廖偉龍，姜文斐，孫傳河，高鵬琳，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203

綜述

非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙病因及防治的研究進(jìn)展

廖偉龍，姜文斐，孫傳河，高鵬琳，潘衛(wèi)東

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腦病科，上海 201203

隨著人口老齡化的加劇，非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙已成為一種影響生活質(zhì)量并給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和情感帶來(lái)負(fù)擔(dān)的疾病。非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙是血管性認(rèn)知功能障礙的早期階段，盡早進(jìn)行干預(yù)可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的衰退，改善生活質(zhì)量，節(jié)省醫(yī)療資源。本文從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)學(xué)角度分別對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的病因及其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述，同時(shí)對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙的防治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床和科研實(shí)踐提供理論依據(jù)。

非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙；流行病學(xué)；病因；預(yù)防；治療

潘衛(wèi)東

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PAN Weidong

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血管性認(rèn)知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的概念由 Hachinski等[1]首次提出，是指由腦血管疾病危險(xiǎn)因素及腦血管疾病引起的一類認(rèn)知損害綜合征，包括存在認(rèn)知障礙但尚未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的非癡呆型VCI、血管性癡呆（vascular dementia，VD）和混合性癡呆[2]。非癡呆型VCI是VCI的早期階段，是在重新認(rèn)識(shí)和判斷VD的基礎(chǔ)之上逐漸提出的，臨床表現(xiàn)為執(zhí)行功能、視空間和語(yǔ)言記憶等方面的缺損[3]。如果非癡呆型VCI發(fā)生進(jìn)展，則40％會(huì)在2年內(nèi)演變?yōu)閂D[4]；一旦進(jìn)入VD階段，便會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的進(jìn)行性惡化，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也會(huì)給患者及其家屬帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。非癡呆型VCI患者的認(rèn)知功能損害程度較VD患者輕。早期干預(yù)非癡呆型VCI可能有延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化的潛能[5]。本文對(duì)非癡呆型VCI的流行病學(xué)變化、病因及防治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 非癡呆型VCI的流行病學(xué)變化

盡管目前尚缺乏完整而可靠的非癡呆型VCI的流行病學(xué)資料，但是非癡呆型VCI的絕對(duì)和相對(duì)患病率均明顯升高是毋庸置疑的。加拿大健康和老齡化研究（Canadian Study of Health and Aging，CSHA）發(fā)現(xiàn)，≥65歲老年人的VCI患病率約為5％，其中65～84歲老年人的非癡呆型VCI患病率為2.6％[6]。有研究對(duì)疑為非癡呆型VCI的149例研究對(duì)象進(jìn)行了為期5年的隨訪，結(jié)果顯示52％的研究對(duì)象死亡，46％轉(zhuǎn)變?yōu)閂D[7]。美國(guó)老齡化、人口學(xué)和記憶研究（Aging,Demographics and Memory Study，ADAMS） 揭示≥71歲老年人的非癡呆型VCI患病率為5.7％，非癡呆型VCI在71～79歲老年人中的患病率為16％；在完成隨訪評(píng)估的非癡呆型VCI老年人中，每年有11.7％進(jìn)展為癡呆，8％死亡[8-9]。在腦血管疾病高發(fā)的中國(guó)，非癡呆型VCI亦較為常見(jiàn)。中國(guó)認(rèn)知和老化研究發(fā)現(xiàn)，非癡呆型VCI是輕度認(rèn)知障礙最常見(jiàn)的亞型，占42％；65歲以上中國(guó)人的非癡呆型VCI患病率為8.7％[10]。上述研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了非癡呆型VCI在臨床上的重要性，由此提示應(yīng)關(guān)注這一個(gè)相對(duì)被忽視的患病群體。

2 非癡呆型VCI的病因

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)非癡呆型VCI病因的認(rèn)識(shí)

2.1.1 腦血管疾病危險(xiǎn)因素

腦血管疾病危險(xiǎn)因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、受教育程度、年齡以及吸煙和嗜酒等不良生活方式。

高血壓位居腦血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素的首位。高血壓與非癡呆型VCI發(fā)病率呈正相關(guān)，因此合理地控制血壓能夠顯著降低非癡呆型VCI的發(fā)病。Wang等[11]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清βS100蛋白水平高于正常血壓患者，高濃度的血清βS100蛋白能夠損害非癡呆型VCI患者的認(rèn)知功能。張春燕等[12]認(rèn)為，高血壓可導(dǎo)致大腦小動(dòng)脈管壁出現(xiàn)增厚和硬化，使血管順應(yīng)性下降，繼而引發(fā)大腦缺血和缺氧，從而影響大腦功能，導(dǎo)致非癡呆型VCI的發(fā)生和發(fā)展。高血壓亦可引發(fā)腦白質(zhì)病變，并促進(jìn)其進(jìn)展，甚至引發(fā)深部腦白質(zhì)損傷，加速認(rèn)知水平的下降[13]。由此可見(jiàn)，高血壓可損害大腦的結(jié)構(gòu)及其功能，繼而影響大腦的認(rèn)知功能。

非癡呆型VCI患者往往存在脂質(zhì)代謝紊亂[14]，其中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，而高密度脂蛋白水平升高可保護(hù)血管，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化[15]。吳春芳[16]的研究進(jìn)一步證實(shí)了非癡呆型VCI的發(fā)生和發(fā)展與血脂代謝異常密切相關(guān)，血脂代謝異?？善茐膭?dòng)脈內(nèi)膜并損傷內(nèi)皮細(xì)胞，附著于血管壁上的脂質(zhì)逐漸沉積并引起動(dòng)脈粥樣硬化，繼而降低腦循環(huán)血流量，使腦代謝功能發(fā)生紊亂，最終影響認(rèn)知功能。總之，高血脂可誘導(dǎo)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷及功能損害，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，誘發(fā)非癡呆型VCI。

近年來(lái)的研究指出，糖尿病可通過(guò)破壞血腦屏障及氧化應(yīng)激反應(yīng)引起腦內(nèi)大血管及細(xì)小血管的廣泛損害，導(dǎo)致認(rèn)知障礙[17-18]。糖尿病與高血壓和高血脂相互為因且存在交互影響，可導(dǎo)致與血管因素相關(guān)的動(dòng)脈硬化或腦白質(zhì)病變。李偉等[19]認(rèn)為糖尿病引發(fā)非癡呆型VCI的機(jī)制包括：高糖內(nèi)環(huán)境可影響線粒體功能，促進(jìn)大腦神經(jīng)元凋亡；糖代謝異常可引起微血管改變，使糖化終末產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，加速機(jī)體老化?？傊?，糖尿病是非癡呆型VCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在非癡呆型VCI患者中，高同型半胱氨酸血癥可能與認(rèn)知功能受損有關(guān)[20]，不僅對(duì)海馬區(qū)神經(jīng)元有細(xì)胞毒作用，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還能引起皮質(zhì)下慢性缺血、腦萎縮及腦白質(zhì)疏松等[21]。非癡呆型VCI患者的人口學(xué)特征呈現(xiàn)出高齡化和受教育水平較低的情況[22]。大腦會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)體積萎縮和腦白質(zhì)疏松。受教育程度越高，越能維持腦力活動(dòng)，腦血流量也越高，使耗能和需氧量增加，可防止自由基損傷腦神經(jīng)元。吸煙過(guò)度和酗酒等不良生活方式是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，易導(dǎo)致腦血管不良事件而引起認(rèn)知損害，也是非癡呆型VCI的危險(xiǎn)因素[23]。

總之，高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、受教育程度、年齡以及吸煙和嗜酒等不良生活方式都是非癡呆型VCI發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其中受教育程度較高是一項(xiàng)保護(hù)因素。

2.1.2 重大的腦血管疾病

腦卒中高危人群是非癡呆型VCI的易患人群[24]，腦梗死的數(shù)量及梗死部位均與認(rèn)知功能減退有關(guān)[25]。推測(cè)其原因，可能是反復(fù)發(fā)生的多發(fā)性腦梗死導(dǎo)致新舊梗死病灶共存，累積的病損導(dǎo)致腦組織受到破壞并累及皮質(zhì)下白質(zhì)傳導(dǎo)纖維，使神經(jīng)傳導(dǎo)通路發(fā)生中斷，繼而阻止了大腦皮層之間的聯(lián)系。鄒正壽等[26]的研究進(jìn)一步證實(shí)，非癡呆型VCI的發(fā)病與腦梗死部位以及是否為多灶性梗死有關(guān)。然而，大腦左右半球發(fā)生腦出血的患者均存在認(rèn)知受損[27]，這與腦出血往往由高血壓合并小動(dòng)脈硬化所致有關(guān)。趙少榮等[28]報(bào)道，腦血管疾病患者發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)的非癡呆型VCI發(fā)生率遠(yuǎn)高于僅有危險(xiǎn)因素的無(wú)卒中者。

2.1.3 一般的腦血管疾病

腦白質(zhì)疏松癥是彌漫性腦缺血所致的神經(jīng)傳導(dǎo)纖維脫髓鞘疾病，通?？蓪?dǎo)致認(rèn)知能力減退。腦白質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因以高血壓為主，長(zhǎng)期而嚴(yán)重的高血壓可導(dǎo)致穿通動(dòng)脈發(fā)生變性，進(jìn)而破壞腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的傳導(dǎo)通路[29]，使額葉皮質(zhì)環(huán)路受累。然而，慢性腦缺血引發(fā)非癡呆型VCI與多項(xiàng)因素有關(guān)，但血管性危險(xiǎn)因素所致的腦組織低灌注和缺血是其中的重要因素[30]，因此積極干預(yù)腦血管疾病危險(xiǎn)因素有助于減少非癡呆型VCI的發(fā)病?？傊阅X缺血引起腦血流灌注不足而導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷，引發(fā)局部炎性反應(yīng)，使信息傳遞受阻，神經(jīng)元發(fā)生損傷和丟失，最終導(dǎo)致非癡呆型VCI。

2.2 中醫(yī)理論對(duì)非癡呆型VCI病因的認(rèn)識(shí)

非癡呆型VCI雖在歷代中醫(yī)典籍中無(wú)專門的論述，但可歸入神志病范疇，散見(jiàn)于好忘、健忘、喜忘、多忘、髓消等病證中。《醫(yī)學(xué)入門·天地人物氣候相應(yīng)圖》中記載：“腦者髓之海，諸髓皆屬于腦，故上至腦，下至尾骶，髓則腎主之?！狈前V呆型VCI是一種全身性疾病，其基本病機(jī)是腎虛髓減、腦竅閉阻、神機(jī)失用，其病位在腦，根本在于腎，兼以心、肝、脾諸臟功能失調(diào)。究其病理性質(zhì)，多屬于本虛標(biāo)實(shí)之候，本虛為腎虛髓減，標(biāo)實(shí)為痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物[31]。正如《醫(yī)述》引羅赤誠(chéng)語(yǔ)所云：“若素有郁痰，后因血滯，與痰相聚，名曰痰挾瘀血。腦為精髓和神明匯集發(fā)出之處，易虛易實(shí)，臟腑功能失調(diào)，無(wú)以充盛腎精則髓減，腦失所養(yǎng)，抑或內(nèi)生痰瘀，閉阻腦竅，神機(jī)失統(tǒng)?！盵32]。虛實(shí)之間亦可相互轉(zhuǎn)化。痰濁、瘀血日久，若損傷心脾，可致氣血不足，或損及肝腎，則致陰精不足，腦髓失養(yǎng)。虛證日久，氣血虧虛，使臟腑功能受累，氣血運(yùn)行不暢，或積濕成痰，或滯留為瘀。

3 非癡呆型VCI的預(yù)防

3.1 一級(jí)預(yù)防

控制腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，減少腦血管疾病事件的發(fā)生，延緩認(rèn)知功能減退，是非癡呆型VCI一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵。

對(duì)高血壓進(jìn)行合理而有效的血壓控制，可以顯著降低VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[33]。建議將收縮壓/舒張壓的上限控制于＜140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 3 kPa）；對(duì)于≥60歲的患者，應(yīng)適當(dāng)放寬至將收縮壓/舒張壓的上限控制于＜150/90 mmHg。

高脂血癥與非癡呆型VCI有關(guān)。在使用調(diào)脂藥物時(shí)，應(yīng)注意個(gè)體化給藥，但關(guān)鍵仍在于改變不良的生活方式[34]。通過(guò)減少腦血管不良事件而防止認(rèn)知功能受損，繼而達(dá)到預(yù)防非癡呆型VCI的目的。

糖尿病及其相關(guān)的腦血管疾病可增加認(rèn)知障礙或VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。例如，為患者制定個(gè)體化的糖尿病治療方案，應(yīng)控制餐前血糖為3.90～7.20 mmol/L，餐后血糖＜10 mmol/L，糖化血紅蛋白＜7％，如此可以減少血管病變的發(fā)生，有助于預(yù)防非癡呆型VCI。

3.2 二級(jí)預(yù)防

二級(jí)預(yù)防是指對(duì)已發(fā)生腦卒中或罹患非癡呆型VCI的患者進(jìn)行腦血管疾病危險(xiǎn)因素的干預(yù)，以免再次發(fā)生卒中，從而預(yù)防非癡呆型VCI的發(fā)生或減緩非癡呆型VCI的進(jìn)展。因此，應(yīng)積極地控制已發(fā)生腦卒中或罹患非癡呆型VCI的患者的血壓、血糖和血脂水平，并對(duì)其他腦血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。

4 非癡呆型VCI的治療

4.1 病因治療

腦血管疾病及其危險(xiǎn)因素的預(yù)防和干預(yù)是治療非癡呆型VCI的最根本方法。具體方法包括：控制血壓、血糖和血脂水平，抗血小板聚集，以及補(bǔ)充維生素等。

4.2 認(rèn)知癥狀的治療

非癡呆型VCI可能是最早及最佳的引入抗癡呆藥物治療的階段。目前，臨床上使用的抗癡呆藥物多以改善認(rèn)知為主，如膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、針灸及中成藥等。然而，目前僅開(kāi)展了小樣本的臨床研究證實(shí)了抗癡呆藥物對(duì)非癡呆型VCI的療效。

4.2.1 膽堿酯酶抑制劑

易逆性膽堿酯酶抑制劑可以抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿發(fā)生堆積。研究證實(shí)，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療可改善非癡呆型VCI患者的認(rèn)知功能，提高其日常生活能力[35]。石杉?jí)A甲則可有效改善非癡呆型VCI患者的計(jì)算、短程記憶及語(yǔ)言表達(dá)能力等[36]。

4.2.2 N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑

N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑可以抑制大腦缺血缺氧時(shí)突觸前興奮性氨基酸的釋放，以減輕對(duì)神經(jīng)元的損害，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的目的。徐光青等[37]報(bào)道，美金剛可以持續(xù)、安全而有效地改善腦卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能。

4.2.3 鈣離子拮抗劑及其他制劑

鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子超載，從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)及腦血流狀況，降低腦血管事件的發(fā)生率。尼莫地平對(duì)非癡呆型VCI具有防治作用，且安全性較高[38]。其他藥物如丁苯酞，可以改善腦代謝和缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，保護(hù)線粒體功能，抑制神經(jīng)元凋亡，亦可提高腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮和前列環(huán)素的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，提高抗氧化酶活性。Jia等[39]報(bào)道，丁苯酞治療6個(gè)月可有效改善非癡呆型VCI患者的認(rèn)知功能。

4.2.4 針灸及中成藥

針灸治療非癡呆型VCI患者可有效提高其認(rèn)知和社會(huì)功能，改善其生活質(zhì)量[40]。銀杏制劑可以改善腦部血流供應(yīng)，促進(jìn)腦組織代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；同時(shí)，能夠清除自由基，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化及低密度脂蛋白的氧化修飾，從而有助于恢復(fù)認(rèn)知能力[41]。亦有研究報(bào)道，針刺結(jié)合中成藥治療可以促進(jìn)非癡呆型VCI患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量，對(duì)認(rèn)知功能的療效確切[42]。今后有待擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪期以開(kāi)展進(jìn)一步的驗(yàn)證研究。

4.3 精神行為癥狀的治療

非癡呆型VCI患者的精神行為癥狀較少見(jiàn)。在治療方面，首選非藥物治療，包括心理疏導(dǎo)、行為治療和音樂(lè)療法等。此外，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以改善患者的精神行為癥狀，其作用機(jī)制是通過(guò)影響海馬神經(jīng)環(huán)路和促進(jìn)神經(jīng)再生以改善認(rèn)知功能，對(duì)記憶力和執(zhí)行能力的改善尤為顯著[43]。若患者出現(xiàn)精神病性癥狀，可選用利培酮或奧氮平等藥物以改善其精神行為及情感癥狀。

5 總結(jié)與展望

非癡呆型VCI起病隱匿，且患者的認(rèn)知狀態(tài)往往不穩(wěn)定，具有相當(dāng)?shù)牟淮_定性。迄今未能明確非癡呆型VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也未闡明其病因及發(fā)病機(jī)制，因此尚需對(duì)其危險(xiǎn)因素和有效的防治措施開(kāi)展更多的研究。無(wú)論是臨床報(bào)告還是流行病學(xué)研究，均指出非癡呆型VCI患者出現(xiàn)認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)的情況并不少見(jiàn)，究其原因可能是這些研究中納入了相當(dāng)多的卒中后認(rèn)知功能損害患者，但有關(guān)其長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的研究仍較少。因此，全社會(huì)均應(yīng)重視疾病對(duì)認(rèn)知及心理等非軀體運(yùn)動(dòng)癥狀帶來(lái)的不良影響，提高對(duì)神經(jīng)心理疾病的認(rèn)識(shí)，實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；同時(shí)，應(yīng)獲得充分的循證依據(jù)，制定公認(rèn)的評(píng)價(jià)體系和具有共識(shí)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南。此外，在非癡呆型VCI的防治中，可采取中西醫(yī)結(jié)合的防治手段。

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Progress in etiology, prevention and treatment of vascular cognitive impairment without dementia

LIAO Weilong, JIANG Wenfei, SUN Chuanhe, GAO Penglin, PAN Weidong
Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

With the aging of the population, vascular cognitive impairment without dementia has become a disease that affects the quality of life and gives the burdens to social economy and emotion. Vascular cognitive impairment without dementia is an early stage of vascular cognitive impairment. Early intervention can delay or even reverse the decline of cognitive function, improve the quality of life, and save medical resources. From the perspective of modern medicine and traditional Chinese medicine, this paper addresses the etiology and pathogenesis of vascular cognitive impairment without dementia, and at the same time reviews the advances in prevention and treatment of this disease, in order to provide theoretical basis for the clinical practice and scientific research.

Vascular cognitive impairment without dementia; Epidemiology; Pathogeny; Prevention;Treatment

March 16, 2017; accepted for publication June 8, 2017

Copyright ? 2017 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

10.12022/jnnr.2017-0015

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81373619）

FUNDING/SUPPORT: General Project of National Natural Science Foundation of China (No. 81373619)

CONFLICT OF INTEREST: The authors have no con fl icts of interest to disclose.

廖偉龍, 姜文斐, 孫傳河, 等. 非癡呆型血管性認(rèn)知功能障礙病因及防治的研究進(jìn)展[J]. 神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志, 2017, 13(2):85-90.

To cite: LIAO WL, JIANG WF, SUN CH, et al. Progress in etiology, prevention and treatment of vascular cognitive impairment without dementia.J Neurol and Neurorehabil, 2017, 13(2):85-90.