張思然，王羽茜，魏爾清，張麗慧，趙建波

(1.浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310058；2.杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 浙江 杭州 310036)

健康科學(xué)基礎(chǔ)研究

Montelukast神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張思然1，王羽茜2，魏爾清1，張麗慧2，趙建波2

(1.浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310058；2.杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)市級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 浙江 杭州 310036)

半胱氨酰白三烯(cysteinylleukoriencs，CysLTs)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要炎癥介質(zhì)，通過激動(dòng)CysLT受體而產(chǎn)生炎癥效應(yīng)。目前研究表明，CysLT1受體拮抗劑Montelukast對(duì)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)性腦損傷, 特別是對(duì)腦缺血以及阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease, AD)和帕金森病(Parkinson’s disease, PD)等中樞退行性疾病具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用。本文對(duì)Montelukast在腦缺血，中樞退行性疾病以及其他腦損傷中的保護(hù)作用進(jìn)行綜述，并討論Montelukast神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制。

Montelukast; 半胱氨酰白三烯受體; 腦損傷; 神經(jīng)保護(hù)

Montelukast是一種口服有效的半胱氨酰白三烯(cysteinylleukoriences，CysLTs)1受體選擇性拮抗劑，由美國Merck公司研制生產(chǎn)，1998年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)上市，臨床應(yīng)用于支氣管哮喘等外周氣道炎癥疾病的治療。近年大量實(shí)驗(yàn)研究表明，Montelukast可有效地抑制腦損傷后炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)元損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，因此在防治腦缺血、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)和帕金森病(Parkinson’s disease, PD)等腦損傷中具有較高的應(yīng)用前景。

1 CysLT信號(hào)與腦損傷后炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一個(gè)主要病理過程。多種原因引起的腦損傷，導(dǎo)致血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及炎癥介質(zhì)合成和釋放增加，共同參與和促進(jìn)了神經(jīng)炎癥的形成，是造成神經(jīng)元死亡及神經(jīng)功能障礙的重要原因[1-2]。目前，缺乏有效控制腦損傷病程進(jìn)展的藥物，而抗炎藥物抑制神經(jīng)炎癥可延緩病程進(jìn)展。在已有研究中，5-酯氧酶(5-lipoxygenase，5-LOX)參與腦缺血[3]以及AD和PD等中樞退行性疾病[4-5]的病理進(jìn)程，5-LOX抑制劑減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織的損傷，保護(hù)神經(jīng)元[4-6]?？墒?，由于酶抑制劑引起廣泛效應(yīng)可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，而且，5-LOX需要通過產(chǎn)生重要炎癥介質(zhì)CysLTs并激活CysLT受體參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，因此，研究中樞CysLT受體及其拮抗劑的調(diào)節(jié)作用更有選擇性和重要意義。

CysLT1受體在正常腦組織呈弱表達(dá)。但是，在腦缺血和中樞退行性疾病后，CysLT1受體表達(dá)顯著上調(diào)，主要定位在神經(jīng)元、腦血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，介導(dǎo)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)毒性效應(yīng)[4]。CysLT1受體通過調(diào)節(jié)腦缺血后BBB通透性，血管性腦水腫，膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)元損傷，參與整體水平腦缺血損傷[7]。大鼠局灶性腦缺血后3-6 h和7-14 d，缺血中心區(qū)CysLT1受體mRNA表達(dá)增加；缺血后24 h，CysLT1受體主要表達(dá)于神經(jīng)元，但在缺血14 d，CysLT1受體表達(dá)在增殖的小膠質(zhì)細(xì)胞，提示CysLT1受體可能與腦缺血后維持小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和反應(yīng)性有關(guān)[7]。小鼠雙側(cè)海馬內(nèi)注射AD誘導(dǎo)劑Aβ1-42時(shí)間依賴性地增加海馬和皮層CysLT1受體表達(dá)；在體外小鼠原代神經(jīng)元培養(yǎng)，Aβ1-42也誘導(dǎo)CysLT1受體表達(dá)，提示CysLT1受體參與Aβ1-42誘導(dǎo)的AD神經(jīng)毒性[8-9]。在小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型，海馬小膠質(zhì)細(xì)胞激活，CysLT1受體、炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)以及核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)p65水平增高，凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3增高及Bcl-2/Bax下降，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡；CysLT1 RNA干擾有效預(yù)防LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)毒性，改善LPS處理小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[10]。CysLT1 RNA干擾也通過調(diào)節(jié)海馬小膠質(zhì)細(xì)胞激活以及NF-κB和細(xì)胞因子水平，減輕腦室內(nèi)注射鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙[11]。以上研究結(jié)果提示，CysLT1參與腦損傷后炎癥反應(yīng)。

2 Montelukast對(duì)腦缺血損傷的保護(hù)作用

腦缺血是致死致殘率很高的常見疾病，深入研究腦缺血炎癥損傷及抗損傷機(jī)制，尋找安全有效的治療藥物，已成為當(dāng)前神經(jīng)科學(xué)研究的重要任務(wù)。研究證明，CysLT1受體選擇性拮抗劑Montelukast對(duì)體外缺糖缺氧(oxygen-glucose deprivation, OGD)誘導(dǎo)的缺血樣損傷顯示良好的神經(jīng)保護(hù)作用。在大鼠原代皮層神經(jīng)元單獨(dú)培養(yǎng)，Montelukast(0.0001-1μM)對(duì)神經(jīng)元無明顯影響，但是藥物減輕OGD引起的神經(jīng)元數(shù)量減少，抑制一級(jí)神經(jīng)突起分支數(shù)量增加；在皮層細(xì)胞混合培養(yǎng)，Montelukast增加OGD處理后一級(jí)神經(jīng)突起長(zhǎng)度，減少神經(jīng)突起數(shù)量以及一級(jí)神經(jīng)突起分支數(shù)量，提示Montelukast對(duì)原代神經(jīng)元缺血性損傷有保護(hù)作用[12]。Montelukast(0.1-1μM)也抑制OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元活性氧水平和線粒體膜電位下降，產(chǎn)生抗氧化作用[13]。在大鼠原代神經(jīng)元培養(yǎng)或皮層細(xì)胞混合培養(yǎng)，montelukast減輕OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷(提高神經(jīng)元存活率、減少LDH釋放及細(xì)胞壞死)和小膠質(zhì)細(xì)胞激活；在神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，Montelukast抑制OGD誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷；在原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，Montelukast抑制OGD誘導(dǎo)的小膠質(zhì)吞噬和IL-1β和TNF-α釋放；以O(shè)GD預(yù)處理的小膠質(zhì)細(xì)胞條件培養(yǎng)液可誘導(dǎo)神經(jīng)元壞死，Montelukast有減輕小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元壞死的趨向，以上結(jié)果表明，Montelukast可抑制體外缺血樣神經(jīng)炎癥，減輕神經(jīng)元損傷[14]。

在整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Montelukast劑量和時(shí)間依賴性地減輕大腦中動(dòng)脈阻塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)誘導(dǎo)的小鼠持久性局灶性腦缺血后急性腦損傷，Montelukast(0.1和1mg/kg)術(shù)前多次或單次注射均有效減輕缺血引起的BBB通透性增高、腦梗死、腦水腫、神經(jīng)元死亡以及神經(jīng)功能障礙；Montelukast在術(shù)后30min給藥也可減輕腦梗死和腦水腫，但對(duì)神經(jīng)癥狀無明顯改善作用，Montelukast的治療時(shí)間窗為缺血后30min[15]。另一研究表明，Montelukast有效減輕短暫性MCAO誘導(dǎo)的小鼠或大鼠慢性腦缺血損傷。Montelukast(0.1 mg/kg, 腹腔注射)明顯減輕MCAO后28 d小鼠的腦梗死、腦萎縮和神經(jīng)元缺失以及1-28 d神經(jīng)功能障礙；Montelukast(0.5mg/kg, 口服)也有效減輕大鼠MCAO后28 d缺血性腦梗死和腦萎縮[16]。在兩側(cè)頸總動(dòng)脈阻塞 (2vessel occlusion, 2VO)結(jié)合降壓誘導(dǎo)的大鼠全腦缺血模型，缺血后2- 3 d，海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷、CysLT1受體表達(dá)上調(diào)，Montelukast(0.5和1mg/kg)劑量依賴性地減輕全腦缺血后海馬CA1神經(jīng)元損傷, Montelukast(0.5 mg /kg, 連續(xù)給藥5 d)在缺血后30 d對(duì)CA1神經(jīng)元仍有保護(hù)作用[17]。在2VO全腦缺血大鼠，Montelukast(0.5 mg/kg,連續(xù)口服7 d)還通過抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)以及凋亡因子，對(duì)缺血海馬產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[18]。以上研究證明，Montelukast對(duì)大鼠和/或小鼠的局灶性和全腦缺血具有保護(hù)作用。

3 Montelukast對(duì)AD樣腦損傷的保護(hù)作用

AD是最常見的老年中樞退行性疾病，臨床以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退和記憶障礙為主要表現(xiàn)。研究表明，腦內(nèi)炎癥反應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ))堆積和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD腦內(nèi)神經(jīng)病理的主要特征[19]。CysLT受體激動(dòng)劑LTD4增加小鼠海馬和皮層CysLT1表達(dá)以及淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein, APP)和Aβ水平與AD樣認(rèn)知障礙密切相關(guān)[20]，其機(jī)制是通過CysLT1受體介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路[21]。Aβ片段Aβ1-42是理想的AD誘導(dǎo)劑，已廣泛應(yīng)用體外和體內(nèi)AD模型研究。在小鼠原代神經(jīng)元體外培養(yǎng)，Aβ1-42激發(fā)CysLT1受體表達(dá)增加伴有NF-κB、炎癥細(xì)胞因子和凋亡分子Caspase-3激活以及抗凋亡蛋白Bcl-2減少，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[9]。Montelukast通過下調(diào)CysLT1受體介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)，保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗Aβ1-42誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)毒性和細(xì)胞凋亡[22]。AD體內(nèi)模型研究進(jìn)一步證實(shí)，腦室內(nèi)注射Aβ1-42引起小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙；皮層和海馬CysTL1受體mRNA和蛋白表達(dá)增加，炎癥因子NF-κB p65, TNF-α和 IL-1β以及凋亡相關(guān)蛋白caspase-3和Bcl-2改變；Montelukast(1 或 2 mg/kg)連續(xù)4w給藥顯著減輕Aβ1-42誘導(dǎo)的小鼠AD樣炎癥效應(yīng)和記憶功能障礙[23]。以上結(jié)果表明，CysTL1受體拮抗劑Montelukast通過阻斷CysTL1受體介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥和細(xì)胞毒性，改善AD樣腦損傷及功能障礙。

4 Montelukast對(duì)PD及其他腦損傷的保護(hù)作用

PD是與年齡相關(guān)的全球第二大致死性中樞退行性疾病，以黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性變性和缺失為主要病理特征。小膠質(zhì)細(xì)胞激活及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在PD神經(jīng)元損傷以及神經(jīng)功能障礙病理生理過程中起關(guān)鍵作用[1]。我們最近報(bào)道，CysLT1受體調(diào)節(jié)小劑量PD神經(jīng)毒素魚藤酮(rotenone, Rot)誘導(dǎo)的小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞BV2和原代小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和炎癥細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α釋放增加；CysLT1受體拮抗劑Montelukast(0.001和0.01μM)抑制Rot誘導(dǎo)的小膠質(zhì)效應(yīng)[24]。小劑量Rot還誘導(dǎo)BV2細(xì)胞IL-6表達(dá)和釋放增加，Montelukast降低Rot上調(diào)的BV2細(xì)胞IL-6水平。我們的結(jié)果提示，Montelukast調(diào)節(jié)PD神經(jīng)毒素Rot誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)。此外，在STZ誘導(dǎo)的小鼠記憶障礙模型，海馬CysLT1受體mRNA和蛋白上調(diào)，伴有NF-kB和炎癥細(xì)胞因子增高以及凋亡相關(guān)分子改變；Montelukast (1或2 mg/kg)給藥3w顯著抑制STZ誘導(dǎo)的海馬炎癥和細(xì)胞凋亡，改善學(xué)習(xí)記憶功能[25]。CysLT1受體還介導(dǎo)戊四唑誘導(dǎo)的小鼠癲癇及BBB損傷，Montelukast通過抑制CysLT1受體減輕BBB功能障礙，抑制癲癇發(fā)生及發(fā)作頻率[26]。

5 Montelukast神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制

對(duì)Montelukast神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究表明，Montelukast作為強(qiáng)效的CysLT1受體拮抗劑，通過阻斷CysLT1受體產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用，減輕腦損傷炎癥。另一方面，Montelukast還具有CysLT1受體非依賴的藥理活性，例如抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide Phosphodiesterases, PDEs)和P2Y受體信號(hào)[14]。Montelukast通過抑制PDEs促進(jìn)cAMP上調(diào)可保護(hù)神經(jīng)元，在缺血性神經(jīng)元損傷中產(chǎn)生有益的保護(hù)作用[27]。Montelukast抑制P2Y受體[28]可能是神經(jīng)保護(hù)的，因?yàn)橄抡{(diào)新型P2Y樣受體G蛋白偶聯(lián)受體17(G protein-coupled receptor 17, GPR17)可減輕大鼠局灶性缺血引起的急性神經(jīng)元損傷及后期小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[29]。Marschallinger小組[30]對(duì)基因敲除老年大鼠的研究也證實(shí)，Montelukast通過抑制GPR17受體產(chǎn)生抗衰老作用，能抑制老年鼠小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性和神經(jīng)炎癥基因表達(dá)，提高海馬齒狀回神經(jīng)發(fā)生，改善老年鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。氧化應(yīng)激是缺血性腦損傷的重要因素，Montelukast具有抗氧化作用，可抑制OGD誘導(dǎo)的神經(jīng)元氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)減輕H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷；而CysLT1小干擾RNA(Small interfering RNA, siRNA)對(duì)以上反應(yīng)無顯著影響，表明Montelukast的抗氧化作用是CysLT1受體非依賴的，可能是其保護(hù)腦組織對(duì)抗損傷的又一重要機(jī)制[13]。在原代神經(jīng)元培養(yǎng)、皮層細(xì)胞混合培養(yǎng)、神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)以及小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)，Montelukast抑制OGD和/或CysLT受體激動(dòng)劑LTD4誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷及小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α釋放；應(yīng)用CysLT1siRNA成功抑制CysLT1受體表達(dá)，但不能抑制原代神經(jīng)元培養(yǎng)和皮層細(xì)胞混合培養(yǎng)中OGD和/或LTD4誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，僅對(duì)神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的神經(jīng)元損傷以及小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中炎癥細(xì)胞因子釋放產(chǎn)生部分抑制作用，研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)Montelukast可能通過CysLT1受體依賴和非依賴兩種途徑抑制缺血樣小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥，保護(hù)神經(jīng)元[24]。

6 結(jié) 語

已有大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，Montelukast在調(diào)控腦損傷中具有重要作用。CysLTs是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要炎癥介質(zhì)，通過激動(dòng)CysLT受體產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。作為經(jīng)典的CysLT1受體選擇性拮抗劑，目前研究發(fā)現(xiàn)Montelukast具有CysTL1受體依賴和非依賴性雙重抗炎特性，可顯著抑制腦損傷后炎癥反應(yīng)，減輕神經(jīng)元損傷，改善學(xué)習(xí)記憶及其他神經(jīng)功能。由于Montelukast具有服藥簡(jiǎn)便且安全有效的特點(diǎn)，隨著對(duì)藥物抗腦損傷作用特點(diǎn)及其分子機(jī)制的更深入研究，必將為Montelukast應(yīng)用于腦缺血、中樞退行性疾病以及其他腦損傷的預(yù)防和治療帶來新希望。

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Montelukast’s inneuroprotective effects and the working mechanism: a review of relevant researches

ZHANG Si-Ran1, WANG Yu-Xi2, WEI Er-Qing1, ZHANG Li-Hui2,ZHAO Jian-Bo2*

(1.SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058; 2.HangzhouKeyLaboratoryofMedicalNeurobiology,SchoolofMedicine,HangzhouNormalUniversity,Hangzhou310036，China)

Cysteinylleukoriences (CysLTs) are potential inflammatory mediators in the central nervous system and mediate inflammatory reactions by activating CysLT receptors. The current experimental data have demonstrated the potential neuroprotective actions of CysLT1antagonist montelukast in brain injury such as cerebral ischemia, Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD)in vitro and in vivo. This paper presents a review on the pharmacological effects of montelukaston cerebral ischemia, the neurodegenerative diseases of the central nervous system and other brain injuries. The paper also discussed the molecular mechanism underlying the neuroprotective effects of montelukast.

montelukast; cysteinyl leukotrienerecepotor; brain injury; neuroprotection

2016-09-29

國家自然科學(xué)基金(81671188)；浙江省自然科學(xué)基金(LY12H31010)；省教育廳科研計(jì)劃項(xiàng)目(Y201226025)。

張思然(1991-)，女，浙江杭州人，碩士研究生。

趙建波(1963-)，男，浙江寧波人，副教授，研究方向：神經(jīng)藥理學(xué)。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.01.009

R741.05

A

1674-6449(2017)01-0028-05