莫澤緯，馮清春，陳道雄

(1.海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，?？?570311；2.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 571100)

·短篇及病例報(bào)道·

青年原發(fā)性肝癌致非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

莫澤緯1，馮清春2，陳道雄1

(1.海南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，?？?570311；2.海南省?？谑械谌嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 571100)

低血糖癥是多病因引起的血糖濃度過低，以交感神經(jīng)興奮和腦功能障礙為主要特征的綜合征。胰腺外腫瘤誘發(fā)的低血糖癥稱為非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖(non-islet cell tumor hypoglycemia,NICTH)，臨床上NICTH并不常見，部分腫瘤患者以頑固性低血糖為腫瘤首發(fā)表現(xiàn)，臨床醫(yī)師對(duì)于此類患者低血糖的病因認(rèn)識(shí)不足,易造成誤診、漏診[1]。本文報(bào)道1例以頑固性低血糖為首發(fā)表現(xiàn)的青年原發(fā)性肝癌致NICTH患者的臨床表現(xiàn)、診治經(jīng)過，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論。

1 臨床資料

患者，男，34歲，因“反復(fù)饑餓感、乏力1個(gè)月，神志不清0.5 h”于2015年3月13日入院。患者入院前1個(gè)月反復(fù)出現(xiàn)饑餓感、乏力，多于夜間發(fā)作，每日發(fā)作2～5次，進(jìn)食后10余分鐘癥狀緩解，無伴大汗、心悸、頭暈，無神志不清、精神異常。入院0.5 h前，于凌晨睡眠中突發(fā)神志不清、驚聲尖叫、煩躁不安，由家人送至本院急診科，查指尖血糖0.7 mmol/L,同時(shí)查靜脈血漿葡萄糖0.6 mmol/L,診斷“低血糖昏迷”，給予靜脈注射50%葡萄糖60 mL，5 min后患者癥狀完全緩解，復(fù)查指尖血糖3.0 mmol/L，給予持續(xù)靜脈滴注5%葡萄糖后入住本科。起病以來有食欲缺乏，上腹脹。既往有慢性乙型病毒性肝炎病史16年，慢性胃炎史1年，否認(rèn)糖尿病、甲狀腺疾病及曾服用降血糖、抗甲亢藥物，否認(rèn)嗜酒史。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏64次/分，呼吸20次/分，血壓116/74 mm Hg。神志清楚，對(duì)答切題，皮膚黏膜無黃染,未見肝掌和蜘蛛痣。心肺聽診無異常。腹平軟，右肋下4 cm可觸及肝臟，質(zhì)韌，無壓痛，肝區(qū)有叩痛，左肋下1 cm可觸及脾臟，質(zhì)韌，無壓痛，移動(dòng)性濁音陰性。雙下肢無水腫。四肢肌力5級(jí)，病理反射未引出。輔助檢查：入院時(shí)查血漿葡萄糖1.8 mmol/L，同時(shí)查胰島素小于0.19 μU/mL(正常參考值2.45～10.06 μU/mL)，C-肽0.018 nmol/L(正常參考值0.25～0.6 nmol/L)。2013年3月14日血漿葡萄糖2.62 mmol/L，同時(shí)查胰島素0.29 μU/mL L，C-肽0.057 nmol/L；糖化血紅蛋白5.1%；HBV血清學(xué)標(biāo)志物：HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBcAb(+)；HBV-DNA 4.1×105/mL；肝功能：總蛋白 62.0 g/L、清蛋白 28.3 g/L、總膽紅素32.00 μmol/L、直接膽紅素19.90 μmol/L、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) 62.2 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)312.5 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)508.0 U/L；糖鏈抗原(CA)199 150.42 U/mL(正常參考值小于35 U/mL)，甲胎蛋白(AFP)133.47 ng/mL(正常參考值小于20 ng/mL)，CA125 104.47 U/mL(正常參考值小于35 U/mL)；血腎功能、血氨、胰島素抗體(IAA)、胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)、皮質(zhì)醇節(jié)律、ACTH節(jié)律和甲狀腺功能均正常。上腹部CT平掃+增強(qiáng)示：肝右葉多發(fā)占位(最大截面積15.2 cm×12.1 cm)，考慮肝癌并門脈癌栓，膽囊炎，肝硬化，脾大，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，少許腹水，胰腺未見異常。胸片、頭顱CT檢查均正常。住院診斷：(1)非胰島細(xì)胞腫瘤性低血糖；(2)原發(fā)性肝癌；(3)慢性乙型病毒性肝炎；(4)肝硬化。患者住院期間仍反復(fù)發(fā)生低血糖，發(fā)作間隔1～4 h不等，多于夜間或凌晨出現(xiàn)，血糖波動(dòng)于1.3～2.7 mmol/L，僅有饑餓感表現(xiàn)，給予持續(xù)靜脈用10%葡萄糖維持血糖，供糖量達(dá)310～450 g/d，血糖維持于2.6～8.0 mmol/L，3月19日患者胃納好轉(zhuǎn)，減少靜脈供糖用量，加用口服葡萄糖，3月23日停用靜脈供糖，給予高碳水化合物飲食，夜間加餐2～3次，同時(shí)每3小時(shí)給予無水葡萄糖粉30 g(溫開水沖服)，血糖維持于3.0～6.0 mmol/L，3月25日患者及家屬因考慮疾病預(yù)后差而自動(dòng)出院。出院后患者繼續(xù)高碳水化合物飲食，口服無水葡萄糖粉240～300 g/d，指尖血糖波動(dòng)于1.2～3.2 mmol/L。出院1個(gè)月余時(shí)出現(xiàn)胃納差加重、上腹痛、高熱、昏迷，于4月29日在家中死亡。

2 討 論

低血糖癥是內(nèi)分泌常見急癥，青年患者低血糖少見，本例患者低血糖表現(xiàn)為腦功能障礙導(dǎo)致的神志改變、精神異常，容易誤診為腦炎、癔癥、腦血管意外、中毒等疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)低血糖癥的認(rèn)識(shí)，常規(guī)檢測(cè)血糖。臨床上以藥物性低血糖多見，其他原因?yàn)槟[瘤、營(yíng)養(yǎng)不良、胰島素拮抗激素缺乏、自身免疫性疾病、全身嚴(yán)重疾病等。Nadler于1929年首次報(bào)道低血糖與原發(fā)性肝癌相關(guān)，此后陸續(xù)報(bào)道多種類型的胰腺外腫瘤誘發(fā)的低血糖癥，提出NICTH的概念。NICTH多見于間質(zhì)組織腫瘤、上皮組織腫瘤，間質(zhì)組織腫瘤中常見為間質(zhì)瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤，上皮腫瘤中最常見為肝細(xì)胞癌，其他有肺癌、胃部和胰腺外分泌腫瘤[2]。原發(fā)性肝癌導(dǎo)致的低血糖發(fā)生率為4%～27%，約23%的NICTH為肝癌所致，低血糖主要見于肝癌晚期[3]。NICTH的發(fā)病機(jī)制主要為：腫瘤產(chǎn)生過多的IGF-Ⅱ和大IGF-Ⅱ：IGF-Ⅱ結(jié)構(gòu)上與胰島素原具有同源性，可與IGF-Ⅰ受體、IGF-Ⅱ受體和胰島素受體結(jié)合，發(fā)揮內(nèi)源性胰島素樣效應(yīng)。正常情況下,血清中70%～80%的IGF-Ⅱ以IGF-Ⅱ-胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-酸不穩(wěn)定亞單位(ALs)三元復(fù)合物形式存在，二元復(fù)合物IGF-Ⅱ-IGFBP占20%～30%，游離IGF-Ⅱ不足1%。IGF-Ⅱ三元復(fù)合物由于相對(duì)分子質(zhì)量大難以穿過血管壁，能阻斷游離IGF-Ⅱ和IGF-Ⅱ二元復(fù)合物發(fā)揮內(nèi)源性胰島素樣作用。此外，NICTH患者前體IGF-Ⅱ轉(zhuǎn)化異常，生成大量大IGF-Ⅱ，大IGF-Ⅱ更容易穿過血管內(nèi)皮，進(jìn)入組織間隙，作用于胰島素受體和(或)IGF-Ⅱ受體，發(fā)揮顯著降低血糖作用[4-5]。IGF-Ⅱ還可抑制垂體GH的分泌,從而抑制肝臟IGF-Ⅰ，GH作為一種升糖激素,其水平降低也造成機(jī)體對(duì)低血糖的拮抗能力下降[6]。

NICTH臨床特征和診斷要點(diǎn)為：(1)多發(fā)于中老年人；(2)67%為惡性腫瘤[7]；(3)腫瘤體積大，70%的腫瘤直徑大于10 cm[8]；(4)48%的腫瘤以低血糖為首發(fā)表現(xiàn)[8]；(5)低血糖多發(fā)生在空腹、夜間[6,9]，伴胰島素和C肽水平降低(胰島素小于3 μU/mL,胰島素原小于5 pmol/L,C-肽小于0.2 nmol/L)[10]；(6)大IGF-Ⅱ升高，IGF-Ⅱ正?；蛏?，IGF-Ⅰ降低，IGF-Ⅱ與IGF-Ⅰ比值大于或等于10[4,6-7]；(7)治療腫瘤病變后低血糖程度減輕或緩解[3,6,11]；(8)排除其他原因?qū)е碌牡脱前Y。本例患者無糖尿病和使用降血糖藥物史，胰島素相關(guān)抗體、甲狀腺激素和皮質(zhì)醇節(jié)律均正常，可排除最常見的藥物性低血糖及胰島素自身免疫綜合征、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致的低血糖?；颊哂新砸腋尾∈?，低血糖多發(fā)生在夜間、凌晨，兩次低血糖時(shí)查胰島素、C肽均明顯低下，CT提示：肝腫瘤直徑大于10 cm、門脈癌栓，未發(fā)現(xiàn)胰腺腫瘤，排除胰島素瘤所致低血糖，故診斷為NICTH，原發(fā)性肝癌所致。本例與國(guó)內(nèi)的病例報(bào)道類似[1,9]，因?qū)嶒?yàn)室條件有限，均未測(cè)定IGF-Ⅱ、大IGF-Ⅱ和IGF-Ⅰ。患者腹痛、腹脹、納差、黃疸等肝癌表現(xiàn)不明顯，在用大量葡萄糖治療后仍反復(fù)發(fā)作低血糖，以頑固性低血糖為肝癌的首發(fā)表現(xiàn)，與李筠竹等[9]報(bào)道類似。因肝腫瘤體積大，消耗大量葡萄糖，肝功能嚴(yán)重受損，肝糖原合成和儲(chǔ)備減少，糖異生減少，故患者更易出現(xiàn)頑固的、嚴(yán)重低血糖[1]。本例患者低血糖發(fā)作時(shí)交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)不明顯，常為未察覺的低血糖，與患者長(zhǎng)期低血糖導(dǎo)致交感神經(jīng)功能受損相關(guān)。

大多數(shù)患者給予靜脈用葡萄糖治療可緩解低血糖，頑固性低血糖少見，本例患者甚至每日供糖310～450 g才能維持正常血糖[9]。肝腫瘤切除是緩解低血糖的有效方法，其他治療方法有乙醇注射的細(xì)胞縮減術(shù)、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、全身化療、糖皮質(zhì)激素、重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)、胰高血糖素、奧曲肽等。Sharma等[4]給1例肝癌患者口服潑尼松40 mg/d聯(lián)合每3～4小時(shí)1次的高碳水化合物飲食可維持血糖于正常水平。Bourcigaux等[5]報(bào)道，給予NITCH患者小劑量潑尼松 (10 mg/d或0.15 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合小劑量rhGH(1.0 mg/d或 0.016 mg·kg-1·d-1)治療能有效緩解低血糖且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因糖皮質(zhì)激素不僅能促進(jìn)胰高血糖素的分泌合成、促進(jìn)糖異生，還可以增強(qiáng)IGFBP-3與ALs的結(jié)合，rhGH可以提升IGFBP-3和ALS濃度，這些均可以促進(jìn)IGF-Ⅱ三元復(fù)合物的合成并抑制大IGF-Ⅱ生成[4-5]。然而，Tsai等[3]研究卻表明，即使應(yīng)用可的松60～200 mg/d，或用地塞米松、潑尼松等糖皮質(zhì)激素治療，雖然短期內(nèi)可減少低血糖發(fā)作次數(shù)，但停藥后低血糖再次發(fā)作頻繁。本例患者由于處于腫瘤晚期，已無手術(shù)指征，不能耐受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)及全身化療，機(jī)體免疫力差，考慮到糖皮質(zhì)激素有誘發(fā)消化性胃潰瘍、消化道出血、嚴(yán)重感染、治療療效不確切等風(fēng)險(xiǎn)，而rhGH較昂貴、胰高血糖素不易獲得，故這些藥物均未用于治療此例患者。

總而言之，即使是青年患者，以腦功能障礙為表現(xiàn)的頑固性低血糖癥可為某些腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，排除常見的低血糖病因后應(yīng)考慮NITCH，進(jìn)一步尋找腫瘤病灶。對(duì)于有慢性乙型肝炎或丙肝病史，合并頑固性低血糖、低胰島素分泌患者，應(yīng)警惕肝癌導(dǎo)致的NITCH。頑固性低血糖是肝癌患者終末期表現(xiàn)，腫瘤本身和低血糖治療難度均加大。本例患者在發(fā)現(xiàn)肝癌后1個(gè)月余死亡，鄧國(guó)榮等[1]報(bào)道，即使行肝腫瘤切除術(shù)后，低血糖組患者生存期3～24個(gè)月，術(shù)后1、2、3年總體生存率分別為50.0%、15.4%、0.0%，明顯低于血糖正常組的患者，顯示肝癌合并低血糖患者生存預(yù)后差。對(duì)于有低血糖傾向的肝癌患者，在治療腫瘤病變基礎(chǔ)上需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，防治低血糖，防止患者死于頑固的、嚴(yán)重低血糖，盡可能延長(zhǎng)患者生存期。

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莫澤緯(1978-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)分泌代謝病研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.053

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