蘇 喆，張光明

術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)肺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響

蘇 喆，張光明*

目的 探討術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)肺癌根治術(shù)圍術(shù)期患者免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響。方法 選取36例擇期行肺癌根治術(shù)患者(ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí))，分為觀察組和對(duì)照組，每組18例，觀察組術(shù)前10 min靜脈輸注氟比洛芬酯1.5 mg/kg，對(duì)照組術(shù)前10 min靜脈輸注等容量生理鹽水。采用視覺模擬評(píng)分法(Visual analogue scale，VAS)評(píng)價(jià)術(shù)后2、12、24、48 h的鎮(zhèn)痛效果；分別于麻醉誘導(dǎo)前30 min(T0)、術(shù)后24 h(T1)和術(shù)后72 h(T2)檢測外周靜脈血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)以及血清β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)、高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1 protein，HMGB1)水平。結(jié)果 與對(duì)照組比較，術(shù)后2、12、24 h時(shí)，觀察組VAS評(píng)分明顯降低(P<0.05)；與T0時(shí)比較，兩組T1時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組T1時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組T2時(shí)CD3+、CD4+水平基本恢復(fù)至T0時(shí)水平，而對(duì)照組CD3+、CD4+水平明顯低于T0時(shí)水平(P<0.05)；兩組T2時(shí)CD4+/CD8+水平仍低于T0時(shí)水平(P<0.05或P<0.01)；觀察組T2時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組T1、T2時(shí)血清β-EP水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05或P<0.01)；對(duì)照組T1、T2時(shí)血清β-EP水平均高于觀察組(P<0.05)；觀察組各時(shí)間點(diǎn)血清β-EP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組T1時(shí)血清HMGB1水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05)，對(duì)照組T2時(shí)血清HMGB1水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05)；觀察組T1、T2時(shí)HMGB1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 肺癌根治術(shù)患者圍術(shù)期術(shù)前輸注氟比洛芬酯可抑制術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免疫功能，對(duì)機(jī)體免疫功能的保護(hù)作用可能與其能降低血清β-EP、HMGB1水平增高幅度有關(guān)。

氟比洛芬酯；肺癌；免疫功能；β-內(nèi)啡肽；高遷移率族蛋白B1

0 引言

肺癌患者往往免疫功能低下，手術(shù)、麻醉、感染及疼痛所引起的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫功能，在一定程度上影響肺癌患者的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯術(shù)前預(yù)處理能降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[1]。此外，圍手術(shù)期應(yīng)用氟比洛芬酯對(duì)機(jī)體免疫功能有一定的保護(hù)作用[2]。本研究探討術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)肺癌根治術(shù)圍手術(shù)期患者免疫功能及血清β-EP、HMGB1水平的影響，為肺癌患者圍手術(shù)期選擇合理的鎮(zhèn)痛方式提供一定的參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月至2016年5月于我院擇期行肺癌根治術(shù)的患者(ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí))36例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組18例，男12例，女6例，年齡48～72歲，平均年齡(56.3±6.8)歲；對(duì)照組18例，男13例，女5例，年齡50～72歲，平均年齡(57.6±7.3)歲；兩組患者在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受放化療或其他腫瘤生物免疫治療；②長期服用鎮(zhèn)痛藥物，對(duì)非甾體類藥物過敏，有阿司匹林哮喘史，術(shù)前1周使用喹諾酮類藥物抗感染治療；③嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者術(shù)前均未用藥。入手術(shù)室后建立靜脈通路，常規(guī)多功能心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測ECG、血壓、血氧飽和度，監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)。麻醉方法：常規(guī)靜脈注射咪唑安定0.2 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg，誘導(dǎo)后進(jìn)行氣管插管，機(jī)械通氣，潮氣量8～12 mL/kg，呼吸頻率12～14次/min。

然后打開異氟醚揮發(fā)罐，給予1%～2%異氟醚吸入及丙泊酚，以2～4 mg/(kg·h)的速度持續(xù)泵入，以維持麻醉，控制BIS在45～55。觀察組手術(shù)切皮前10 min，靜脈注射氟比洛芬酯1.5 mg/kg，對(duì)照組注射等容量生理鹽水。兩組患者術(shù)后給予靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。PCIA藥物為舒芬太尼150 μg+托烷司瓊10 mg，生理鹽水稀釋至200 mL，輸注速率4 mL/h，鎖定時(shí)間15 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)至術(shù)后48 h。

1.2.2 鎮(zhèn)痛評(píng)估 根據(jù)視覺模擬評(píng)分法(Visual analogue scale，VAS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]，評(píng)估術(shù)后2、12、24、48 h的鎮(zhèn)痛效果。

1.2.3 檢測指標(biāo) 分別于麻醉誘導(dǎo)前30 min(T0)、術(shù)后24 h(T1)和術(shù)后72 h(T2)抽取靜脈血7 mL，采用FACSCalibur型流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)，計(jì)算CD4+/CD8+值。采用放射免疫法檢測血清β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-EP)含量，采用ELISA法檢測高遷移率族蛋白B1(High mobility group box 1，HMGB1)含量，試劑盒由北京易科攀博生物科技有限公司提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者VAS評(píng)分比較 與對(duì)照組比較，術(shù)后2、12、24 h時(shí)，觀察組VAS評(píng)分明顯降低(P<0.05)；而術(shù)后48 h時(shí)，兩組VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組患者T0時(shí)各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與T0時(shí)比較，兩組T1時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且觀察組T1時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組T2時(shí)CD3+、CD4+水平基本恢復(fù)至T0時(shí)水平，而對(duì)照組CD3+、CD4+水平明顯低于T0時(shí)水平(P<0.05)；兩組T2時(shí)CD4+/CD8+水平仍低于T0時(shí)水平(P<0.05或P<0.01)；觀察組T2時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間VAS評(píng)分

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與T0時(shí)比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患者血清β-EP、HMGB1水平比較 觀察組各時(shí)間點(diǎn)血清β-EP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組T1、T2時(shí)血清β-EP水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05或P<0.01)；對(duì)照組T1、T2時(shí)血清β-EP水平均高于觀察組(P<0.05)；兩組T1時(shí)血清HMGB1水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05)，對(duì)照組T2時(shí)血清HMGB1水平明顯高于T0時(shí)(P<0.05)；觀察組T1、T2時(shí)HMGB1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清β-EP、HMGB1水平比較

注：與T0時(shí)比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3 討論

靜脈注射鎮(zhèn)痛治療可以減輕手術(shù)、麻醉等引起的應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的平衡[4]。氟比洛芬酯注射液是非甾體類鎮(zhèn)痛藥物，可選擇性聚集在手術(shù)切口及炎癥組織，抑制COX-2的釋放，減少前列腺素的合成，抑制炎癥因子(TNF-α、IL-6等)釋放入血，從而發(fā)揮靶向鎮(zhèn)痛效應(yīng)[5]。臨床主要用于超前鎮(zhèn)痛、術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌性疼痛的治療，并可減少阿片類藥物的應(yīng)用[6]。術(shù)前注射氟比洛芬酯可以發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用。陳安基等[7]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前輸注氟比洛芬酯，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)氟比洛芬酯組VAS評(píng)分明顯低于芬太尼組。王德明等[8]研究表明，氟比洛芬酯術(shù)前給藥，可以加強(qiáng)術(shù)后芬太尼的鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組術(shù)后2、12、24 h時(shí)VAS評(píng)分明顯降低(P<0.05)，表明術(shù)前使用氟比洛芬酯能有效增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果。

圍手術(shù)期免疫功能狀態(tài)在一定程度上對(duì)腫瘤患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等有著重要的影響。術(shù)后免疫功能強(qiáng)弱是腫瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)與否、生存期長短的重要影響因素[9]。T淋巴細(xì)胞亞群是檢測機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，其中，CD3+代表細(xì)胞免疫的總體水平，CD4+細(xì)胞具有輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用。CD8+細(xì)胞具有殺傷靶細(xì)胞的功能，對(duì)免疫系統(tǒng)具有抑制作用；通過CD4+、CD8+及兩者比值來反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)，比值下降提示預(yù)后不良。高燕鳳等[10]研究表明，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以減輕胃癌患者圍術(shù)期T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平下降的程度，減輕術(shù)后細(xì)胞免疫功能的抑制。胡彥艷等[11]研究顯示，舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞活性下降的程度低于舒芬太尼組，表明舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯具有減輕免疫抑制作用。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群均有下降，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+下降幅度明顯小于對(duì)照組，術(shù)后72 h各指標(biāo)基本恢復(fù)到術(shù)前水平，而對(duì)照組仍低于術(shù)前水平。表明手術(shù)、麻醉對(duì)細(xì)胞免疫功能有不同程度的抑制，尤其在對(duì)照組，術(shù)后72 h仍未完全恢復(fù)。觀察組免疫抑制作用明顯輕于對(duì)照組，說明術(shù)前輸注氟比洛芬酯對(duì)免疫功能具有一定的保護(hù)作用，有利于術(shù)后免疫功能的恢復(fù)。

β-EP是內(nèi)源性阿片樣神經(jīng)肽，通常在應(yīng)激狀態(tài)下，β-EP含量增加，參與內(nèi)分泌、應(yīng)激反應(yīng)等生理活動(dòng)，具有鎮(zhèn)痛作用。作為疼痛及應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)，劉穎等[12]研究發(fā)現(xiàn)，氟比洛芬酯能通過劑量依賴性抑制血漿內(nèi)NE、E含量和增加β-EP含量，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。本研究中，觀察組術(shù)后血清β-EP水平較術(shù)前輕度增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組術(shù)后則明顯增高，且對(duì)照組術(shù)后血清β-EP水平均明顯高于觀察組。說明氟比洛芬酯能有效降低應(yīng)激水平，術(shù)后β-EP水平輕度增高，而對(duì)照組則明顯增高，隨著時(shí)間的延長，β-EP水平逐漸回落。HMGB1是豐富的核內(nèi)蛋白，釋放到細(xì)胞外，作為促炎因子，對(duì)組織損傷起到免疫系統(tǒng)預(yù)警作用,還通過多種信號(hào)分子途徑參與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[13-14]。Choi等[15]研究表明，阿司匹林的主要代謝物水楊酸可減少HMGB1誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。Yang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能直接作用于HMGB1，抑制HMGB1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。因此，以HMGB1為靶向，為開發(fā)新的非甾體類藥物提供了新的途徑。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)下，血清HMGB1水平明顯增高，但與對(duì)照組相比，氟比洛芬酯能明顯降低血清HMGB1增高幅度，術(shù)后72 h血清HMGB1水平較術(shù)后24 h下降更多，說明術(shù)前注射氟比洛芬酯有效降低了促炎因子HMGB1升高的幅度，抑制了炎癥反應(yīng)，降低了疼痛的敏感度。

綜上所述，圍術(shù)期肺癌患者術(shù)前輸注氟比洛芬酯能有效減輕手術(shù)等引起的應(yīng)激反應(yīng)，降低血清β-EP及HMGB1水平升高的幅度，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)免疫功能起到一定的保護(hù)作用。

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Effect of preoperative infusion of flurbiprofen axetil on perioperative immune function and serum β-EP and HMGB1 level of patients undergoing the radical procedure for lung cancer

SU Zhe,ZHANG Guang-ming*

(Department of Anesthesiology,Tongren Hospital of Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200336,China)

Objective To investigate the effects of preoperative infusion of flurbiprofen axetil on perioperative immune function and serum β-endorphin (β-EP) and high mobility group box 1 protein (HMGB1) level of patients undergoing the radical procedure for lung cancer.Methods Thirty-six patients who were subjected to scheduled radical surgery for lung cancer (ASAⅠ～Ⅱ stage) were randomly divided into two groups:observation group (n=18) and control group (n=18).Patients in observation group received 1.5 mg/kg infusion of flurbiprofen axetil at 10 min before operation,while patients in control group were given the equal volume of normal saline.Visual analog scale (VAS) was conducted at 2 h,12 h,24 h and 48 h after operation.The peripheral venous blood was collected before induction of anesthesia (T0),24 h after surgery (T1) and 48 h after surgery (T2).The levels of T lymphatic cells (CD3+,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+) and serum β-EP and HMGB1 were tested.Results Compared with control group,VAS score was lower in observation group at 2 h,12 h and 24 h after operation (P<0.05).Compared with T0,CD3+,CD4+,CD4+/CD8+were significantly lower at T1in both groups (P<0.05 orP<0.01).The decrease in CD3+,CD4+,CD4+/CD8+in observation group was less than that of control group at T1(P<0.05).CD3+,CD4+at T2in observation group returned to the baselines (T0),while CD3+,CD4+were still lower at T2in control group (P<0.05).CD4+/CD8+at T2in both groups was still lower than at T0(P<0.05 orP<0.01);CD3+,CD4+,CD4+/CD8+at T2in observation group were significantly higher than those of control group (P<0.05).Compared with T0,the level of serum β-EP was higher at T1and T2in control group (P<0.05 orP<0.01).Compared with observation group,the level of serum β-EP was higher at T1and T2in control group (P<0.05);the level of serum β-EP had no significant difference at different time points (P>0.05);the level of serum HMGB1 at T1was higher than that at T0in both groups (P<0.05);the level of serum HMGB1 at T1and T2in observation group was lower than that of control group (P<0.05).Conclusion Flurbiprofen axetil can inhibit the postoperative stress and protect the immune function.The effect of flurbiprofen axetil on immune function may be related to reducing the rise level of serum β-EP and HMGB1.

Flurbiprofen axetil;Lung cancer;Immune function;β-EP;HMGB1

2016-09-01

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院麻醉科，上海 200336

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703008