王家卉,陳藝璐 綜述,洪芬芳,楊樹(shù)龍 審校

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部:1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)1203班;3.醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，南昌 330000)

·綜 述·

一氧化氮與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展*

王家卉1,2,陳藝璐1,2綜述,洪芬芳3,楊樹(shù)龍1△審校

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部:1.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室；2.臨床醫(yī)學(xué)1203班;3.醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，南昌 330000)

阿爾茨海默病；一氧化氮；淀粉樣β蛋白；老年人

阿爾茨海默病(alzheimer′s disease,AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知障礙、智力衰退和人格改變?yōu)樘卣?。NO是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要信號(hào)分子，參與了AD的發(fā)病過(guò)程。NO與Aβ生成密切相關(guān)，并通過(guò)影響腦血管血流、氧化氮化應(yīng)激、異常的相關(guān)信號(hào)通路以及炎癥因子等影響AD發(fā)病，本文對(duì)NO參與AD的發(fā)病機(jī)制及治療的相關(guān)研究最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

AD即老年癡呆癥，是一種彌漫性中樞神經(jīng)退行性疾病。AD的病因十分復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前，已進(jìn)入臨床使用的藥物和絕大部分處于研究階段的藥物都只能減緩AD發(fā)病進(jìn)程，尚缺乏可完全逆轉(zhuǎn)該疾病進(jìn)程的藥物。NO是神經(jīng)系統(tǒng)中的重要信號(hào)分子，生理?xiàng)l件下由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) 催化生成。在病理?xiàng)l件下，NO通過(guò)胞內(nèi)各種信號(hào)通路調(diào)節(jié)與AD發(fā)病相關(guān)的β淀粉樣蛋白沉積、tau 異常磷酸化等特征性病理改變。

1 外源性和內(nèi)源性NO與β淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)

Aβ沉積形成的老年斑是AD的一個(gè)特征性病理改變。Aβ學(xué)說(shuō)認(rèn)為Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但其具體作用機(jī)制還不清楚。目前很多研究認(rèn)為，NO是Aβ與AD間聯(lián)系的中間環(huán)節(jié)。Aβ可以通過(guò)3種NOS影響NO的生成，其對(duì)誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和神經(jīng)型一氧化氮合成酶(neuron nitric oxide synthase,nNOS)的作用各不相同，Aβ所誘導(dǎo)的NO水平升高可以促進(jìn)AD的延續(xù)與發(fā)展；同時(shí)3種亞型的NOS又是Aβ活性的主要調(diào)節(jié)劑。Won等[1]報(bào)道：永久的雙側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞(bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO)會(huì)造成學(xué)習(xí)和記憶功能下降，Aβ和血管炎癥標(biāo)志物增多。外源性NO供體S-亞硝基谷胱甘肽(GSNO)治療可以提高內(nèi)皮細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的攝取，抑制β-分泌酶和Aβ的分泌，從而發(fā)揮抗炎和抗淀粉樣變的作用，顯著提高BCCAO小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。Cai等[2]發(fā)現(xiàn)低濃度NO供體硝普鈉(SNP,0.01和0.1 μmol/L)抑制淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site APP-clea ving enzyme 1，BACE1)的表達(dá)，從而抑制淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein,APP)裂解并減少Aβ產(chǎn)生；較高濃度SNP(10和20 μmol/L)處理后BACE1表達(dá)增加，Aβ產(chǎn)生增加。SNP對(duì)APP加工的雙向調(diào)節(jié)作用可由特定的NO清除劑c-PTIO完全阻斷。因此低濃度(生理)NO抑制APP淀粉樣加工，而超高濃度(病理)NO促進(jìn)APP加工。這項(xiàng)研究為未來(lái)AD治療提供了潛在分子靶點(diǎn)。

1.1 eNOS/NO途徑與Aβ Aβ可通過(guò)減少NO的生物利用度促進(jìn)AD的發(fā)展。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中由eNOS產(chǎn)生的脂溶性NO可以很快經(jīng)細(xì)胞膜向下擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，使其松弛，擴(kuò)張血管。Aβ通過(guò)抑制eNOS依賴的NO生成使血管舒張功能失調(diào)，減少腦血流造成大腦灌注不足，導(dǎo)致AD患者認(rèn)知降低和神經(jīng)退化[3-4]。

eNOS和NO缺乏或異常會(huì)增加Aβ沉積并產(chǎn)生認(rèn)知能力受損。在缺乏NO的體外培養(yǎng)人血管內(nèi)皮細(xì)胞中，APP和BACE1的表達(dá)增多，導(dǎo)致Aβ1-40和Aβ1-42分泌增多。而在eNOS基因敲除小鼠腦微血管和腦組織內(nèi)也常發(fā)生這種現(xiàn)象，并表現(xiàn)出認(rèn)知能力受損。此外，先天性eNOS失活會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化并促進(jìn)大腦的炎癥反應(yīng)。有研究利用eNOS缺乏的鼠模型證明了內(nèi)皮源性NO的慢性丟失對(duì)AD有關(guān)病理如APP的表達(dá)和加工，Aβ生成等的促進(jìn)作用。然而這不是一個(gè)傳統(tǒng)的AD鼠模型，鼠Aβ與人Aβ對(duì)相應(yīng)機(jī)體的作用不完全相同，如鼠Aβ不形成原纖維，因此高濃度的鼠Aβ并不導(dǎo)致鼠腦斑塊的形成。未來(lái)的研究需驗(yàn)證在缺乏eNOS的AD鼠模型中內(nèi)皮源性NO對(duì)AD病程發(fā)展的影響[5-6]。由此，內(nèi)皮源性NO的保護(hù)可能是AD治療的潛在靶點(diǎn)。

Wang等[7]觀察到AD、高血壓和大腦淀粉樣血管病常常同時(shí)發(fā)生，并具有相似之處，推測(cè)脯氨酸異構(gòu)酶1(Pin1)、eNOS、Aβ三者之間可能存在反饋回路：Pin1可抑制Aβ的產(chǎn)生并增強(qiáng)eNOS的活性，Aβ和eNOS可以共同抑制這一回路。Pin1和eNOS不但可以抑制Aβ的產(chǎn)生，還可以加速Aβ的消除，防止Aβ在微血管中沉積。另外，這兩者還可以舒張血管，避免血壓升高。然而這一精密的循環(huán)一旦被打破，就會(huì)導(dǎo)致Aβ沉積、微血管出血和血壓升高，最后導(dǎo)致AD等。這一假說(shuō)對(duì)三者的關(guān)系提出了一種新的觀點(diǎn)：即三者之間存在分子級(jí)聯(lián)關(guān)系，其預(yù)防、診斷和治療可聯(lián)合進(jìn)行。這種觀點(diǎn)有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 nNOS/NO途徑與Aβ nNOS于神經(jīng)元細(xì)胞中產(chǎn)生NO。Molokanova等[8]在原代培養(yǎng)的小鼠大腦皮層細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)Aβ1-42低聚物通過(guò)激活NMDA型谷氨酸受體(NMDAR)，使細(xì)胞內(nèi)NO顯著增加，且暴露于低聚Aβ后，出現(xiàn)突觸內(nèi)谷氨酸受體減少和突觸外谷氨酸受體增加的現(xiàn)象。突觸內(nèi)與突觸外谷氨酸受體對(duì)神經(jīng)元的存活起著相反的作用，研究發(fā)現(xiàn)，突觸外谷氨酸受體(eNMDAR)是Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)元釋放NO的關(guān)鍵。eNMDAR介導(dǎo)的NO的增加會(huì)使動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)硝基化，損傷突觸，造成Aβ誘導(dǎo)的突觸損傷,導(dǎo)致AD患者腦中出現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)紊亂。因此，可減少突觸損傷和神經(jīng)毒性的eNMDAR拮抗劑或許對(duì)AD有治療作用，但還需進(jìn)一步研究。

1.3 iNOS/NO途徑與Aβ AD的部分炎癥應(yīng)答是iNOS增加導(dǎo)致NO生成增多造成的，而Aβ可以促進(jìn)iNOS表達(dá)及NO生成。小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)Aβ激活后可以誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的合成和分泌，包括白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、生長(zhǎng)因子、趨化因子及巨噬細(xì)胞炎性蛋白等。組織在炎癥反應(yīng)中誘導(dǎo)表達(dá)iNOS生成大量NO[9]。NO促進(jìn)血管擴(kuò)張充血、水腫，促進(jìn)細(xì)胞毒性作用及細(xì)胞因子依賴的介質(zhì)作用等炎癥反應(yīng)，參與誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)及突觸丟失的過(guò)程，或直接損傷神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變。Dursun等[10]發(fā)現(xiàn)了一種Aβ誘導(dǎo)產(chǎn)生iNOS的新機(jī)制，即維生素D-VDR(vitamin D receptor,VDR)通路破壞。他們發(fā)現(xiàn)，Aβ可誘導(dǎo)iNOS的表達(dá)，而維生素D處理后可以減輕Aβ誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元的細(xì)胞毒性和抑制iNOS的表達(dá)上調(diào)。表明Aβ誘導(dǎo)iNOS表達(dá)是通過(guò)阻斷維生素D-VDR通路介導(dǎo)的。維生素D可否用于AD治療及維生素D缺乏可否看做AD的危險(xiǎn)因素，有待證實(shí)。

同時(shí)，iNOS的表達(dá)增加和NO水平的升高又會(huì)反作用于Aβ，促進(jìn)Aβ的聚集。 Kummer等[11]將鼠Aβ的酪氨酸10位點(diǎn)硝酸化[(3NTyr(10)-Aβ)]。發(fā)現(xiàn)在過(guò)度表達(dá)APP或早老素1(PS1)鼠和AD鼠大腦中，Aβ的硝化加快Aβ的聚集，并在Aβ斑塊核心有硝化反應(yīng)。iNOS缺乏或者口服iNOS抑制劑L-NIL會(huì)顯著減少APP/PS1鼠中3NTyr(10)-Aβ和Aβ沉積，緩解意識(shí)紊亂。另外，將3NTyr(10)-Aβ注入APP/PS1小鼠的大腦中可誘發(fā)Aβ變性。表明iNOS在AD發(fā)病中具有修飾作用，是AD的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。Kummer等[12]研究AD中iNOS的增加對(duì)兩種Aβ降解酶[胰島素降解酶(IDE)和腦啡肽酶]活性的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體外NO供體Sin-1可以抑制IDE活性，但不影響腦啡肽酶。表明iNOS上調(diào)可通過(guò)對(duì)IDE的負(fù)調(diào)控破壞Aβ的降解，促進(jìn)Aβ斑塊形成。因此，iNOS活性的缺失對(duì)Aβ的失活有積極作用，對(duì)AD有治療意義。

2 NO調(diào)節(jié)腦血流改善AD癥狀

NO與腦血管的舒縮功能密切相關(guān)。去甲腎上腺素(NE)和乙酰膽堿(Ach)被認(rèn)為分別是交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)釋放的具有代表性的收縮和舒張血管的物質(zhì)。交感神經(jīng)末梢釋放的NE作用于鄰近的副交感膽堿能神經(jīng)突觸前β2-腎上腺素能受體，促進(jìn)NO釋放，增強(qiáng)血管舒張[13]。血管內(nèi)皮的緊張度與eNOS有關(guān)。eNOS生成的NO擴(kuò)散至內(nèi)皮下的平滑肌，激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使得cGMP含量增加，隨后平滑肌松弛引起血管舒張。若局部脈管系統(tǒng)功能紊亂，會(huì)導(dǎo)致大腦灌注不足而誘發(fā)AD等疾病[14]。Tan等[15]發(fā)現(xiàn)局部eNOS缺乏導(dǎo)致年齡相關(guān)的自發(fā)性血栓性腦梗死及漸進(jìn)的大腦淀粉樣血管病和認(rèn)知障礙，并且局部eNOS缺乏引起的腦梗死與AD的腦血流量分布模式相匹配。腦灌注不足被認(rèn)定為AD臨床前階段的一個(gè)標(biāo)志，是否與AD發(fā)病有因果關(guān)系尚不清楚。相對(duì)于缺血致嚴(yán)重低灌注，eNOS缺乏可能會(huì)導(dǎo)致輕微的但更多的慢性低灌注，這是AD血流障礙的新的病理生理機(jī)制。Jeynes等[16]發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)纖維纏繞(neurofibrillary tangles，NFTs)和老年斑(senile plaques，SPs)存在的情況下，毛細(xì)血管中eNOS的出現(xiàn)與NFTs 和SPs的出現(xiàn)呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)。雷帕霉素是雷帕霉素靶蛋白(TOR)的抑制劑，可治療AD。Lin等[17]發(fā)現(xiàn)改善大腦血流量(CBF)和血管密度，減少腦淀粉樣血管病和微血管出血，可以提高認(rèn)知功能。同Ach一樣，雷帕霉素治療可誘導(dǎo)大腦皮層中eNOS活化和NO釋放，促進(jìn)大腦血管內(nèi)皮NO釋放。給予NOS抑制劑(L-NG-硝基精氨酸甲酯)，可逆轉(zhuǎn)雷帕霉素的血管舒張和保護(hù)作用，表明雷帕霉素通過(guò)激活NOS改善AD鼠血管密度和大腦血流量。

3 氮氧化應(yīng)激是AD發(fā)生的關(guān)鍵步驟

Malinski等[18]認(rèn)為NO能夠引起氧化應(yīng)激。NO能夠迅速與超氧陰離子(O2-)反應(yīng)生成過(guò)氧硝酸鹽(ONOO-)。ONOO-是體內(nèi)強(qiáng)氧化劑,能夠氧化谷朧甘肽、蛋白硫醇等硫醇類(lèi)物質(zhì)；還能硝化酪氨酸殘基；當(dāng)二氧化碳存在時(shí)能與其反應(yīng)生成NO2及CO3-,二者均為強(qiáng)氧化劑。NO2可與NO反應(yīng)生成N2O3，從而生成S-亞硝基參與亞硝化反應(yīng)。ONOO-、NO2和N2O3統(tǒng)稱為活性氮(reactive nitrogen species，RNS),與活性氧(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生混合效應(yīng),從而產(chǎn)生更為強(qiáng)烈的氧化氮化應(yīng)激。生理情況下，活性氧自由基/活性氮自由基只有低水平的表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)信號(hào)通路。然而在病理情況下，ROS/RNS的產(chǎn)生顯著增加，細(xì)胞的抗氧化機(jī)制失衡，損害正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能。Drechscl等[19]認(rèn)為氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性變的根源而非其次要附帶現(xiàn)象，并提出ROS促成“年齡相關(guān)性神經(jīng)退化”，即隨著年齡增長(zhǎng)，氧化損傷促進(jìn)受影響大腦區(qū)域的蛋白質(zhì)聚集、代謝障礙和炎癥等特征性病變。氧化應(yīng)激是AD的主要標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。研究顯示有如下幾方面因素可能導(dǎo)致AD大腦發(fā)生氧化應(yīng)激。(1)線粒體是產(chǎn)生ROS的關(guān)鍵部位，AD患者中線粒體的功能紊亂可能增加ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激。(2)Aβ在金屬離子(如Fe2+和Cu2+)存在時(shí)生成ROS。(3)在AD大腦中活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能分別通過(guò)NADPH氧化酶和iNOS產(chǎn)生過(guò)多的超氧化物和NO，增加的ROS可損害蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸[20]。

線粒體是ROS敏感的細(xì)胞器之一，線粒體功能退化與老齡化有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)增多的氧化劑與促氧化劑也會(huì)損傷線粒體。過(guò)量的ROS不僅影響線粒體“能量工廠”的正常功能，而且反饋性增加ROS和RNS的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激下，NO水平升高可導(dǎo)致神經(jīng)元線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞的自我吞噬是一種細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程，它可以消除受損的細(xì)胞器，清除細(xì)胞質(zhì)中的致病性蛋白。在AD的體內(nèi)和體外模型中細(xì)胞自噬有對(duì)抗細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用，NO對(duì)自噬具有調(diào)節(jié)作用。Shariatpanahi等[21]研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑L-NG-硝基精氨酸(L-NAME)可劑量依賴地抑制細(xì)胞凋亡，還可以激活細(xì)胞自噬，延緩AD鼠模型神經(jīng)退化的過(guò)程。然而，細(xì)胞自噬的保護(hù)作用及凋亡的破壞作用可被很多因素影響，還需進(jìn)一步研究(AD鼠模型中應(yīng)用細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)劑或抑制劑及是否應(yīng)用L-NAME)證實(shí)NO信號(hào)中細(xì)胞自噬的確切作用。另外，NOS抑制劑是否可作為AD的治療方法也有待研究。

S-亞硝基化是一種由氧化還原介導(dǎo)的翻譯后加工，NO相關(guān)物質(zhì)共價(jià)結(jié)合在靶蛋白的半胱氨酸殘基上，從而形成亞硝基硫醇(SNOs)。正常情況下，蛋白質(zhì)的S-亞硝基化類(lèi)似于蛋白質(zhì)的磷酸化，是一種細(xì)胞信號(hào)機(jī)制。但蛋白質(zhì)異常的S-亞硝基化會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)折疊、線粒體裂變、突觸損傷和細(xì)胞凋亡等[22]。線粒體裂變蛋白1(Drp1)是一種調(diào)節(jié)線粒體裂變的GTP酶。Haun等[23]發(fā)現(xiàn)S-亞硝基化的DRP1的形成會(huì)導(dǎo)致線粒體過(guò)度裂解，伴隨樹(shù)突棘損傷，這標(biāo)志著突觸的損傷。AD大腦中S-亞硝基化DRP1水平與對(duì)照組相比有所增加，這說(shuō)明S-亞硝基化DRP1的形成代表一種僅出現(xiàn)在神經(jīng)退化時(shí)的異常信號(hào)旁路。另外，S-亞硝基化DRP1在AD患者外周血淋巴細(xì)胞也有增長(zhǎng)。這些證據(jù)表明S-亞硝基化DRP1可以看做是AD的生物標(biāo)志物。而用NOS抑制劑抑制NO生成之后，這些神經(jīng)毒性事件顯著減少了。因此，對(duì)S-亞硝基化DRP1合成的抑制或逆轉(zhuǎn)可能成為治療AD突觸和神經(jīng)元損傷的新靶點(diǎn)。

4 突觸穩(wěn)態(tài)與AD

AD鼠模型中，突觸功能異常出現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙前，僅當(dāng)突觸的內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)改變時(shí)突觸抑制增加，如抑制利阿諾定受體(RyR)介導(dǎo)的鈣離子信號(hào)。然而，在疾病早期階段，突觸的生理表型是正常的。這表明具有代償機(jī)制以維持正常的海馬電路的輸出。NO具有突觸前促進(jìn)囊泡釋放和谷氨酸傳輸?shù)淖饔?。Chakroborty等[24]發(fā)現(xiàn)在早期AD中抑制NOS后導(dǎo)致突觸抑制的增加，突觸的樹(shù)枝狀鈣離子釋放(這種釋放由RyR介導(dǎo))減少。因此，NO在AD早期階段具有增加突觸傳遞性和可塑性的代償作用。然而NO在神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性中具有雙面作用。N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是突觸后的谷氨酸受體,在記憶形成中起作用。Maher等[25]發(fā)現(xiàn)在AD的炎癥模型中NMDAR2B 亞單位過(guò)度表達(dá)，應(yīng)用NOS抑制劑及iNOS抑制劑可改善行為紊亂，抑制Aβ合成及NMDAR過(guò)度生成，降低NO在大腦中的濃度。NO對(duì)突觸的雙重作用使AD的治療更為復(fù)雜。

5 展 望

AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，各學(xué)說(shuō)之間相互聯(lián)系，至今沒(méi)有定論。相應(yīng)的，現(xiàn)有藥物多是針對(duì)某一靶點(diǎn)，療效并不理想。NO在AD的多種發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，且可作為治療的靶點(diǎn)之一。然而NO與AD的關(guān)系復(fù)雜多變，在實(shí)驗(yàn)和臨床方面均有必要進(jìn)一步加強(qiáng)研究NO與AD之間的相關(guān)性，為開(kāi)發(fā)治療AD這一疑難病癥新藥提供新途徑。

[1]Won JS,Kim J,Annamalai B,et al.Protective role of S-nitrosoglutathione (GSNO) against cognitive impairment in rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J].J Alzheimers Dis,2013,34(3):621-635.

[2]Cai ZX,Guo HS,Wang C,et al.Double-Edged Roles of Nitric Oxide Signaling on APP Processing and Amyloid-βProduction In Vitro:Preliminary Evidence from Sodium Nitroprusside[J].Neurotox Res,2016,29(1):21-34.

[3]Toda N,Okamura T.Cerebral blood flow regulation by nitric oxide in Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis,2012,32(3):569-578.

[4] Lamoke F,Mazzone V,Persichini T,et al.Amyloidβ peptide-induced inhibition of endothelial nitric oxide production involves oxidative stress-mediated constitutive eNOS/HSP90 interaction and disruption of agonist-mediated Akt activation[J].J Neuroinflammation,2015,12(1):1-14.

[5]Katusic ZS,Austin SA.Endothelial nitric oxide:Protector of a healthy mind[J].Eur Heart J,2014,35(14):888-894.

[6]Austin SA,Santhanam AV,Hinton DJ,et al.Endothelial nitric oxide deficiency promotes Alzheimer′s disease pathology[J].J Neurochem,2013,127(5):691-700.

[7]Wang JZ,Zhu WD,Xu ZX,et al.Pin1,endothelial nitric oxide synthase,and amyloid-β form a feedback signaling loop involved in the pathogenesis of Alzheimer′s disease,hypertension,and cerebral amyloid angiopathy[J].Med Hypotheses,2014,82(2):145-150.

[8]Molokanova E,Akhtar MW,Sanz-Blasco S,et al.Differential effects of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors on Aβ-induced nitric oxide production in cerebrocortical neurons[J].J Neurosci,2014,34(14):5023-5028.

[9]蔣波，楚正緒．一氧化氮與炎癥[J]．國(guó)外醫(yī)學(xué)生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè)，1998，1(1)：44-47．

[10]Dursun E,Gezen-Ak D,Yilmazer S.A new mechanism for amyloid-β induction of iNOS:vitamin D-VDR pathway disruption[J].J Alzheimers Dis,2013,36(3):459-474.

[11]Kummer MP,Hermes M,Delekarte A,et al.Nitration of tyrosine 10 critically enhances amyloid β aggregation and plaque formation[J].Neuron,2011,71(5):833-844.

[12]Kummer MP,Hülsmann C,Hermes M,et al.Nitric oxide decreases the enzymatic activity of insulin degrading enzyme in APP/PS1 mice[J].J Neuroimmune Pharmacol,2012,7(1):165-172.

[13]Lee TJ,Chang HH,Lee HC,et al.Axo-axonal interaction in autonomic regulation of the cerebral circulation[J].Acta Physiol (Oxf),2011,203(1):25-35.

[14]Chrissobolis S,Miller AA,Drummond GR,et al.Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular disease[J].Front Biosci (Landmark Ed),2011,16(16):1733-1745.

[15]Tan XL,Xue YQ,Ma T,et al.Partial eNOS deficiency causes spontaneous thrombotic cerebral infarction,amyloid angiopathy and cognitive impairment[J].Mol Neurodegener,2015,10(1):1-14.

[16]Jeynes B,Provias J.Significant negative correlations between capillary expressed eNOS and Alzheimer lesion burden[J].Neurosci Lett,2009,463(3):244-248.

[17]Lin AL,Zheng W,Halloran JJ,et al.Chronic rapamycin restores brain vascular integrity and function through NO synthase activation and improves memory in symptomatic mice modeling Alzheimer′s disease[J].J Cereb Blood Flow Metab,2013,33(9):1412-1421.

[18]Malinski T.Nitric oxide and nitroxidative stress in Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis,2007,11(2):207-218.

[19]Drechsel DA,Estévez AG,Barbeito L,et al.Nitric oxide-mediated oxidative damage and the progressive demise of motor neurons in ALS[J].Neurotox Res,2012,22(4):251-264.

[20]Choi DY,Lee YJ,Hong JT,et al.Antioxidant properties of natural polyphenols and their therapeutic potentials for Alzheimer′s disease[J].Brain Res Bull,2012,87(2/3):144-153.

[21]Shariatpanahi M,Khodagholi F,Ashabi G,et al.Ameliorating of Memory Impairment and Apoptosis in Amyloid β-Injected Rats Via Inhibition of Nitric Oxide Synthase:Possible Participation of Autophagy[J].Iran J Pharm Res,2015,14(3):811-824.

[22]Zhao QF,Yu JT,Tan L.S-Nitrosylation in alzheimer′s disease[J].Mol Neurobiol,2015,51(1):268-280.

[23]Haun F,Nakamura T,Shiu AD,et al.S-nitrosylation of dynamin-related protein 1 mediates mutant huntingtin-induced mitochondrial fragmentation and neuronal injury in Huntington′s disease[J].Antioxid Redox Signal,2013,19(11):1173-1184.

[24]Chakroborty S,Kim J,Schneider C,et al．Nitric oxide signaling is recruited as a compensatory mechanism for sustaining synaptic plasticity in Alzheimer′s disease mice[J].J Neurosci，2015，35(17):6893-6902.

[25]Maher A,El-Sayed NS,Breitinger HG,et al.Overexpression of NMDAR2B in an inflammatory model of Alzheimer′s disease:modulation by NOS inhibitors[J].Brain Res Bull,2014,109:109-116.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.041

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81660751，81660151，81260504)；江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(20161BBG70067)；江西省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(20132018)；南昌大學(xué)校級(jí)教學(xué)改革研究課題(NCUJGLX-14-1-111)。 作者簡(jiǎn)介：王家卉(1994-)，本科，主要從事臨床醫(yī)學(xué)研究。△

,E-mail:slyang@ncu.edu.cn。

R363.2+1

A

1671-8348(2017)11-1555-04

2016-11-22

2017-01-25)