申萌萌 劉雁峰 柳井杜莎 石玥 吳麗婷 穆國華 趙青竹
不孕不育是21世紀危害人類生殖健康的重要疾病之一,世界范圍內(nèi)育齡期夫婦不孕不育癥發(fā)病率約10%~15%[1],我國育齡女性不孕癥發(fā)病率為7%-10%[2]。隨著二胎政策的放開,越來越多的高齡婦女尋求生育幫助,但是人類輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Technology,ART)周期平均成功率約40%[3]。子宮內(nèi)膜容受性是影響其成功率的重要因素,也是國際相關(guān)研究的焦點難點問題。子宮內(nèi)膜容受性[4]是指子宮內(nèi)膜在特定時期內(nèi)允許胚胎著床的能力,胚胎著床是胚胎在子宮內(nèi)膜定位、黏附、侵入等復(fù)雜生理過程。PI3K/Akt/eNOS是一條廣泛存在于細胞中的經(jīng)典信號通路,通過磷酸化或去磷酸化在體內(nèi)多個方面發(fā)揮重要作用,尤其在血管生成方面。血管生成是體內(nèi)一個非常重要的過程,它的正常進行有助于胚胎侵入,實現(xiàn)血管重鑄,保證妊娠的順利進行[5-6]。PI3K/Akt/eNOS通路可能參與調(diào)控這一過程。因此,本文探討PI3K/Akt/eNOS通路對胚胎植入和妊娠維持的作用,以期為改善子宮內(nèi)膜容受性、提高ART成功率的臨床和科學(xué)研究提供新思路。
一、PI3K/Akt/eNOS通路
PI3K/Akt/eNOS是位于內(nèi)皮細胞具有重要調(diào)控作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)是由P110催化亞基和P85調(diào)節(jié)亞基組成的異源二聚體,是一種具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性的胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶。雌激素、血管內(nèi)皮生長因子、胰島素等信號分子與細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合能夠?qū)麅?nèi)PI3K激活,被激活的PI3K在質(zhì)膜上磷酸化二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)產(chǎn)生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate,PIP3)。PIP3與胞內(nèi)信號蛋白絲或蘇氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B(Akt/PKB)的PH結(jié)構(gòu)域和PDK1(phosphoinositi dependent kinase-1)結(jié)合,促使PDK1磷酸化Akt[7],活化的Akt又能夠激活分布于血管內(nèi)皮的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)從而釋放具有擴血管作用的一氧化氮(nitric oxide,NO)。
PI3K具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶活性,是由催化亞基p110和一個調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成的二聚體蛋白。根據(jù)p110結(jié)構(gòu)特點和底物分子的不同可將PI3K其分為I型、II型、III型3個亞型。其中,I型PI3K被廣泛研究。p85亞基與蛋白激酶C、Ras蛋白等激活蛋白發(fā)生相互作用,激活p110亞基,從而活化PI3K[8]。被活化的PI3K通過磷酸化產(chǎn)生PIP3[9]。
Akt是PIP3下游主要分子之一。PIP3與Akt氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合后,Akt的構(gòu)象發(fā)生改變并且Thr308和Ser473磷酸化位點被暴露[10-11]。激酶域的Thr308和調(diào)節(jié)域的Ser473是Akt磷酸化發(fā)生的兩個特殊位點,其中Ser473磷酸化位點是Akt活化所必需的位點之一。Akt通過磷酸化和去磷酸化調(diào)節(jié)其活性?;罨腁kt 通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白的表達。
eNOS是Akt已知的下游底物之一,活化的Akt 可促進eNOS蛋白表達。eNOS是一氧化氮合酶同工酶的一種,多分布于血管內(nèi)皮,催化左旋精氨酸(L-arginine)產(chǎn)生NO,NO具有擴血管、增加血管通透性的作用。eNOS蛋白表達增加或絲氨酸殘基磷酸化可使eNOS活性上升。eNOS主要有Ser116、Thr495、Ser11773個磷酸化位點,其中Thr495磷酸化減弱eNOS活性,Ser1177磷酸化增強eNOS活性[12]。Ser1177位于eNOS羧基端的還原酶區(qū),Ser1177磷酸化后使羧基端自抑控制區(qū)失活,還原酶區(qū)到氧化酶區(qū)電子流增強,eNOS的解離活化,從而使eNOS的活性提高[13]。
二、PI3K/Akt/eNOS通路與血管生成
血管生成是指從已經(jīng)存在的毛細血管和毛細血管后微靜脈形成新的毛細血管,主要包括激活血管基底膜降解;血管內(nèi)皮細胞的激活、增殖、遷移;重建形成新的血管和血管網(wǎng)等過程。PI3K/Akt/eNOS通路能夠通過動員內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cell,EPCs)、產(chǎn)生NO等方式,在血管生成以及血管修復(fù)中起到重要作用[14]。
PI3K/Akt/eNOS通路能夠動員EPCs促進血管再生和內(nèi)皮修復(fù)。EPCs又稱為血管內(nèi)皮干細胞,能夠歸巢于缺血部位,并參與血管的生理性和病理性重建[15]。陳永存[16]研究顯示阿托伐他汀可能通過激活PI3K/Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加單側(cè)輸尿管梗阻小鼠腎間質(zhì)管周微血管密度,亦可通過該通路動員EPCs促進微血管再生,延緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。秦臻等[17]發(fā)現(xiàn)當歸補血湯具有他汀類藥物的作用,通過PI3K/Akt/eNOS通路促進EPCs增殖、黏附、遷移,從而增殖、遷移、分化、替代、更新并修復(fù)受損動脈血管內(nèi)皮細胞。徐寒松等[18]研究證實黃芪多糖能夠增強Akt-Ser473、eNOS-Ser1177磷酸化蛋白的表達,通過PI3K/Akt/eNOS信號途徑增加EPCs的數(shù)量、促進其增殖分化,改善血管內(nèi)皮的修復(fù)力,促進血管生成和重建。Nana Yang等[19]發(fā)現(xiàn)一定劑量的載脂蛋白模擬肽反轉(zhuǎn)D-4F能夠通過PI3K/Akt/eNOS信號通路,促進EPCs的增殖、遷移、血管生成,從而有利于阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展進行。
活化的Akt可使eNOS磷酸化并激活,活化的eNOS產(chǎn)生NO,PI3K/Akt/eNOS通路主要通過產(chǎn)生NO發(fā)揮促進血管生成作用。NO是高活性的自由基,它作為信號分子參與機體正常生理功能的調(diào)節(jié),如舒張平滑肌細胞、抑制血小板活化、促進血管再生和增加血管通透性等。王東彬等[20]研究發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素(ADM)通過影響VEGF激活PI3K/Akt/eNOS通路,也可以直接激活PI3K/Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與腎腫瘤血管生成。趙婷[21]發(fā)現(xiàn)分別用Akt上游抑制劑Akt inhibitor Ⅳ、PI3K抑制劑LY294002以及eNOS抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)后,人的異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中SLIT2的表達較單純應(yīng)用雌激素組均下降,說明雌激素可能是通過PI3K/Akt/eNOS信號通路誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞中SLIT2的表達,從而促進新生血管生成,利于異位子宮內(nèi)膜侵入。Shuzhen Li等[22]發(fā)現(xiàn)決明子素降血壓的機制可能與其激活內(nèi)皮的PI3K/Akt/eNOS通路有關(guān),調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生和內(nèi)皮的完整性,促進血管擴張,終而達到降血壓的作用。
可見,PI3K/Akt/eNOS通路在體內(nèi)發(fā)揮促血管生成作用,通過動員EPCs增殖、遷移、促管腔形成,以促進血管生成和修復(fù);主要通過產(chǎn)生NO,擴張血管、增加血管通透性,促進血管生成。
三、血管生成在胚胎植入和妊娠維持中的作用
血管生成是體內(nèi)許多生理病理改變的基礎(chǔ)。胚胎植入過程中,滋養(yǎng)細胞侵入子宮螺旋小動脈,代替血管內(nèi)皮,擴張螺旋動脈,使植入部位血流增加,子宮內(nèi)膜迅速蛻膜化。這一過程有賴于血管生成的正常進行,最終發(fā)生血管重鑄,保證胚胎植入和妊娠維持[5,23]。
胚胎血管系統(tǒng)形成發(fā)育通過血管發(fā)生和血管生成兩種方式。妊娠早期主要通過血管生成的方式產(chǎn)生,中胚層間充質(zhì)細胞侵入到絨毛間質(zhì)[24],原始毛細血管融合形成血管網(wǎng),并連接到胚胎血管。胚胎血管系統(tǒng)形成在子宮內(nèi)膜蛻膜化過程中具有重要作用,也是胚胎植入和維持妊娠狀態(tài)的必要環(huán)節(jié)。血管生成的動態(tài)平衡通過促血管生成因子和抑制血管生成因子的調(diào)節(jié)控制[25-27],促血管生成因子產(chǎn)生增多或者抑制血管生成因子產(chǎn)生不足時,促血管生成因子占優(yōu)勢,引起血管生成。促進血管生成的因子有血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、NO、白細胞介素等;抑制血管內(nèi)皮生成的因子有內(nèi)皮抑素(endostatin,ES)、血管抑素(angiostatin)。
VEGF是一種肝素血管生長因子,是特異性促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂和血管生成最重要的細胞因子。VEGF與其特異性受體VEGFR結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng):促進內(nèi)皮細胞增殖;內(nèi)皮細胞遷移;管腔形成;增加血管通透性;基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)等基因表達;單核細胞、巨噬細胞遷移。VEGF的這些生物效應(yīng)有助于血管生成,在胚胎植入和妊娠維持中具有重要作用,其異常表達與妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長受限、流產(chǎn)、子癇等妊娠疾病有關(guān)[28-29]。研究發(fā)現(xiàn),受精第5天胚胎植入局部VEGF高表達,提示VEGF促進血管生成和毛細血管網(wǎng)的建立,改善子宮內(nèi)膜容受性[30],促進胚胎植入[31-32]。Rowe等[31]用原位雜交技術(shù)檢測妊娠狨猴子宮內(nèi)膜,發(fā)現(xiàn)VEGFmRNA在腺上皮持續(xù)存在于妊娠期,說明VEGF對妊娠的維持有重要作用。VEGF表達不足時,胚胎著床部位血管生成減少,早期絨毛生成不良,出現(xiàn)流產(chǎn)等[33]。王珺等[5]對38例不明原因早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)絨毛組織中VEGF進行檢測,發(fā)現(xiàn)其VEGF表達較正常妊娠絨毛組織低。說明在母胎界面,低表達的VEGF使絨毛組織中新生血管內(nèi)皮細胞的生成和螺旋小動脈的侵入障礙,胚胎缺血缺氧,終而導(dǎo)致RSA。
NO作為內(nèi)源性血管擴張劑,使著床部位血管擴張和血管通透性增加;另外,NO還可以激活平滑肌中的糖皮質(zhì)激素,使cGMP產(chǎn)生增多,增多的cGMP促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝入鈣離子并減少胞漿中的鈣離子,從而使平滑肌松弛[35],這些都為胚胎植入和妊娠維持提供保障。黃睿等[34]還通過向小鼠腹腔內(nèi)注射NOS非特異性競爭抑制劑L-NAME,發(fā)現(xiàn)L-NAME能競爭性抑制NOS從而抑制NO的產(chǎn)生,影響胚胎著床,說明NO在胚胎著床過程中起著重要的作用,這種作用可能是通過促進子宮內(nèi)膜血管通透性增加和胚胎發(fā)育而實現(xiàn)的。NO促進植入期子宮內(nèi)膜蛻膜化,子宮內(nèi)膜蛻膜化是子宮內(nèi)膜為胚胎植入做準備,表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜進一步增厚、血供豐富、腺體分泌旺盛、基質(zhì)細胞肥大、含有豐富的糖原和脂滴。Ota等[36]發(fā)現(xiàn)抑制NO表達會延遲基質(zhì)細胞蛻膜化,蛻膜細胞功能異常,嚴重影響胚胎植入。
MMPs是一類具有降解細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶,在妊娠的各個時期發(fā)揮重要作用,VEGF和NO都可以促進其表達與活化。在胚胎植入期,細胞外間質(zhì)組織被滋養(yǎng)層細胞組織產(chǎn)生的MMP降解,胚胎滋養(yǎng)組織侵入。但是過多的MMPs就會引起子宮內(nèi)膜異位癥[38]、胚胎過度植入而對傷害母體。NO還可以抑制子宮內(nèi)膜自然殺傷細胞(uterine nature killer cell,uNK細胞)的細胞毒效應(yīng)。uNK細胞是子宮內(nèi)膜間質(zhì)中表型為CD56bright的一群特殊細胞,直接細胞毒性弱,在分泌期和妊娠早期表達快速增加,通過分泌細胞因子和表面抗體對胚胎著床植入進行調(diào)節(jié)。
四、雌激素通路和滋養(yǎng)細胞分化
在胚胎植入過程中,滋養(yǎng)細胞彼此融合,形成多核滋養(yǎng)細胞層,即合體滋養(yǎng)細胞層。合體滋養(yǎng)細胞層具有侵蝕性,能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜進行初級侵襲[23]。雌激素為卵巢類固醇激素,其與孕激素相互協(xié)調(diào)調(diào)控胚胎植入和妊娠維持[39]。雌激素能夠與細胞表面雌激素受體結(jié)合,激活PI3K/Akt/eNOS信號通路,產(chǎn)生NO促進血管生成與修復(fù)[40]。有實驗[41]觀察體外細胞滋養(yǎng)細胞向合體滋養(yǎng)細胞分化過程,用eNOS抗體對eNOS進行免疫組化染色,發(fā)現(xiàn)合體滋養(yǎng)細胞陽性,而細胞滋養(yǎng)細胞陰性,說明eNOS產(chǎn)生的NO與細胞滋養(yǎng)細胞向合體滋養(yǎng)細胞分化有關(guān)。經(jīng)過初級侵襲后,合體滋養(yǎng)細胞改變其功能和表型。細胞滋養(yǎng)層細胞進行分化,形成長絨毛深入子宮內(nèi)膜和子宮肌層,形成絨毛外滋養(yǎng)層細胞[23]。部分絨毛外滋養(yǎng)層細胞形成血管滋養(yǎng)細胞,具有侵入子宮螺旋動脈代替母體內(nèi)皮細胞的作用,擴張螺旋動脈,終而實現(xiàn)血管重鑄。
五、PI3K/Akt/eNOS通路在子宮內(nèi)膜容受性中的價值與意義
子宮內(nèi)膜容受性是影響ART成功率的重要因素,如何提高子宮內(nèi)膜容受性是ART技術(shù)研究的熱點與難點。PI3K/Akt/eNOS是一條經(jīng)典信號通路,通過磷酸化或去磷酸化激活分布于血管內(nèi)皮的下游分子eNOS。eNOS是NO合成的限速酶,NO作為內(nèi)源性血管擴張劑,具有舒張平滑肌細胞、抑制血小板活化、促進血管再生和增加血管通透性等作用。PI3K/Akt/eNOS通路能夠通過動員內(nèi)皮祖細胞、產(chǎn)生NO等方式,尤其以產(chǎn)生NO為主要方式促進血管生成。血管生成為胚胎滋養(yǎng)細胞侵入螺旋小動脈、擴張螺旋動脈、形成毛細血管網(wǎng)提供基礎(chǔ),實現(xiàn)血管重鑄,對提高子宮內(nèi)膜容受性,增加胚胎植入部位血流,以及胚胎植入后妊娠的維持,都起著非常重要的作用。另外,PI3K/Akt/eNOS還促進胚胎滋養(yǎng)細胞的分化。
由此可見,PI3K/Akt/eNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以通過促進子宮內(nèi)膜基質(zhì)層血管的生成和血管通透性的增加,有利于胚胎滋養(yǎng)細胞植入子宮內(nèi)膜,為保證妊娠過程的進行提供足夠的血液供應(yīng),并促進胚胎滋養(yǎng)細胞的分化。本文對PI3K/Akt/eNOS通路對胚胎植入和妊娠的維持進行綜述,以期為改善子宮內(nèi)膜容受性[37]、提高ART成功率的臨床和科學(xué)研究提供新的研究角度與思路。
1喬杰,李紅真.提高輔助生殖技術(shù)的成功率.國際生殖健康/計劃生育雜志,2013,32:1-2.
2謝幸,茍文麗,主編.婦產(chǎn)科.8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:369-372.
3袁燕,伍瓊芳.輔助生殖技術(shù)后的妊娠風(fēng)險及子代健康分析.中國婦幼保健.2016,3:1777-1780.
4熊艷敏.子宮內(nèi)膜容受性的研究新進展.醫(yī)學(xué)綜述,2014,20:7-9.
5Patel BG,Lessey BA.Clinical assessment and management of the endomertium in recurrent early pregnancy loss.Semin Reprod Med,2011,29:491-506.
6王珺,馬志紅,劉彩霞,等.正常及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)絨毛組織中血管生成相關(guān)基因的表達.2009,29:79-83.
7谷海.枸櫞酸氯米芬抑制子宮內(nèi)膜增殖及機制的研究.昆明:昆明理工大學(xué),2015:10-11.
8Ward SG,Finan P.Isoform-specific phosphoinositide 3-kinase inhibitors as therapeutic agents.Curr Opin Pharmacol,2003,3:426-434.
9尹盟盟,崔玉榮,王璐,等.PI3K/Akt信號通路調(diào)控胚胎干細胞的自我更新和多向分化潛能的研究進展.生理學(xué)報,2014,66:223-230.
10Vivanco I,Sawyers CL.The phosphatidylinositol 3-kinase AKT pathway in human cancer.Nat Rev Cancer,2002,2:489-501.
11Solit DB,Basso AD,Olshen AB,et al.Inhibition of heat shock protein 90 function downregulates Akt kinase and sensitizes tumors to Taxol.Cancer Res,2003,63:2139-2144.
12Michell BJ,Chen Z,Tiganis T,el a1.Coordinated control of Endothelial NO synthase phosphorylation by PKC and PKA.Biol Chem,2001,5:17625-17628.
13鄭振中.CD151基因轉(zhuǎn)移對PI3K/Akt/e NOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管新生影響的研究.武漢:華中科技大學(xué),2007:42.
14Chiang CH,Huang PH,Chung FP,et al.Decreased circulating endothelial progenitor cell levels and function in patients with nonalcoholic fatty liver disease.PLoS ONE,2012,7:e31799.
15葉寶東,張翔,陳丹,等.中藥調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細胞生物學(xué)行為研究進展.中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2014,32:1642-1644.
16陳永存.阿托伐他汀調(diào)節(jié)PI3K/Akt/eNOS途徑對UUO小鼠管周微血管密度的影響及機制.廈門:福建醫(yī)科大學(xué),2011.
17秦臻,黃水清.當歸補血湯含藥血清對內(nèi)皮祖細胞功能及其PI3K/Akt通路影響的研究.中國藥理學(xué)通報,2013,29:1320-1323.
18徐寒松,吳青,謝曉云,等.黃芪多糖對2型糖尿病患者外周內(nèi)皮祖細胞PI3K/Akt/eNOS信號通路的影響.中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15:4272-4276.
19Yang N,Yao S,Wang M,et al.Apolipoprotein A-I mimetic peptide reverse D-4F improves the biological functions of mouse bone marrow-derived late EPCs via PI3K/AKT/eNOS pathway.Mol Cell Biochem,2013,377:229-236.
20王東彬,黎瑋,楊東文,等.腎上腺髓質(zhì)素對腎腫瘤細胞PI3K/Akt/eNOS/VEGF信號通路的作用.河北醫(yī)藥,2014,36:3525-3527.
21趙婷.SLIT2在異位內(nèi)膜間質(zhì)細胞中的表達及調(diào)控.上海:復(fù)旦大學(xué),2010.
22Li S,Li Q,Lv X,et al.Aurantio-obtusin relaxes systemic arteries through endothelial PI3K/AKT/eNOS-dependent signaling pathway in rats.J Pharmacol Sci,2015,128:108-115.
23張曉.HtrA4和GCM1在子癇前期患者胎盤中的表達和意義.濟南:山東大學(xué),2014:19.
24Demir R,Seval Y,HuPPertz B.Vaseulogenesis and angiogenesis in the early human Placenta.Aeta Histoehem,2007,109:257-265.
25Parmaks ZG,Czabanka M,Vinci M,et al.Antiangiogenic TherapyInhibits the Recruitment of Vascular Accessory Cells to the perivascular Niche in Glioma Angiogenesis.J Vasc Res,2014,51:102-109.
26van den Berg R,Rijssenbeek AL,Sprengers ME,et al.Angiogenesisin steno-occlusive vasculopathies as a common pathway for intracranial haemorrhage.A report of six cases.Interv Neuroradiol,2014,20:116-125.
27Vijay Avin BR,Thirusangu P,Lakshmi Ranganatha V,etal.Synthesis and tumor inhibitory activity of novel coumarin analogs targeting angiogenesis and apoptosis.Eur J Med Chem,2014,75:211-221.
28李麗丹.血管內(nèi)皮生長因子與妊娠的研究進展.中國優(yōu)生與遺傳雜志,2007,15:3-4.
29曹南南.妊娠子宮內(nèi)環(huán)境變化與子癇前期發(fā)病的研究進展.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展.2014,23:656-658.
30杜秀雅,馬華剛.子宮內(nèi)膜血管新生相關(guān)因子對內(nèi)膜容受性的影響的研究進展.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,23:518-522.
31Rowe AJ,Wulff C,Fraser HM.Localization of mRNA for vascular endothelial growth factor(VEGF),angiopoietins and their receptors during the peri-implantation period and early pregnancy in marmosets (Callithrix jacchus).Reproduction,2003,126:227-238.
32高曉妹,陳蓉,張榮宜.血管內(nèi)皮生長因子在圍植入期小鼠子宮內(nèi)膜中的表達.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2010,45:31-33.
33Lash GE,Innes BA,Drury JA,et al.Localization of angiogenic growth actors and their receptors in the human endometrium throughout the menstrual cycle and in recurrent miscarriage.Human Reprod,2012,27:183-195.
34黃睿,朱桂金.一氧化氮對小鼠胚胎著床的作用.同濟大學(xué)學(xué)報,2001,30:42-45.
35李德軍,郭定宗,裴小英.NO與子宮內(nèi)膜炎奶牛子宮內(nèi)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的關(guān)系.中國獸醫(yī)學(xué)報,2010,30:681-684.
36Ota H,Igarashi S,Oyama N,et al.Optimal levels of nitric oxide are crucial for implantation in mice.Reprod Fertil Dev,1999,11:183-188.
37何燕妮,劉紅梅.子宮內(nèi)膜血管生成與血流灌注指標在評價子宮內(nèi)膜容受性中的價值.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2012,28:958-960.
38Malvezzi H,Aguiar VG,Paz CC,et al.Increased circulating MMP-2 levels in infertile patients with moderate and severe pelvic endometriosis.Reprod Sci,2013,20:557-562.
39李巖.Bmp2/4和NO/cGMP信號通路相關(guān)成員在哺乳動物子宮中的表達與角色.南京:南京農(nóng)業(yè)大學(xué),2014:13.
40王君實,馬敏,趙志武,等.PI3K/Akt/e NOS信號通路在SDG抑制去卵巢大鼠心肌缺血再灌注損傷中的調(diào)控作用.2016,32:848-852.
41王霞紅.一氧化氮合成酶、一氧化氮與妊娠.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2012,21:568-570.