趙澤華，范建高

2016年美國肝病年會非酒精性脂肪性肝病深度報道

趙澤華，范建高

非酒精性脂肪性肝病；發(fā)病機制；診斷；治療；研究進展

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的疾病譜有單純性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。隨著人們生活方式的改變以及肥胖和糖尿病全球化的流行，NAFLD患病率迅速增長。據(jù)估計，全世球NAFLD患病率在25%左右[1]，我國NAFLD患病率亦高達15%以上[2]。NAFLD正成為全球最重要的公共健康問題之一。2016年11月11日～15日在美國波士頓舉行的第67屆美國肝臟病學會（AASLD）年會上，NAFLD再次成為大會的熱點問題。許多大會專題報告、壁報和口頭交流涉及NAFLD基礎(chǔ)和臨床研究的各個方面?，F(xiàn)就我們感興趣的部分總結(jié)簡述如下。

1 發(fā)病機制

肝臟作為機體重要的免疫器官，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。近年來的研究表明，免疫紊亂特別是固有免疫調(diào)節(jié)紊亂在NAFLD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。固有淋巴細胞（ILCs）是最近發(fā)現(xiàn)的一種免疫細胞，被認為在肥胖和代謝紊亂中發(fā)揮調(diào)控作用，共分為3個亞群。Lucy et al[3]研究發(fā)現(xiàn)ILC2s在NAFLD中發(fā)揮保護作用，而ILC2s的缺失或異常改變將會促進慢性炎癥和疾病的進展。Brett et al[4]研究認為在NASH患者肝臟內(nèi)存在兩種巨噬細胞亞群，分別是胚胎來源的組織原位巨噬細胞，即Kupffer細胞（KCs），和成人來自骨髓的浸潤巨噬細胞（IMs）。兩種巨噬細胞在肝內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)以及NASH的發(fā)病過程中發(fā)揮著不同的作用，KCs仍然保持原巨噬細胞的表型，行使其吞噬細胞碎片和脂質(zhì)的功能，而IMs是產(chǎn)生促炎介質(zhì)的主要亞群，對NASH的發(fā)生有促進作用。

腸道菌群失調(diào)是近年來NAFLD研究的熱點領(lǐng)域。越來越多的研究表明腸道菌群對于NAFLD的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。腸道菌群可以通過影響特定營養(yǎng)素的代謝進而影響NAFLD的發(fā)生和進展。我們研究團隊報道腸道菌群的代謝產(chǎn)物丁酸鈉在NAFLD的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。在NASH模型動物，丁酸鈉可以糾正高脂飲食引起的菌群失調(diào)，大幅提升乳酸桿菌等有益細菌的數(shù)量，同時刺激腸道胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌，降低體質(zhì)量，并減輕肝內(nèi)炎癥和脂質(zhì)沉積[5]。膽堿是動物蛋白富含的一種必需營養(yǎng)素，也是甲基的主要供體之一。Naim[6]研究認為NAFLD患者腸道菌群的改變影響了膽堿代謝，使膽堿的生物利用度降低，進而促進了肝內(nèi)脂肪沉積。此外，Islam[7]研究發(fā)現(xiàn)飽和脂肪可以通過改變腸道菌群，增加脂多糖（LPS）的產(chǎn)生，從而促進NASH的發(fā)生。同時飽和脂肪可引起慢性炎癥，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生和進展。

還有許多研究探索了導(dǎo)致NAFLD發(fā)生發(fā)展的其他機制，如Wang[8]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者肝內(nèi)視黃酸（RA）水平升高，可能是由于維生素A代謝酶水平升高所致，而升高的RA可能通過RA介導(dǎo)的信號通路促進脂質(zhì)合成，從而導(dǎo)致NAFLD個體肝臟脂肪含量增多。Rei[9]研究發(fā)現(xiàn)CC細胞因子受體9（CCR9）通路在NASH動物肝臟脂肪增多和纖維化的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，包括肝臟星狀細胞（HSCs）在內(nèi)的CCR9陽性的各種肝內(nèi)細胞可以促進NASH的進展。

2 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

Arun et al[10]通過對兩次不同時間點的肝活檢標本研究了SFL、邊界NASH（bSH）和確診NASH（dSH）等一系列NAFLD不同臨床類型疾病的發(fā)展特點，發(fā)現(xiàn)44%SFL發(fā)展為bSH或dSH，而只有13%SFL獲得了緩解，兩次活檢之間ALT升高、NAS評分加重以及體質(zhì)量增加與SFL的進展顯著相關(guān)，而體質(zhì)量降低則與SFL緩解顯著相關(guān)。對于有基礎(chǔ)肝纖維化的NAFLD患者，SFL、bSH和dSH分別有21%、30%和29%人群肝纖維化進展，而分別有53%、34%和36%患者肝纖維化好轉(zhuǎn)。該研究結(jié)果表明NAFLD的不同類型均可進展或逆轉(zhuǎn)，基線NAS評分、NAS評分的變化幅度和體質(zhì)量增加可以預(yù)測疾病的發(fā)展。

在我國，NAFLD合并慢性乙型肝炎（CHB）十分常見，且患病率有迅速增加趨勢。我們研究了NAFLD合并CHB患者代謝綜合征（MS）的患病率和長期疾病進展情況[11]，發(fā)現(xiàn)NAFLD合并CHB患者高血壓（8.7%，29/332）、肥胖（8.7%，29/332）、糖尿病（10.2%，34/332）和高脂血癥（7.8%，26/332）患病率均顯著高于CHB患者，但均顯著低于NAFLD患者。同時，NAFLD合并CHB患者進展為肝硬化（16.1%）及肝癌（11.3%）的比例均顯著高于CHB或NAFLD患者，提示NAFLD合并CHB患者與單純CHB或NAFLD患者相比，疾病進展更快，預(yù)后更差。

3 診斷與評估

影像學檢查是無創(chuàng)診斷NAFLD的重要方法。Katharine et al[12]開展的一項研究比較了幾種新的影像學手段預(yù)測肝脂肪變程度和評估病變嚴重程度的準確性，先期的結(jié)果顯示FibroScan的受控衰減參數(shù)（CAP）和LiverMultiScan（LMS）的質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（PDFF）均是預(yù)測NAFLD患者肝脂肪變等級的有效手段，LMS的肝纖維化（LIF）評分＜2和Fibroscan＜7 kPa，對于排除NASH具有最高的陰性預(yù)測值（NPV），而磁共振彈性成像評估（MRE）＞3 kPa，對于診斷NASH具有最高的陽性預(yù)測值（PPV）。Rolland et al[13]認為將肝臟瞬時彈性成像（TE）與臨床指標（BARD評分、FIB-4和NFS）相結(jié)合可以更好地預(yù)測NAFLD患者是否發(fā)生晚期肝纖維化（≥F3）。與此同時，一些新的成像技術(shù)也被應(yīng)用于NASH的診斷，如Christine[14]介紹了傅里葉變換紅外線（FT-IR）光譜成像技術(shù)，該技術(shù)利用不同區(qū)域紅外線可被不同的生物大分子吸收這一特點獲得與機體生化狀態(tài)相關(guān)圖像，并利用該技術(shù)研究了NASH患者早期血生化改變，為NASH的早期診斷提供了新的途徑。

此外，還有大量研究聚焦于可能應(yīng)用于NAFLD無創(chuàng)診斷的生物標志物，并取得了一些受人矚目的成果。一項迄今最大規(guī)模的隊列研究探索了miRNA作為生物標志物用于NASH無創(chuàng)診斷的可行性。在兩個研究隊列中，miR-34a和miR-122水平均與NAS評分成正相關(guān)，可以作為組織學損傷的獨立預(yù)測因子。Natsuko[15]評估了包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、脂聯(lián)素、細胞角蛋白-18（CK-18）和透明質(zhì)酸（HA）等一系列血清標志物在內(nèi)的無創(chuàng)標志物診斷NASH的準確性，發(fā)現(xiàn)FIB-4和片段化CK18（fCK-18）不僅可以較好地區(qū)分SFL和NASH，甚至可以區(qū)分NASH的早期和晚期纖維化。Hirotaka[16]探索了將IL-34作為NAFLD患者肝纖維化標志物的可行性，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清IL-34水平隨纖維化的進展而升高，可作為肝硬化的獨立標志物。此外，Puneet和Miriam分別探討了利用代謝組學和脂質(zhì)組學檢測對NAFLD和NASH進行無創(chuàng)診斷的可行性，研究結(jié)果均顯示了較高的診斷準確性[17，18]。Rohit[19]提出了利用腸道菌群宏基因組特征進行NAFLD肝纖維化無創(chuàng)性診斷的思路，并在一項前瞻性研究中驗證了該方法診斷晚期肝纖維化的準確性。

4 治療

運動療法是NAFLD的一線治療手段之一，有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練對NAFLD均有明顯的改善作用。Takumi[20]通過對該領(lǐng)域的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，阻力訓(xùn)練的能量消耗顯著高于有氧訓(xùn)練，對于心肺功能較差的NAFLD患者可能是一種更好的選擇。同時，Manabu et al[21]研究發(fā)現(xiàn)包括下蹲運動和俯臥撐在內(nèi)的簡單阻力訓(xùn)練24周能夠使NAFLD患者血清ALT水平顯著下降，并使胰島素抵抗（HOMA-IR）顯著改善，肝臟脂肪變評分顯著降低。

對于出現(xiàn)橋接纖維化的進展性NASH，具備肝纖維化進展高風險（年齡＞50歲，糖尿病，代謝綜合征，ALT升高）的早期NASH，以及炎癥壞死明顯的活動性NASH，藥物治療是一種重要的治療手段[22]。盡管目前尚未有藥物通過Ⅲ期臨床試驗被批準用于NASH患者的治療，但仍有許多研究表明一些藥物可以降低NAFLD患者ALT水平，改善其影像學表現(xiàn)，甚至減輕肝組織學病變，消除危險因素，防止疾病進展。而一些可能用于NAFLD治療的新型藥物也日益受到研究者的關(guān)注。法尼醇 X受體（FXR），又稱膽汁酸受體（BAR），近年來的研究發(fā)現(xiàn)FXR在肝臟甘油三酯水平的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)XR激動劑對NAFLD的治療作用得到了廣泛研究。Stefan[23]首次評估了PX-104，一種口服非甾體FXR激動劑，治療NAFLD患者的有效性和安全性，并發(fā)現(xiàn)12例NAFLD患者在治療4周后ALT和GGT水平顯著下降，胰島素敏感性顯著改善，但影像學檢查（PDFF-MRI，1H-MRS和CAP）發(fā)現(xiàn)肝脂肪變程度并無明顯改善，血脂和膽汁酸水平無明顯改變，其中2例發(fā)生短暫心律失常，無其他嚴重副反應(yīng)。Helene[24]在模型動物研究了另一種FXR激動劑NTX023-1，這種藥物具有腸選擇性，可以減輕瘙癢，升高 LDL等系統(tǒng)性反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)NTX023-1可以將高脂飲食喂養(yǎng)8周的小鼠血清膽固醇、肝臟甘油三酯和肝臟膽固醇水平降低至普通飲食喂養(yǎng)的小鼠水平。此外，在一項多中心雙盲臨床試驗中，F(xiàn)XR的強力選擇性激動劑奧貝膽酸可以顯著改善NASH患者的肝纖維化程度[25]。

鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運體（SGLT-2）抑制劑是目前最新上市的口服治療糖尿病藥物，同時這類藥物也具有降低體質(zhì)量的作用。最近，越來越多的研究表明SGLT-2抑制劑在糖尿病合并NAFLD患者，不僅有利于控制血糖 ，同時對肝臟脂肪變及纖維化也有明顯的改善作用。Takamasa[26]研究發(fā)現(xiàn)伊格列凈（Ipragliflozin）可以顯著降低2型糖尿病合并NAFLD患者血清ALT水平，同時顯著降低FIB-4評分。Bill[27]研究了瑞格列凈（Remogliflozin）對肝纖維化的影響，這項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明2型糖尿病患者經(jīng)過瑞格列凈治療12周后，胰島素敏感性改善，F(xiàn)IB-4評分和NAFLD肝纖維化評分均有明顯改善。Jan[28]發(fā)現(xiàn)達格列凈單用或與omega-3脂肪酸聯(lián)合使用均可顯著降低體質(zhì)量，減少腹部皮下和內(nèi)臟脂肪含量，并降低血糖水平，單用達格列凈可以降低肝臟損傷標志物（AST、ALT、CK-18和 GGT）水平，同時在研究過程中未出現(xiàn)與應(yīng)用藥物相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)。

另外，有多項研究提供了內(nèi)鏡下治療NAFLD的新思路。Nguyen et al[29]嘗試在內(nèi)鏡下置入胃囊的方法治療肥胖和NAFLD患者，在胃囊置入6個月后，患者體質(zhì)量和BMI均大幅下降，ALT、GGT以及HOMA-IR等指標也有明顯改善，但10.4%患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐以及腹部不適而無法耐受。Annieke使用了一種十二指腸黏膜重鋪（DMR）的內(nèi)鏡技術(shù)，該技術(shù)將十二指腸近端黏膜剝除，隨后用新的上皮進行黏膜重建，14例2型糖尿病患者在DMR治療6個月后血清ALT和 AST水平顯著下降。

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（收稿：2016-12-10）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver diseases in AASLD 2016

Zhao Zehua，F(xiàn)an Jiangao.Department of Gastroenterology，Affiliated Xinhua Hospital，Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092

Nonalcoholic fatty liver disease；Pathogenesis；Diagnosis；Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.007

200092上海市 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

趙澤華，男，25歲，博士研究生。E-mail：zhaozehua 2009@126.com

范建高，E-mail：fattyliver2004@126.com