張 鑫，惠 越，張 燕，黎張雙子，李 沖 綜述，陳 淼△ 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)，貴州遵義 563000；2 湖北省十堰市太和醫(yī)院醫(yī)院中心ICU 442000；3.山東省青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院麻醉科 266400；4 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 443000)

MicroRNA-21與細胞損傷及凋亡的研究進展*

張 鑫1，惠 越2，張 燕3，黎張雙子1，李 沖4綜述，陳 淼1△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū)，貴州遵義 563000；2 湖北省十堰市太和醫(yī)院醫(yī)院中心ICU 442000；3.山東省青島市黃島區(qū)人民醫(yī)院麻醉科 266400；4 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 443000)

微RNAs；細胞凋亡；靶基因；MicroRNA-21；細胞損傷

微小RNA(microRNAs，miRNA)是一類廣泛存在于真核生物的、長度約18～24個核苷酸的高度保守的內(nèi)源性、非編碼、單鏈小分子RNA。通過干擾mRNA翻譯過程即堿基互補配對方式來調(diào)節(jié)靶基因的表達，對體內(nèi)細胞增殖、分化、損傷、凋亡等發(fā)揮作用。因miRNA在細胞損傷及凋亡的發(fā)生、發(fā)展中表達變化而被廣泛研究。隨著近幾年研究的不斷深入，細胞損傷及凋亡與miRNA的聯(lián)系越來越清晰，miRNA對肺臟、腫瘤、心血管、肝臟、腎臟、免疫系統(tǒng)的細胞損傷及凋亡等都起著重要作用。本文主要介紹的miRNA分子之一miRNA-21在細胞損傷及凋亡中的研究進展，更加明確miRNA-21 有望成為這些疾病診斷、治療新的切入點。

1 miRNA概述

miRNA發(fā)揮生物學(xué)功能的機制有兩種：(1)與靶基因3′端非編碼區(qū)(3′UTRs)結(jié)合，抑制靶基因翻譯和表達；(2)結(jié)合并降解靶基因。一種miRNA的作用靶基因可以是多個，多種miRNA作用靶基因可以是一個，如此便形成了復(fù)雜的miRNA控制網(wǎng)絡(luò)。miRNA雖然僅占人類基因組的l%，卻可調(diào)控60%以上其他基因的表達。miRNA對多個基因起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，這些基因涉及從細胞生長發(fā)育到凋亡等各種生命活動。作為細胞內(nèi)重要的調(diào)控分子，miRNA在多種細胞損傷與凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

miRNA在調(diào)控表觀遺傳修飾基因靶點上特點突出：(1)一種miRNA通常能夠作用于多個靶基因位點進而參與多種蛋白的表達；(2)miRNA的調(diào)控方式單一、高效并且可逆，這與遺傳信息轉(zhuǎn)錄過程不同；(3)miRNA調(diào)控各種生命活動方式溫和。并且大量研究證明，其參與了多種細胞損傷與凋亡過程。

近幾年證實，miRNA廣泛參與細胞損傷與凋亡過程，miRNA對細胞損傷及凋亡的機制值得研究探索。而miRNA-21作為miRNA分子中的一員，近幾年隨著miRNA-21在肺臟、心血管、腫瘤、肝臟、腎臟、免疫系統(tǒng)等方面被深入研究，發(fā)現(xiàn)miRNA-21在這幾方面的疾病中表達異常，證實miRNA-21在整個生命過程和疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，尤其在細胞損傷及凋亡作用突出。其作用靶基因的位點也得到了證實,其中與細胞損傷及凋亡有關(guān)的靶基因眾多。本文主要闡述miRNA-21在各種細胞損傷及凋亡的研究進展。

2 miRNA-21與細胞損傷及凋亡的研究進展

2.1 miRNA-21與肺臟疾病研究進展

2.1.1 高氧性急性肺損傷 高氧性急性肺損傷(hyperoxia-induced acute lung injury，HALI)是指長時間吸入高濃度氧后導(dǎo)致肺泡上皮細胞及毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，主要表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)及肺泡出血水腫的急性肺氧化應(yīng)激性損傷。病理期有滲出期、增生期、纖維化期。近年研究表明，凋亡在HALI的發(fā)病過程中作用顯著，其關(guān)鍵因素是氧化應(yīng)激導(dǎo)致的Ⅱ型肺泡上皮細胞(typeⅡalveolar epithelial cell,AECⅡ)凋亡,并且HALI三期病理變化都相伴著AEC-Ⅱ的損傷與凋亡。AECⅡ是肺泡上皮的重要組成部分，也是肺泡上皮的干細胞，在保持肺泡干燥、維持呼吸功能及肺泡修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。其過度損傷與凋亡可導(dǎo)致肺泡水腫、塌陷、修復(fù)障礙，從而引起嚴重的低氧血癥、呼吸窘迫和肺纖維化。AECⅡ是高氧攻擊的主要細胞，抑制其凋亡可改善HALI的損傷程度。劉國躍等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在HALI 動物模型中，miRNA-21-5p對大鼠肺組織具有保護作用。并且覃松等[2]通過病毒轉(zhuǎn)染影響miRNA-21-5p的表達得出miRNA-21-5p具有抗 AEC-Ⅱ凋亡作用。

戢慧等[3]通過高通量基因芯片技術(shù)篩選AECⅡ凋亡過程中差異表達miRNA發(fā)現(xiàn)：miRNA-21在AECⅡ內(nèi)高表達，且在細胞凋亡過程中明顯下調(diào)。經(jīng)計算機檢索miRNA-21的靶基因發(fā)現(xiàn)：TarBase、 Pictar、 TargetScan等收錄與凋亡相關(guān)的靶基因有人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)、程序性細胞凋亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)等。其中PTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN蛋白能使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)脫磷酸形成磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸(PIP2)，使其失去信號傳導(dǎo)功能，從而阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路，抑制細胞周期的進展，促進細胞凋亡。PDCD4最初在小鼠體內(nèi)大部分細胞發(fā)生凋亡時，該基因表達上調(diào)。Cheng等[4]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21通過作用于靶基因PDCD4發(fā)揮抗凋亡作用。同時PDCD4基因研究已證實，PDCD4蛋白磷酸化受Akt調(diào)控，而這種磷酸化的PDCD4蛋白活性顯著下調(diào)。在HALI 中miRNA-21可通過作用于凋亡相關(guān)的靶基因PTEN、PDCD4抑制PI3K/Akt通路來發(fā)揮抗凋亡的作用。

2.1.2 全身性炎性肺損傷 在全身性炎性肺損傷研究中，Qi等[5]研究發(fā)現(xiàn),miRNA-21通過作用于靶基因PTEN 經(jīng)Akt信號通路參與了脂氧素 A4(Lipoxin A4，LXA4) 激活肺泡上皮鈉通道γ(ENaC-γ)炎癥反應(yīng)過程。同時有報道顯示，死亡受體通路與肺部細胞的凋亡密切相關(guān),作為最重要的死亡受體FasL,Fas/FasL通路是引起AECⅡ凋亡的重要途徑[6]。也有研究指出，F(xiàn)asL也是miRNA-21的靶基因，miRNA-21 可以抑制FasL轉(zhuǎn)錄活性；阿奇霉素通過調(diào)節(jié)叉頭蛋白3a(Foxo3a)可以使miRNA-21表達下調(diào)，引起FasL表達上調(diào)，從而激活了細胞凋亡的外源性通路[7]。

2.1.3 肺動脈高壓 肺動脈高壓(PH)是一種致命的疾病,其發(fā)病機制涉及肺動脈平滑肌細胞(PASMC)的增殖。盡管現(xiàn)在對PH治療改善了患者的生存,但更有效的治療策略值得研究。在Fares等[8]所著的《新穎的疾病的機制:在肺動脈高壓中的網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和微信號學(xué)》一書中指出,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和微信號學(xué)發(fā)現(xiàn)miRNA-21與PH多個致病通路有關(guān)。另外Parikh等[9]發(fā)現(xiàn),基于網(wǎng)絡(luò)的生物信息學(xué)方法和已有的生命信息參數(shù),得出miRNA-21在PH中起到中央監(jiān)管職責(zé),并通過骨形成蛋白(bone morphogenetic protein ，BMP)和Rho/Rho激酶通路參與PH的缺氧有關(guān)的細胞損傷與炎癥反應(yīng)過程。同時Green等[10]發(fā)現(xiàn),在PH中miRNA-21通過作用于靶基因PTEN參與缺氧損傷反應(yīng)中過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)配體調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡的過程。

綜上所述,細胞損傷與凋亡是調(diào)節(jié)肺部損傷的核心環(huán)節(jié)，最終影響到患者生存率和其他相關(guān)肺損傷指標,miRNA-21的發(fā)現(xiàn)為解決該問題帶來了新的契機。

2.2 miRNA-21與心血管疾病的研究進展 國內(nèi)外心血管疾病的發(fā)病率和病死率逐年上升，近幾年來研究miRNA對心血管疾病的研究也越來越深入。尤其在高血壓、心力衰竭、冠心病、房顫、心肌細胞氧化應(yīng)激、心臟移植等方面作用突出,并在其中發(fā)揮著重要價值。在心力衰竭研究方面，Dong等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在收縮性心力衰竭時對大鼠心肌細胞和心臟成纖維細胞中miRNA-21的表達進行比較，心肌成纖維細胞明顯高于心肌細胞。同時使用miRNA-21拮抗劑注射后，其心肌萎縮和心肌纖維化明顯改善。證明miRNA-21通過上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2，抑制心肌成纖維細胞的凋亡，促進心肌纖維化。通過以上過程，miRNA-21參與了收縮性心力衰竭心肌細胞的損傷及纖維化修復(fù)過程。在心肌梗死的研究方面，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21通過作用于靶基因凋亡基因PTEN經(jīng)FASL蛋白通路發(fā)揮作用，減少了心肌梗死面積，減慢心力衰竭進程，減輕細胞的損傷。該研究還在心臟移植相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)低體溫條件有利于大鼠的心臟細胞移植，同時在要進行移植的心肌細胞中通過轉(zhuǎn)染增加miRNA-21的表達，移植效果明顯提高。可見miRNA-21可減輕移植過程中的心肌細胞損傷。Zhang 等[12]發(fā)現(xiàn)miRNA-21通過調(diào)控Smad-7蛋白途徑，參與血管平滑肌細胞(VSMC)細胞外基質(zhì)的表達，對高血壓產(chǎn)生的血管細胞損傷進行修復(fù)。

Adam等[13]研究發(fā)現(xiàn)，直接抑制miRNA-21的表達可預(yù)防心房肌的纖維化。其作用機制為miRNA-21通過作用于靶基因凋亡基因Bcl-2經(jīng)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extrellular signal regulated kinase，ERK)/ 絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路發(fā)揮作用。這體現(xiàn)了miRNA-21在房顫的纖維化細胞損傷修復(fù)與心肌重構(gòu)方面的作用。

Olson等[14]研究表明，miRNA-21通過作用于靶基因PDCD4來減少缺血/再灌注的損傷，起到減少心肌細胞氧化應(yīng)激損傷和凋亡的作用。同時唐艷等[15]發(fā)現(xiàn)，通過對α-腫瘤壞死因子(TNF-α)誘導(dǎo)的心肌細胞凋亡模型的研究，miRNA-21在其中發(fā)揮抗凋亡作用。并且研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21是通過作用于靶基因凋亡基因PTEN經(jīng)絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)/FOXO3a通路來發(fā)揮作用的。

2.3 miRNA-21與腫瘤疾病研究進展

2.3.1 miRNA-21與腫瘤作用機制的研究進展 腫瘤的發(fā)病率和病死率均居高不下，近幾年來關(guān)于miRNA對腫瘤作用的研究也越來越深入。miRNA-21是較早在人類細胞中發(fā)現(xiàn)的miRNA之一，尤其是miRNA-21廣泛參與了細胞凋亡過程,并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切。同時miRNA-21通過干預(yù)化療藥物，在化療藥物對腫瘤細胞的損傷方面發(fā)揮作用。

從首次在人腦膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)高表達miRNA-21可抑制腫瘤細胞凋亡以來，越來越多的證據(jù)表明miRNA-21與多種實體腫瘤的發(fā)病相關(guān)。在結(jié)直腸癌(CRC)中,miRNA-21通過作用于靶基因PTEN,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)細胞增殖和CRC的侵襲能力。在人結(jié)腸癌細胞(HCT116)細胞株中抑制miRNA-21的表達可以使癌細胞增殖、遷移和侵襲能力降低，并且可以抑制細胞周期進展使細胞凋亡增加[16]。同時Yu等[17]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中miRNA-21使癌細胞對化療藥物的抗性大大降低。在CRC的HCT-ll6和HT-29細胞株中應(yīng)用干擾質(zhì)粒simiR-21可增加化療藥物5-氟尿嘧啶(5-F)、奧沙利鉑(fuox)、二氟姜黃素(CDF)的敏感性，其與這些化療藥起到協(xié)同作用，使化療藥物對癌細胞的損傷作用增強。同樣的，Deng等[18]也發(fā)現(xiàn)在CRC 的HT-29細胞株中應(yīng)用miRNA-21可增加化療藥物5-F的敏感性。

在胃癌中，研究發(fā)現(xiàn)在胃癌細胞系(AGS)中miRNA-21使癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強,敲除miRNA-21基因，癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力大大降低,并且通過miRNA-21抑制劑的使用降低miR-21，使癌細胞增殖減慢細胞凋亡明顯增加。許慶文等[19]發(fā)現(xiàn)，miRNA-21的靶基因為PDCD4，負向調(diào)節(jié)miRNA-21 可以使PDCD4表達上調(diào)，胃癌細胞的增殖受到抑制并且誘導(dǎo)凋亡。

在乳腺癌中，miRNA-21抑制Fas/FasL膜受體途徑，抑制癌細胞的凋亡，促進乳腺癌細胞的增殖[20-21]。同時在乳腺癌中,Zhu等[22]發(fā)現(xiàn)miRNA-21通過作用于靶基因原肌球蛋白1(Tropomyosin 1,TPM1)、PDCD4來調(diào)節(jié)癌細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。乳腺絲抑蛋白(Maspin)是一種腫瘤抑制基因，miRNA-21通過對靶基因Maspin的調(diào)節(jié)，來調(diào)節(jié)癌細胞的轉(zhuǎn)移。

在肝癌中,研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21通過作用于靶基因PTEN 和 PDCD4來發(fā)揮作用。并且通過結(jié)合拮抗miRNA-21的研究，來驗證其抗凋亡促進癌細胞生長的作用。

綜上所述，在腫瘤相關(guān)疾病中,miRNA-21可作為一個抗凋亡和降低細胞損傷促生存因子發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。miRNA-21通過作用于靶基因影響相關(guān)信號通路，對腫瘤細胞的增殖、侵襲、損傷及凋亡等方面發(fā)揮巨大的作用，為腫瘤的基因靶向治療提供新的理論依據(jù)。

2.3.2 miRNA-21與腫瘤的診斷預(yù)后的研究進展 miRNA-21與腫瘤的診斷也關(guān)系密切。miRNA-21在不同類型的實體腫瘤中表達明顯改變也得到越來越多的證實，miRNA-21或許可以成為一項新的腫瘤診斷手段。如2014年發(fā)表的一篇Meta分析納入的中外8篇文獻顯示,循環(huán)中的miRNA-21 對早期肺癌的診斷具有一定的參考價值。同時有研究也發(fā)現(xiàn)miRNA-21在早期宮頸癌的診斷中具有重要價值。

同時miRNA-21與腫瘤的預(yù)后也密切相關(guān)。2014年4項Meta分析中的大量實驗數(shù)據(jù)顯示：miRNA-21的表達檢測尤其是在癌組織中，能有效地預(yù)測胃癌、直腸癌及乳腺癌等多種癌癥的預(yù)后。miRNA-21的表達為一個獨立危險因素，認為miRNA-21為一種關(guān)鍵的預(yù)后標志物[21-24]。

2.4 miRNA-21與其他疾病的研究進展 越來越多的研究表明，miRNA-21還與其他疾病密切相關(guān),為這些疾病的基因靶向治療提供可能。在慢性丙型肝炎肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中，Marquez等[25]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21 通過作用于靶基因SMAD7經(jīng)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)通路來發(fā)揮促進細胞纖維化抑制細胞凋亡的作用。

在正常皮膚的損傷修復(fù)方面，Yang等[26]研究體內(nèi)外發(fā)現(xiàn)，miRNA-21經(jīng)TGF-β1通路來發(fā)揮促進皮膚角化細胞遷移和促進組織愈合的作用，以此來參與皮膚組織細胞的損傷修復(fù)過程。同時Madhyastha等[27]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病傷口愈合困難的一個原因是miRNA-21參與纖維母細胞遷移過程。

在腎臟疾病研究方面，Kantharidis等[28]在梗阻性腎病的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21經(jīng)TGF-15/Smad3通路來發(fā)揮促進腎臟纖維化過程。同時Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病尿液中高表達miRNA-21，并且miRNA-21經(jīng)轉(zhuǎn)化生長因子-131(TGF-131)/Smad3信號通路來發(fā)揮促進IgA腎病的纖維化過程發(fā)揮對腎臟細胞的損傷作用。

在免疫系統(tǒng)研究方面，miRNA-21參與多種自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展過程,如1型糖尿病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化和牛皮癬。盡管miRNA-21在自身免疫性疾病的確切機制尚未完全闡明,但miRNA-21在自身免疫性疾病治療策略方面前景廣闊[30]。

3 展 望

本文所提到的研究結(jié)果顯示：miRNA-2與肺臟、心血管、腫瘤、肝臟、腎臟、免疫系統(tǒng)等相關(guān)疾病的發(fā)生、診斷、治療及預(yù)后的關(guān)系密切。但由于miRNA-21廣泛存于機體的各種組織與器官中，并且作用的靶基因眾多，許多疾病與miRNA-21的關(guān)系還不明確。 在臨床上miRNA-21 與腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及預(yù)后密切相關(guān)，在腫瘤發(fā)展的各個階段都發(fā)揮了重要作用。miRNA-21有望成為腫瘤早期標志物的檢測指標和預(yù)后指標，為這些腫瘤的診斷和預(yù)后提供可靠的科學(xué)指導(dǎo)。但細胞損傷和凋亡的調(diào)控異常復(fù)雜，針對單一因素的調(diào)控勢必很難取得理想效果。將miRNA-21基因靶點治療、表觀遺傳修飾及細胞治療有機整合,miRNA-21的發(fā)現(xiàn)為解決該問題帶來了新的契機。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.01.032

國家自然科學(xué)基金資助項目(8156010205)。

張鑫(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事肺保護方面研究。△

R459.9

A

1671-8348(2017)01-0120-04

2016-07-18

2016-09-22)