郭國霞

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

?綜 述?

子宮內(nèi)膜增生癥的研究進(jìn)展

郭國霞

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000）

子宮內(nèi)膜增生癥是目前較為常見的一種婦科內(nèi)分泌疾病，同時是癌前病變，隨著發(fā)病的年輕化，及早的診治非常重要。目前對于子宮內(nèi)膜增生癥的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，治療方法目前主要以藥物治療及手術(shù)治療為主，本文將主要針對子宮內(nèi)膜增生癥目前研究進(jìn)展做一綜述。

子宮內(nèi)膜增生癥；雄激素；雌激素；孕激素

子宮內(nèi)膜增生癥是婦科內(nèi)分泌較常見的一種疾病，近年來發(fā)病率逐年升高，各個年齡段均可發(fā)生，目前病因并不十分清楚，絕大多數(shù)研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜增生是長期受雌激素刺激而又缺乏孕激素拮抗所造成的子宮內(nèi)膜腺體與間質(zhì)的增殖性生長[1]。世界衛(wèi)生組織將子宮內(nèi)膜增生分為不伴非典型性的子宮內(nèi)膜增生、非典型增生，Horn及Lacey等認(rèn)為單純性增生與復(fù)雜性增生很少發(fā)生癌變，不典型增生癌變率為8%～52%，故正確處理子宮內(nèi)膜增生癥可以有效預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

盡管國內(nèi)外諸多學(xué)者對子宮內(nèi)膜增生癥進(jìn)行研究，但其發(fā)病原因仍不清楚，怎樣從臨床上、病理上識別惡變的高危因素、臨床表現(xiàn)并給予恰當(dāng)?shù)闹委煟恢笔情L期研究的問題，本文將對其發(fā)生的高危因素及目前研究進(jìn)展做一綜述。

1 子宮內(nèi)膜增生癥發(fā)生的高危因素

1.1 雌激素長期作用

子宮內(nèi)膜增生癥認(rèn)為是一種激素依賴性病變，原位雌激素合成在人類子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用已被認(rèn)同。雌激素是一種類固醇類激素，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，與雌激素受體結(jié)合后變構(gòu)形成二聚體，與ER反應(yīng)元件相結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，引起子宮內(nèi)膜基底層和功能層腺體、間質(zhì)和血管增生和增厚，參與子宮內(nèi)膜的增值和修復(fù)[2]。Kim H I認(rèn)為由雌激素作用增加和或孕激素作用減少引起的失衡會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生異常和子宮內(nèi)膜腺癌[3]。

1.2 肥胖、高血壓、糖尿病等代謝性疾病

肥胖、高血壓、糖尿病稱為子宮內(nèi)膜癌的三聯(lián)征，肥胖患者腺外轉(zhuǎn)化增強(qiáng)，一方面降低血中激素蛋白水平，血中游離雌激素水平身高，另一方面女性脂肪組織是雌激素腺外轉(zhuǎn)化的重要場所，脂肪組織中的芳香化酶可將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，且肥胖者體內(nèi)有儲存雌激素的功能[4]-[5]。

糖尿病，尤其是2型，一直被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌的一個獨(dú)立危險因素，隨著風(fēng)險大約翻了一番（OR 2.1；95% CI 1.40，14-3.41）[6]。糖尿病患者體內(nèi)高胰島素間接引起性激素水平變化，胰島素與雌激素交叉協(xié)同作用于子宮內(nèi)膜，促進(jìn)其增值抑制起凋亡[7]。

牛建清等研究高血壓合并子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率為44.5%，具體機(jī)制目前尚不明確，有待進(jìn)一步考證[8]。

1.3 多囊卵巢綜合癥

多囊卵巢綜合癥是一種最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，是長期無排卵和高雄激素、胰島素抵抗為特征的內(nèi)分泌綜合癥，PCOS 患者由于酶的活性改變或數(shù)量異常造成卵巢中類固醇合成障礙，導(dǎo)致雄激素水平升高，雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的幾率更高，且無排卵，造成子宮內(nèi)膜長期受雌激素刺激，子宮內(nèi)膜病變發(fā)生的風(fēng)險隨之增加[9]。

胰島素本身是一種生長調(diào)節(jié)因子，與雌二醇激素在刺激子宮內(nèi)膜增生作用上有協(xié)同作用，而胰島素與胰島素受體結(jié)合后亦能促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，原因在于：首先，高濃度的胰島素可抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，SHBG下降提高了游離的雌激素和雄激素水平；其次，二者結(jié)合后酪氨酸磷酸化，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)糖代謝活動及細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)一步促進(jìn)了子宮內(nèi)膜增生[10]。

有研究表明約有50%的PCOS患者有高雄激素血癥，30%的PCOS患者有子宮內(nèi)膜增生，PCOS患者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險是普通人群的4倍。

1.4 不育、不產(chǎn)等

不育、未產(chǎn)、延遲絕經(jīng)（52歲以后絕經(jīng)）、有癌家族史、多發(fā)癌、卵巢癌等均可使子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險增加。

2 子宮內(nèi)膜增生癥的臨床表現(xiàn)

子宮內(nèi)膜增生癥與子宮內(nèi)膜癌患者以異常子宮出血或排液為最常見的臨床表現(xiàn)。

2.1 異常子宮出血

異常子宮出血是此病最常見的臨床表現(xiàn)。育齡婦女可表現(xiàn)為月經(jīng)經(jīng)期、周期紊亂，月經(jīng)量變化；月經(jīng)規(guī)則伴經(jīng)間期出血；規(guī)則月經(jīng)但經(jīng)量增多或延長；絕經(jīng)后陰道出血為絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌的主要癥狀，絕經(jīng)時間越長而出現(xiàn)陰道出血者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險越大[11]。

2.2 陰道異常排液

陰道異常排液多為血性液體或漿液性分泌物，合并感染則有膿血性排液、惡臭。

2.3 下腹疼痛及其他

宮腔積膿或積液引起下腹疼痛，晚期可出現(xiàn)貧血、消瘦及惡病質(zhì)等相應(yīng)癥狀。

3 子宮內(nèi)膜增生癥的研究進(jìn)展

子宮內(nèi)膜增生癥是一種癌前病變，其中年輕患者中有60%～70%尚未生育，不少患者渴求保留生育功能。對于子宮內(nèi)膜增生癥患者治療以藥物治療為主。

3.1 雌、孕激素作用機(jī)制

（1）以往對于子宮內(nèi)膜增生癥最常見的就是孕激素長期治療法，孕激素通過抑制雌激素受體的表達(dá)和促進(jìn)雌激素受體蛋白的降解，使雌激素受體量下降，調(diào)控由雌激素介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增值同時促進(jìn)細(xì)胞分化，對子宮內(nèi)膜增生起到抑制作用。在一段時間內(nèi)孕激素療法被廣泛推廣，但是長期治療后追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)采用孕激素治療具有服藥時間過長，對肝腎功能造成直接、間接影響，患者的耐藥性、依賴性都較低等缺憾。且口服避孕藥治療子宮內(nèi)膜增生有14%～30%的復(fù)發(fā)率，大劑量的避孕藥還會引起許多副反應(yīng)，如增加體質(zhì)量、水腫、高血糖、血栓栓塞等后遺癥[12]。

（2）左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，簡稱曼月樂，始于20世紀(jì)90年代歐洲地區(qū)，是一種新型的避孕緩釋裝置，每天固定釋放左炔諾孕酮20 ug進(jìn)入宮腔，孕激素在宮腔發(fā)揮作用，一方面有效抑制子宮內(nèi)膜增生，使其向子宮內(nèi)膜分泌期轉(zhuǎn)化；另一方面抑制雌激素受體合成，使子宮內(nèi)膜對雌二醇敏感性降低，從而抑制子宮內(nèi)膜增生。局部發(fā)揮作用，減少了對全身各個方面的影響。但是會有陰道點滴出血、腰骶部酸痛的不適癥狀[13]。

3.2 雌激素、雄激素、雄激素受體

3.2.1 雄激素

近年來雄激素對子宮內(nèi)膜的生物學(xué)作用被更多人關(guān)注。雄激素是一種類固醇激素，在女性主要來源于腎上腺分泌，也有一部分來源于卵巢，主要成分是睪酮。雄激素與雌激素之間存在一種芳香化酶雌激素合成限速酶，雄激素可以促進(jìn)芳香化酶的活性，使其轉(zhuǎn)化為雌激素，作用于子宮內(nèi)膜使其增生，且有研究顯示雄激素可能具有抗細(xì)胞增殖的效應(yīng)，從而有學(xué)者提出，雄激素效應(yīng)（指雄激素作用后所產(chǎn)生的一 系列病理生理反應(yīng)）可作為疾病治療的潛在靶點。雄激素在靶組織器官中行使其生物學(xué)功能只能在雄激素受體的介導(dǎo)下進(jìn)行，雄激素受體是雄激素代謝和發(fā)揮作用過程的中心環(huán)節(jié)[14-15]。

3.2.2 雄激素受體

雄激素受體是一種配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，屬于受配體激活的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。它即可以在胞質(zhì)中調(diào)控信號通路，也可以在胞核內(nèi)直接調(diào)控靶基因。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)AR在各種腫瘤中異常表達(dá)，尤其在依賴性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，研究有效針對AR的靶向治療是激素依賴性疾病治療的熱門方向[16]。孫丹丹、薛鳳霞等研究表明AR在正常子宮內(nèi)膜、非典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌組織中均有表達(dá)，從正常子宮內(nèi)膜到非典型增生子宮內(nèi)膜再到子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展過程中，AR表達(dá)陽性率呈明顯的增高趨勢（陽性率分別為26.8%、38.9%、41.1%），提示AR過度表達(dá)在子宮內(nèi)膜病變過程中起著一定的作用，AR與雌激素受體、孕激素受體蛋白的表達(dá)均呈正相關(guān)[17]。

AR發(fā)揮作用主要是通過其構(gòu)象改變，AR在激活狀態(tài)下，與循環(huán)中的雄激素（睪酮、雙氫睪酮）等結(jié)合，AR進(jìn)一步形成二聚體，當(dāng)其酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化后，AR進(jìn)入細(xì)胞核，AR DNA結(jié)合區(qū)域與雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，從而直接調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而直接影響DNA的合成，細(xì)胞生長受到抑制，起到抑制子宮內(nèi)膜增生的作用。AR可能是一個臨床相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)和潛在的治療目標(biāo)[18]。

子宮內(nèi)膜增生癥局部雄激素的作用更傾向于轉(zhuǎn)化為雌激素作用，但雄激素是否可以直接作用于子宮內(nèi)膜，或雌激素是否可作為雄激素前體亦單獨(dú)作用于，目前仍不清楚。因案例研究較少，還需要進(jìn)一步探討雄激素、雄激素受體在其中作用。

4 小 結(jié)

我國流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，近年來隨著經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展、營養(yǎng)水平提高、生活習(xí)慣改變，子宮內(nèi)膜增生癥患病率逐年升高，大多數(shù)子宮內(nèi)膜增生癥的病例是無法預(yù)防的，但是盡可能減少危險因素并將保護(hù)因素引入生活方式，如一方面應(yīng)該針對高危人群進(jìn)行健康教育，并廣泛普及基本知識，強(qiáng)烈鼓勵從事有規(guī)律的體力活動，維持健康的體重等，做到提早預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。另一方面應(yīng)該廣泛收集資料，對子宮內(nèi)膜增生癥患者治療做進(jìn)一步隨訪，對于治療效果做進(jìn)一步對比，以便得到更多更有利的證據(jù)，為臨床上更好的治療做準(zhǔn)備。

[1] 張 晗,李 軍,畢富璽,等.子宮內(nèi)膜增生的現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2014,33(7):134-135.

[2] 徐 潔.雌激素受體及基質(zhì)金屬蛋白酶-9在宮腔粘連中的表達(dá)意義[D].南方醫(yī)科大學(xué),2015.

[3] OnyangoT B,Kopperud R,Berg A,et al.Androgen receptor as potential therapeutic target in metastatic endometrial cancer[J].Onc otarget,2016,7(31):49289-49298.

[4] 李曉紅,李 瑾,易 紅.肥胖對子宮內(nèi)膜的影響[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,32(2):203-205.

[5] 田冬珍,但 陽.肥胖患者胰島素抵抗與無排卵型月經(jīng)失調(diào)的關(guān)系[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20(4):335-335.

[6] Lucenteforte E,Bosetti C,Talamini R,et al.Diabetes and endometrial cancer:effect modification by body weight,physical activity and hypertension[J].British journal of cancer,2007,97(7):995-998.

[7] Yuan C,Liu X,Mao Y,et al.Polycystic ovary syndrome patients with high BMI tend to have functional disorders of androgen excess:a prospective study[J].Journal of biomedicalresearch,2016,30(3):197.

[8] 李希麗.子宮內(nèi)膜癌與代謝綜合征組分的臨床分析[D].廣西醫(yī)科大學(xué),2015.

[9] 胡仲梅,張明哲,楊 靖,等.卵巢多囊樣改變及多囊卵巢綜合征患者臨床特征研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2015,31(6):865-867.

[10] 趙 敬,薛鳳霞,華紹芳,等.胰島素對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2007,42(10):696-700.

[11] 周應(yīng)芳.子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷和治療[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2005,40(1):67-70.

[12] Yang H P,Bosquet J G,Li Q,et al.Common genetic variation in the sex hormone metabolic pathway and endometrial cancer risk:pathway-based evaluation of candidate genes[J].Carcinogenes is,2010,31(5):827-833.

[13] 郭 靜,王勁紅,楊 丹,等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)和口服避孕藥預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效比較[J].中國醫(yī)藥,2016(06):882-886.

[14] 張紅媛,胡元晶,曲芃芃.雄激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)病中作用的研究進(jìn)展[J].

[15] Yang H P,Garcia-Closas M,Lacey J V,et al.Genetic variation in the androgen receptor gene and endometrial cancer risk[J].Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention,2009,18(2):585-589.

[16] Ito K,Miki Y,Suzuki T,et al.In situ androgen and estrogen biosynthesis in endometrial cancer:focus on androgen actions and intratumoral production[J].Endocrine-Related Cancer,2016:ERC-15-0470.

[17] 孫丹丹,王穎梅,張慧英,等.子宮內(nèi)膜癌雄激素受體表達(dá)及臨床意義[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2012,2:026.

[18] 邱美婷,萬小平.雄激素受體在激素依賴性腫瘤中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(9):1543-1546.

R711.3

A

ISSN.2095-8803.2017.11.7.03

本文編輯：劉帥帥