程 詢，楊長青

檢測門脈高壓程度評估肝硬化嚴(yán)重程度研究進展

程 詢，楊長青

肝硬化；門脈高壓；病情評估

肝硬化是由一種或多種原因引起的、肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學(xué)特征的進行性慢性肝病，臨床以門靜脈高壓和肝功能減退為特征，常并發(fā)上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等而死亡。門脈高壓常導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾腫大、脾功能亢進、肝腎綜合征、肝肺綜合征等，被認(rèn)為是繼病因之后的促進肝功能減退的重要病理生理環(huán)節(jié)，是肝硬化的主要死亡原因之一。門靜脈高壓程度與肝病的嚴(yán)重性在功能上和組織學(xué)上密切相關(guān)，因此通過檢測門靜脈壓力可以很好地評估肝硬化的進展及嚴(yán)重程度，對預(yù)防其并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

門靜脈高壓的檢測分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種方法，有創(chuàng)性檢測中肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是診斷門靜脈高壓及其嚴(yán)重程度最準(zhǔn)確的方法，但因其創(chuàng)傷性，費用高，難以重復(fù)，并非所有臨床中心將之作為常規(guī)檢測方法[1]。無創(chuàng)性診斷主要包括血清學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)及無創(chuàng)性診斷模型等，雖然無創(chuàng)性檢查是當(dāng)前研究的熱點，但其準(zhǔn)確性及特異性遠遠低于肝靜脈壓力梯度。

1 有創(chuàng)性檢測

1.1 HVPG 肝靜脈楔入壓（wedged hepatic venous pressure，WHVP）-肝靜脈游離壓（free hepatic venous pressure，F(xiàn)HVP）是目前美國和歐洲評估門脈壓力的“金標(biāo)準(zhǔn)”。HVPG能較精確地反映酒精性肝硬化及肝炎肝硬化患者的門靜脈壓力[2]。一項研究顯示肝硬化患者的HVPG與靜脈曲張的程度、曲張靜脈出血、腹水、Child-Pugh評分有很好的相關(guān)性[3]，通過門脈高壓的程度能夠?qū)Ω斡不膰?yán)重度進行準(zhǔn)確的評估。

在肝硬化的早期階段，患者門靜脈壓力梯度處于一個正常的范圍內(nèi)（3～6 mmHg），隨著疾病的進展，門靜脈壓力梯度增高到異常的范圍內(nèi)，HVPG大于10 mmHg被認(rèn)為是有臨床意義的門脈高壓[4]。HVPG小于10 mmHg的代償期肝硬化患者中90%在4年內(nèi)不會進展到失代償期[5]，而HVPG為10 mmHg的患者在2年內(nèi)出現(xiàn)靜脈曲張的比率為28%，在2年內(nèi)發(fā)展為失代償期的比率為22%，并且患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險是前者的6倍。

1.2 HVPG與Child-Pugh評分 在一項研究中[3]，對Child A級、Child B級和Child C級患者HVPG分別進行了檢測，發(fā)現(xiàn)Child A級肝硬化患者平均HVPG是12.2±5.9 mmHg，B級和C級分別是17.4 ±6.9 mmHg和19.0±5.7 mmHg，B級和C級的HVPG較A級高（P＜0.01）。B級和C級相互比較時，C級的HVPG也高于B級，并且有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.05）。

1.3 HVPG與曲張靜脈大小及曲張靜脈出血情況有研究顯示靜脈曲張的形成的閾值為HVPG在10～12 mmHg[6]，有大的靜脈曲張（＞3 mm）的患者與有小靜脈曲張（＜3 mm）患者的HVPG相比，前者較后者明顯要高（19.2±6.6 mmHg對 14.6±5.9 mmHg）。食管靜脈曲張的大小和HVPG程度有很好的相關(guān)性（r=0.35，P＜0.001）。HVPG小于12 mmHg是不大可能出現(xiàn)曲張靜脈出血[6，7]。靜脈曲張出血與HVPG之間也有很好的相關(guān)性。一組有大的靜脈曲張的人群中，其中37.3%有出血史，另外61.7%沒有出血史，這組人群中出血者和非出血者HVPG的均值分別是21.7±7.2 mmHg和17.9±6.2 mmHg，這種差異是有意義的（P=0.01）[3]。通過藥物及TIPS降低HVPG可以很好控制靜脈曲張發(fā)生，減少靜脈曲張的程度及出血危險。將HVPG下降到基線的20%以上或者12 mmHg以下，可以減少首次或再次出血的風(fēng)險[8]。因此，門脈高壓可以評估肝硬化患者的靜脈曲張形成、大小及其出血情況。

1.4 HVPG與腹水 研究認(rèn)為腹水形成的HVPG閾值為8～10 mmHg[9]，腹水患者的HVPG基線較沒有腹水的患者高（18.5±5.6 mmHg對16.6±7.6 mmHg），高HVPG與腹水形成有明顯的相關(guān)性（r= 0.2，P=0.03）[3]。

通過對HVPG的檢測能夠評估門脈高壓的程度，逐漸被運用對肝硬化患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估，也包括對肝硬化的臨床并發(fā)癥及病死率的評估。當(dāng)HVPG＜6 mmHg，被認(rèn)為尚未達到肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化的組織學(xué)及臨床表現(xiàn)均不支持肝硬化的診斷。當(dāng)HVPG＞6 mmHg時，被認(rèn)為達到了肝硬化代償期的第1期，其敏感性及特異性為78%和81%[10]，1年內(nèi)的病死率為1%。HVPG＞10 mmHg時，被認(rèn)為是到達肝硬化代償期的第2期，也稱之為靜脈曲張期，1年病死率為3%，此期是靜脈曲張形成的時期。若是在此期很好控制HVPG，則能夠很好預(yù)防靜脈曲張出血，1年內(nèi)通過治療使HVPG下降超過基線的10%，那么靜脈曲張出血的概率降低；而若HVPG增加超過基線的10%，靜脈曲張出血的概率將增加。當(dāng)HVPG＞12 mmHg時，被認(rèn)為是肝硬化失代償期的第3期，1 a病死率為10%～30%，在此期間，肝硬化患者的曲張靜脈破裂出血、腹水及肝性腦病的概率增加。當(dāng)HVPG＞16 mmHg時，被認(rèn)為是肝硬化失代償期的第4期，出現(xiàn)靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病、細(xì)菌感染、肝腎綜合征的概率進一步增加，1 a病死率增高至60%～100%。體現(xiàn)了門靜脈壓力越高，肝硬化嚴(yán)重程度越大，出現(xiàn)臨床并發(fā)癥的概率越高，并且病死率也隨之增加[11]。

2 無創(chuàng)性檢測

雖然HVPG是診斷門脈高壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”[12]，但因為其有創(chuàng)性，無法在臨床上大量運用，因此無創(chuàng)性檢測方法的研究正在大量地開展，

2.1 血清學(xué)指標(biāo) 主要包括反映肝臟結(jié)構(gòu)改變和肝臟功能改變的血清學(xué)指標(biāo)，兩者均可以評估肝硬化的嚴(yán)重程度。反映肝臟結(jié)構(gòu)改變的血清學(xué)指標(biāo)有：血管性血友病因子（vWF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、外周血中層黏連蛋白（LN）以及外周血透明質(zhì)酸（HA）。vWF、VEGF是反映血管新生情況的相關(guān)指標(biāo)。研究顯示肝硬化患者外周血中vWF水平增加，而在臨床顯著門靜脈高壓患者中升高更明顯[13]。門靜脈高壓患者vWF含量明顯高于健康對照組（222±17 U/dl對104±13 U/dl），并且與HVPG有明顯相關(guān)性（r=0.47，P＜0.001）[14]。肝硬化患者外周血VEGF含量高于健康對照組[15]，并且肝硬化患者VEGF含量與HVPG呈正相關(guān)（r=0.4，P＜0.005）。外周血LN、HA是反映肝纖維化的指標(biāo)。研究顯示LN的含量會隨著病情而變化，并與門靜脈壓力呈正相關(guān)。外周血HA含量與食管靜脈曲張相關(guān)。研究顯示當(dāng)外周血HA含量大于207 μg/L時，預(yù)測中度食管靜脈曲張發(fā)生的敏感性和特異性分別為94%和77.8%。反映肝功能變化的血清學(xué)指標(biāo)也有很多，其中研究顯示內(nèi)源性一氧化氮酶抑制物-非對稱二甲基精氨酸（ADMA）與HVPG有一定的相關(guān)性，失代償期酒精性肝硬化患者外周血ADMA含量較健康對照組高（1.12±0.08 mmol/L對 0.58±0.05 mmol/L），與Child-Pugh分級相關(guān)（r=0.547，P＜0.01），ADMA含量與HVPG呈正相關(guān)（r=0.77，P＜0.001）。從這些與HVPG有關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)可以看出門脈高壓與肝硬化嚴(yán)重度的相關(guān)性，但血清學(xué)指標(biāo)在反映肝功能不全及門脈壓力方面的作用還需要進一步的研究。因此，血清學(xué)指標(biāo)不建議作為評估肝硬化患者預(yù)后的指標(biāo)。

2.2 影像學(xué)指標(biāo) 包括超聲、CT、磁共振（MRI），這些檢測方法能很好地發(fā)現(xiàn)門脈高壓的某些并發(fā)癥，如腹水、靜脈曲張等，但是無法檢測門靜脈壓力增高的程度。近年來，研究顯示運用瞬時彈性成像測定肝臟硬度值，發(fā)現(xiàn)其與HVPG有一定的相關(guān)性。瞬時彈性成像主要通過低頻振蕩波在肝組織中的傳播速度來評估肝臟病變程度。肝臟硬度值與HVPG呈正相關(guān)（r=0.84，P＜0.001），肝臟硬度值能評估患者是否有顯著的門脈高壓。預(yù)測HVPG 10～12 mmHg的曲線下面積為0.76～0.99（cut-off value：13.6～34.9kPa）。研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)測肝硬化失代償?shù)哪芰Ψ矫?，測量肝臟硬度（≥21 kPa）與測量HVPG（≥10 mmHg）是相似的（曲線下面積分別是0.83和0.84），肝硬化失代償期患者肝硬度值明顯高于肝硬化代償期患者。由此，可以通過肝硬度評估門脈高壓與肝硬化的嚴(yán)重度的關(guān)系。除此之外，還有磁共振彈性超聲（MRE）、超聲造影（CEUS）及實時定量超聲（RTE）測量的肝脾硬度亦顯示與HVPG之間有一定的相關(guān)性。

2.3 無創(chuàng)性診斷模型 目前有許多聯(lián)合血清學(xué)及影像學(xué)指標(biāo)所形成的無創(chuàng)性診斷模型，具有無創(chuàng)性、準(zhǔn)確性、特異性、敏感性好的特點，目前較常用有FibroTest（FT）、血小板脾臟指數(shù)（Giannini系數(shù)），研究顯示它們對評估門脈高壓有一定的可行性，但還缺乏更多資料的支持，需進一步研究。

3 總結(jié)

臨床上，將肝硬化大致分為肝功能代償期和失代償期。失代償期時患者出現(xiàn)的癥狀較代償期時明顯，主要有肝功能減退和門脈高壓兩類臨床表現(xiàn)，兩個分期分別意味著不同的預(yù)后及不同的生存期。門脈高壓的發(fā)展是肝硬化過程中的標(biāo)志，它的進展是平行于疾病的發(fā)展的。通過對門靜脈壓的有創(chuàng)及無創(chuàng)性檢測會發(fā)現(xiàn)，門脈壓越高，患者肝臟病變程度、肝功能減退程度和出現(xiàn)臨床并發(fā)癥的幾率（腹水、靜脈曲張形成、靜脈曲張出血、肝性腦病、肝腎綜合征等）都將大大增加，對預(yù)測患者的預(yù)后及病死率都有重要意義。但目前檢測門脈高壓的方法都有各自的缺陷，HVPG雖是檢測門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性限制了其在臨床上的應(yīng)用，而其他無創(chuàng)性檢測受多種因素的干擾，需要進一步的研究與探索。

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（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

How to assess the severity of liver cirrhosis by assessing portal hypertension

Cheng Xun，Yang Changqing. Department of Gastroenterology，Tongji Hospital，Affiliated to Tongji University，Shanghai 200065

Liver cirrhosis；Portal hypertension；Assessment

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.004

200065上海市 同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院消化科

程詢，女，25歲，碩士研究生

楊長青，E-mail：cqyang@#edu.cn