李 爽，陳 煜

急性肝衰竭病情嚴重程度評估

李 爽，陳 煜

急性肝衰竭；預后；評估

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）被定義為以急性起病，無基礎肝病史，2周以內出現(xiàn)Ⅱ期或以上肝性腦病等特征的臨床癥候群[1]。ALF以其發(fā)病急驟、進展迅速、預后兇險等特點成為臨床診治的難點。因此，早期對ALF患者進行病情嚴重程度評估并選擇針對性的治療方案是降低病死率的關鍵。

1 ALF病因

目前，東西方對于ALF的定義不完全相同，其主要病因也各有差異。在西方發(fā)達國家，藥物誘發(fā)的肝損傷如對乙酰氨基酚等是ALF最常見的病因，而在亞洲等地區(qū)，乙型、甲型和戊型肝炎病毒感染則是主要的病因，且其病死率超過50%[2]。2011年美國急性肝衰竭指南[3]指出，病因是ALF最好的預測指標之一，也決定了特殊的對因治療。由對乙酰氨基酚、甲型肝炎、缺血性肝損傷和妊娠相關疾病引起的ALF患者無肝移植生存率大于50%，而其他病因ALF患者生存率小于25%。

2 臨床表現(xiàn)

ALF患者臨床表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀；②短期內黃疸進行性加深；③出血傾向明顯；④肝臟進行性縮小。除此之外，Ⅱ度或以上肝性腦病也是其診斷的必要條件[1]。肝性腦病和腦水腫的發(fā)生是引起ALF患者死亡的最重要的臨床事件之一[4]，故必須對ALF患者心理、精神狀態(tài)進行仔細地觀察和評估，明確肝性腦病分期。肝臟體積縮小表現(xiàn)為查體時肝臟無法觸到或肝濁音區(qū)縮小，提示大量肝細胞壞死，預后不良。同時，急性肝衰竭患者應該缺乏肝硬化的病史和體征。若存在肝硬化，多提示有潛在的慢性肝病，當診斷為慢性肝衰竭，其治療方案與ALF有一定的差別。

3 實驗室指標

必須充分全面分析ALF患者實驗室檢查指標，以明確ALF的病因，評估其病情嚴重程度。臨床上，常用于評價肝功能的實驗室指標可分為靜態(tài)檢驗和動態(tài)檢驗兩大類。靜態(tài)檢驗包括反應肝細胞完整性的指標、反應膽紅素代謝及膽汁淤積的指標、反應肝臟合成功能的指標、肝纖維化相關指標等；動態(tài)檢驗即肝功能定量實驗包括吲哚菁綠（ICG）清除試驗、14C氨基比林呼氣試驗（ABT）、安替比林清除率、低半乳糖清除試驗、單乙基甘氨酞二甲苯胺（MEGX）試驗等。但由于動態(tài)檢驗操作復雜的限制，臨床應用相對較少。本文就目前臨床上常用的與ALF病情嚴重程度相關的實驗室指標進行重點討論。

3.1 靜態(tài)檢驗指標 AST和ALT是臨床應用最廣泛的肝細胞損傷標志物，臨床上常用兩者的比值來反映肝細胞損害的嚴重程度，并以此估計預后。ALF患者AST明顯升高，AST/ALT比值也隨之升高。ALF生存者的AST/ALT比值在0.31～0.63之間，而死亡者兩者比值多大于1.2[5]。

肝細胞受損時其對膽紅素的攝入、結合和分泌障礙，導致血清膽紅素水平升高。ALF時肝細胞在短期內受到嚴重損害，膽紅素在起病初期并不高，但隨著肝細胞壞死進展，血清膽紅素水平以每日17.1～34.2 μmol/L的速度上升，這是急性肝衰竭的特點之一[6]。一項系統(tǒng)回顧[7]顯示膽紅素是ALF最常見的預測指標，在既往21個研究中，膽紅素作為分類變量最常用的截斷點是15 mg/dL。

診斷ALF出血傾向、凝血障礙的臨床實驗室指標為凝血酶原活動度（PTA）≤40%或INR≥1.5。凝血功能障礙程度與肝損傷程度明顯相關，并且由于嚴重的出血傾向成為對ALF患者進行侵入性操作的主要障礙[8，9]。當INR≥2.5時，ALF患者預后兇險，但凝血功能障礙的嚴重程度可能與ALF患者其他并發(fā)癥嚴重程度不成平行關系。一項系統(tǒng)回顧[7]顯示在19項研究中發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙與病死率呈正相關，而另4項研究顯示為負相關。在臨床診治中，PTA相同并不代表兩者預后也相同[6]。

3.2 動態(tài)檢驗指標 ICG試驗是一種可以動態(tài)評估肝臟代謝功能的檢查方法。通過測定ICG 15 min滯留率反映肝細胞的完整性及功能狀況，比靜態(tài)檢驗指標更能準確反映肝衰竭患者的預后，是目前公認最能有效反映有功能肝細胞量的評估方法之一，現(xiàn)已在國際上廣泛開展[10，11]。國內一項研究[11]表明ICG R15與急性/慢加急性肝衰竭患者病情嚴重程度相關，且ICG R15對3個月預后的判斷優(yōu)于MELD評分。當肝衰竭患者ICG R15＞50%時，提示預后較差。另一項研究[12]證實ICG R15-MELD聯(lián)合模型在預測ALF短期預后方面優(yōu)于單一的ICG R15指標、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分或King's College Hospital（KCH）標準。

3.3 其他指標 ALF和全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）之間的關系早已被公認[13]。即使在沒有診斷出明確感染的情況下，大多數(shù)ALF患者同樣存在SIRS。SIRS組成成分與ALF病死率之間存在線性關系，符合3條或3條以上SIRS標準的ALF患者，其中三分之二的結局是死亡[14]。Stravitz et al[15]推測SIRS可以誘導血小板活化產生微粒，導致血小板殘留物的清除及血小板數(shù)減少，而在入院后2～7天ALF患者血小板顯著減少與多器官臟器衰竭密切相關，并提示其預后不良。C反應蛋白、降鈣素原等也是臨床上常用的感染相關指標。近期有研究[16]表明降鈣素原作為單一標志物區(qū)分ALF患者是否存在細菌感染的價值有限，但其升高可能與肝壞死程度大致成比例。新指標如sCD163在ALF炎癥反應時從活化的巨噬細胞釋放，其血清水平能反映肝臟炎癥的嚴重程度。有研究[17]證實sCD163與ALF病情嚴重程度及預后密切相關。ALF患者血清sCD163水平較正常對照組升高近10倍，死亡患者血清sCD163水平遠高于生存患者，并證實sCD163＞26 mg/L是肝衰竭患者生存與否的最佳截斷點[18]。

近年來，血清甲胎蛋白（AFP）定量檢測在判斷肝細胞再生水平、進而推斷肝衰竭預后的臨床意義引起廣泛關注[19]。國外研究證實高水平的AFP對預后無顯著影響，但入院3天AFP水平比入院時升高提示預后良好，而AFP動態(tài)下降則提示預后不良[20]。

ALF常并發(fā)腦水腫而導致顱內壓升高。正常顱內壓＜2.7 kPa（20 mmHg），超過此值即可能出現(xiàn)腦水腫。盡管高顱壓對ALF結局的影響逐漸減小，但最近的研究表明高顱壓可以使ALF患者病死率加倍[21，22]。一旦出現(xiàn)腦水腫，直接進行干預治療是必要的。由于操作技術復雜，國內目前較少開展顱內壓監(jiān)測。

臨床上常用的ALF病情評價指標還包括乳酸、血清膽堿酯酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、白蛋白、血清Na+、肌酐、血氨、病毒學指標等，這些實驗室指標均有不同程度的變化。ALF病情兇險，單一指標評估作用有限，必須聯(lián)合多項指標全面評估病情嚴重程度。

4 影像學及病理學檢查

影像學檢查包括CT、MRI、B超等，也是目前臨床常用的評估ALF病情嚴重程度的方法。CT灌注成像可無創(chuàng)地反映肝臟血流動力學變化并對其進行定量分析，容積成像可行精確測量，兩者均可對肝臟的儲備功能進行全面評估。常用可測量肝臟體積與標準肝臟體積的比值（ELV/SLV）反映肝臟體積的變化，預測ALF患者預后[7]。ALF常出現(xiàn)肝萎縮，肝臟體積越小，提示預后越差[23]。近年來，動態(tài)增強MRI、SPECT、同位素掃描等可更精確地估測肝臟儲備功能，但這些檢查對技術要求高、價格昂貴及放射性損害等限制了其廣泛應用。

由于ALF大多需要急診肝移植，所以區(qū)分ALF與失代償期肝硬化患者十分重要。當患者病史不清而又無法進行肝活檢時，臨床醫(yī)生往往需要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室指標、影像學檢查來幫助診斷。Romero et al[24]對47例ALF患者的超聲、CT和MRI結果進行分析，發(fā)現(xiàn)腹水、脾腫大、側支循環(huán)形成、門靜脈離肝血流分別存在于65%、28%、15%、9%的患者中。在23%ALF患者中觀察到結節(jié)性肝表面，多為病程超過7天的患者，提示ALF影像學結果是可變的，并且可以類似于肝硬化患者，故在診斷時應仔細辨別。

組織病理學檢查在ALF的診斷、預后判定上具有重要價值。Ashish et al[25]回顧性分析71例ALF患者經頸靜脈肝穿刺活組織檢查結果，發(fā)現(xiàn)肝細胞壞死百分比是唯一具有顯著預后價值的組織學參數(shù)，肝細胞壞死＞75%在不進行肝移植的情況下沒有患者生存，并且經頸靜脈肝穿刺活組織檢查是一種安全的技術。

5 預后模型

5.1 KCH標準 KCH標準于1989年主要針對歐美國家最常見的急性藥物性肝衰竭而提出，也是目前最常用的ALF預后判斷參考標準之一。該標準將急性肝衰竭分為乙酰氨基酚和非乙酰氨基酚中毒所致兩大類，后者則包括病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性（Wilson’s?。⒎鞘雀尾《靖腥镜人碌母嗡ソ?。Meta分析[26-28]顯示對于乙酰氨基酚中毒所致的ALF，KCH標準預測的特異性較高，為92%～95%，而對于非乙酰氨基酚中毒所致ALF，其特異度為82%，敏感度僅為68%。KCH標準考慮了病因對預后的影響，是目前預測藥物性肝功能衰竭的首選方法，尤其適用于乙酰氨基酚導致的ALF。

5.2 MELD評分 MELD評分最初是由美國Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath等在2000年提出的用于評估肝硬化患者行TIPS治療后短期預后的評分模型，后被廣泛應用于終末期肝病病情評估。MELD評分=3.8×loge[膽紅素（mg/L）]+11.2× llogeINR+9.6×loge[肌酐（mg/L）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性為0；其他為1）。近期一項Meta分析比較了KCH標準和MELD評分對ALF患者預后的預測能力，顯示對所有ALF患者來說兩個模型都不是最佳，其中KCH能更準確地預測對乙酰氨基酚所致ALF患者的住院病死率，而MELD評分則能更準確地預測非乙酰氨基酚中毒所致ALF患者的預后。MELD評分＞30是無肝移植ALF患者預后唯一的獨立危險因素。MELD-NA+評分是在MELD基礎上增加與預后相關的獨立危險因素，但一項前瞻性研究表明，在預測ALF患者預后方面MELD評分優(yōu)于MELD-NA+或KCH。美國急性肝衰竭研究小組根據(jù)血清galectin-9水平及MELD將ALF患者分為高風險與低風險兩組，提出MELD評分≥30和galectin-9＞690 pg/mL的患者死亡風險最高。

5.3 序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA） SOFA評分涉及心、肺、腎、凝血、腦、肝臟共6個臟器系統(tǒng)，用于ICU病房評估多器官功能衰竭的嚴重度，能較全面準確地評價疾病進展情況，評分＞12分時提示預后不良。Cholongitas et al研究結果表明在預測乙酰氨基酚導致ALF患者結局方面，SOFA評分優(yōu)于KCH、MELD或急性生理和慢性健康狀況評分（APACHE）。

5.4 其他預后模型 ALF早期動態(tài)模型（acute liver failure early dynamic，ALFED）由 Kumar et al于2012年提出，包含動脈血氨、血清膽紅素、INR、和Ⅱ度以上肝性腦病四個變量，其在推導組和驗證組ROC曲線下面積分別為0.91和0.92，顯示出良好的預測能力，分數(shù)越高，病死率越高，且優(yōu)于MELD評分和KCH標準。但該模型目前尚未見進一步的研究報道。近年來不斷提出新的ALF預后模型，如日本學者提出的模型包括了發(fā)病到肝性腦病進展的間隔時間、凝血酶原時間、血清總膽紅素水平、直接膽紅素和總膽紅素比率、外周血小板計數(shù)、肝萎縮6個指標。根據(jù)該評分系統(tǒng)，當患者預測結果顯示總評分為5或更高時則可判斷死亡，而由ALFSG數(shù)據(jù)得出的最新預后模型則包括了肝性腦病等級、病因、是否使用血管加壓素、膽紅素和INR等5個指標。該模型在預測ALF患者病死率方面優(yōu)于KCH或MELD。這些模型預測準確性較高，但大多需要進一步的大規(guī)模臨床驗證。

除上述模型外，還有CTP評分、APACHEⅡ/Ⅲ評分等臨床常用模型，但仍有很多不足之處。由于ALF病例少、病情進展迅速，可靠準確預后模型的建立有一定的困難。在現(xiàn)有預后模型的基礎上加入簡單易取的新的生物標志物可提高準確性，而在建立模型的同時應該充分考慮病因對預后的影響。

6 小結

由于ALF病情兇險、進展迅速，常伴有嚴重并發(fā)癥，并且可能出現(xiàn)多器官功能衰竭，因此要求臨床醫(yī)生對病情危急的患者迅速判斷是否進行肝移植以及確定移植時機。故對ALF患者病情進行全面而細致的評估十分重要，及早識別、及時治療，進一步加強重癥監(jiān)護，都將有助于改善ALF患者預后。

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（收稿：2016-11-09）

（本文編輯：陳從新）

Severity evaluation of acute liver failure

Li Shuang，Chen Yu.You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069

Acute liver failure；Prognosis；Prediction

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.006

100069北京市 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院

陳煜，北京佑安醫(yī)院人工肝中心主任，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師。中華醫(yī)學會肝病學分會工作秘書及青年委員會副主任委員、重肝及人工肝學組副組長；北京醫(yī)學會肝病學分會委員、肝衰竭及人工肝學組副組長；全國重型肝病及人工肝血液凈化攻關協(xié)作組副組長；北京市科技新星，北京市衛(wèi)生局“十百千”衛(wèi)生百名人才，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才，北京市優(yōu)秀人才，北京醫(yī)院協(xié)會醫(yī)療管理科學專業(yè)委員會委員，2015年度首都十大杰出青年醫(yī)師。E-mail：chybeyond@163.com