謝保城，王清輝，許周媚，周晨慧，徐道華,

（廣東醫(yī)科大學(xué) 1.藥理學(xué)教研室 2.護理學(xué)院 3.中藥與新藥研究所，廣東 東莞 523808）

糖尿病足部病變主要是由于糖尿病患者會并發(fā)血管神經(jīng)病變及末梢血管病變導(dǎo)致的肢體長期感染、潰瘍，最終會導(dǎo)致截肢和致死[1-2]。目前，血管成形術(shù)（PTA）已經(jīng)成為治療糖尿病下肢病變引起的狹窄或閉塞動脈，恢復(fù)肢體血流灌注，首選外科治療方式[2-3]。手術(shù)后可以明顯改善糖尿病足肢體缺血的癥狀、促進其足部潰瘍部位愈合、顯著降低患者截肢率[4]。但是在血管成形術(shù)的手術(shù)過程中，外科手術(shù)操作難以避免會造成血管內(nèi)皮的損傷，這一損傷會引起血管新生內(nèi)膜的增生，從而引起血管的再狹窄[5]。因此，采取合適的治療手段實現(xiàn)治療性血管新生越來越受到人們關(guān)注。Lu等[6]研究發(fā)現(xiàn)造血干細胞移植后可以通過暴露于缺血和缺氧環(huán)境誘導(dǎo)分化為血管內(nèi)皮細胞，其促進缺血肢體的新血管形成并改善血液供應(yīng)，從而治療患者肢體缺血病變和預(yù)防血管狹窄[7-8]。提示干細胞移植治療的新療法，在促進新生血管形成，緩解下肢缺血的發(fā)生顯的越來越有價值[9-10]。自2002年Tateishi-Yuyama等[11]首次報道利用骨髓和外周血單個核細胞移植治療嚴重肢體缺血患者的前瞻性臨床隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)其具有促進潰瘍愈合，減少截肢率的效果，且療效和安全性得到初步肯定。過去10年，已經(jīng)有大量的基礎(chǔ)研究以及臨床治療一直專注于干細胞移植治療重癥下肢缺血，改善肢體血流灌注[6,12-13]。最近幾年，研究[14-15]表明自體干細胞聯(lián)合血管成形術(shù)治療在糖尿病足或肢體缺血性疾病患者取得了較好的效果。但是研究納入的患者數(shù)量太少，多是個案進行報道或缺乏設(shè)立對照組進行比較。自2014年后，檢索發(fā)現(xiàn)已有9項臨床對照試驗關(guān)于自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)治療糖尿病足或肢體缺血性疾病結(jié)果已經(jīng)公布?；颊邤?shù)量的顯著增加，并且可以提供較強的證據(jù)說明自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)治療效果。因此，為探討其臨床療效和安全性，為臨床治療糖尿病足決策提供高質(zhì)量證據(jù)。本研究對已發(fā)表12個自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)治療糖尿病足或肢體缺血性疾病的臨床對照試驗進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型：臨床對照試驗包括隨機或非隨機。干預(yù)措施：試驗組用自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)進行治療，經(jīng)動脈或肌肉注射；對照組采用PTA治療。觀察對象：診斷為外周血管疾病、重度下肢缺血或者糖尿病足的患者。

1.2 文獻檢索

由2名作者在PubMed數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫Cochrane Controlled Trial Register上檢索2017年11月之前發(fā)表的英文相關(guān)文獻，包括全文和會議摘要，檢索詞包括：stem cells、mononuclear cells、granulocyte colony stimulating factor、G-CSF、peripheral blood、bone marrow、percutaneous transluminal angioplasty、angioplasty、PTA、critical limb ischemia、peripheral arterial disease、peripheral vascular disease、diabetic foot。在中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（Sinomed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫上檢索2017年11月之前發(fā)表的中文相關(guān)文獻，包括全文和會議文獻，檢索詞包括：干細胞、單個核細胞、骨髓干細胞、外周血干細胞、粒細胞集落刺激因子、血管成形術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、球囊血管成形術(shù)、PTA、外周動脈疾病、外周血管疾病、重度下肢缺血、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病足。

1.3 文獻質(zhì)量評價

臨床對照試驗采用法國外科醫(yī)師Slim等[16]在2007年全面回顧文獻及專家共識的基礎(chǔ)上制定的臨床干預(yù)研究的質(zhì)量評價工具。特別適用于非隨機對照干預(yù)性研究（non-randomized surgical studies）質(zhì)量的評價。該評價指標共12條，每1條分為0～2分。前8條針對無對照組的研究，最高分為16分；后4條與前8條一起針對有對照組的研究，最高分共24分。0分表示未報道；1分表示報道了但信息不充分；2分表示報道了且提供了充分的信息。

1.4 觀察指標

⑴ 客觀指標：踝肱指數(shù)（ABI）、經(jīng)皮血氧分壓（TcO2）；⑵ 主觀指標：冷感、跛行距離、療效評定；⑶ 不良反應(yīng)發(fā)生事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)上提供的Revman 5.3統(tǒng)計軟件進行分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及其95% CI為合并效應(yīng)量；連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）或標準均數(shù)差（SMD）及其95% CI表示。異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行分析，當各研究之間無異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時，用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；當各研究之間存在異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%）時，用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，不完整數(shù)據(jù)的處理采用描述性分析。如果發(fā)表偏倚則采用軟件提供的“漏斗圖”圖示分析，并對納入文獻發(fā)表偏倚進行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果分析

共檢索出329篇文獻，其中Pubmed 23篇、Embase 43篇、Sinomed 139篇、CNKI 49篇、萬方75篇，根據(jù)納入標準，最終納入12篇文獻，共630例糖尿病足或肢體缺血患者。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Literature searching and screening process

2.2 納入研究的基本特征

所有納入研究均報道了研究對象的年齡、性別及疾病嚴重程度，且均進行基線一致性分析，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 General features of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 客觀指標結(jié)果 ABI有7篇文獻[14-15,17,20,22,25-26]納入研究，其中試驗組201例，對照組193例，各亞組內(nèi)和匯總后檢測到異質(zhì)性（I2=65%）。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組ABI與對照組比較，提高0.07，自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)治療對提升肢體缺血患者ABI效果明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.07，95% CI=0.02～0.13，P=0.01）（ 圖 2）。TcO2有 8篇 文獻[14-15,17,20,22-23,25-26]納入研究，試驗組232例，對照組223例，納入研究之間有異質(zhì)性（I2=54%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組TcO2指標與對照組相比升高4.03 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），試驗組治療對提高患者TcO2較好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=4.03，95%CI= 2.94～5.12，P＜0.00001）（圖 3）。

2.3.2 主觀指標結(jié)果 患肢冷感有5篇文獻[15,18,22,25-26]納入研究，試驗組150例，對照組143例，各研究匯總后沒有檢測到明顯異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：試驗組與對照組相比，患者的肢體冷感明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.29，95% CI=1.14～1.45，P＜0.0001）（圖4）。跛行距離有4篇文獻[14-15,17,25]納入研究，試驗組93例，對照組90例，納入研究之間異質(zhì)性較大（I2=99%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗組治療后跛行距離明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=372.89，95% CI=108.97～636.81，P=0.006）（圖5）。療效評定有4篇文獻[14,19,21,24]納入研究，試驗組182例，對照組228例，各研究匯總后沒有檢測到明顯異質(zhì)性（I2=23%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：與對照組相比，患者療效評定差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.18，95% CI=1.08～1.29，P=0.0004）。同時根據(jù)顯效和總有效進行亞組分析，結(jié)果顯示：顯效、總有效差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.30，95% CI=1.09～1.56，P=0.004；RR=1.09，95% CI=1.00～1.19，P=0.04）。表明自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)對糖尿病足或肢體缺血治療是有效（圖6）。

圖2 試驗組與對照組ABI比較Figure 2 Comparison of ABI between study group and control group

圖3 試驗組與對照組TcO2比較Figure 3 Comparison of TcO2 between study group and control group

圖4 試驗組與對照組患肢冷感比較Figure 4 Comparison of cold sensation of the diseased limb between study group and control group

圖5 試驗組與對照組跛行距離比較Figure 5 Comparison of claudication distance between study group and control group

圖6 試驗組與對照組療效評定比較Figure 6 Comparison of efficacy evaluation between study group and control group

2.4 發(fā)表偏倚

Meta分析發(fā)表偏倚使用漏斗圖的方式進行評價，并使用Stata 12對指標進行Begg、Egger檢驗，從而對本Meta分析的發(fā)表偏倚進行更準確的定性及定量的評價。采用客觀指標ABI進行漏斗圖，Begg和Egger檢驗。主觀分析漏斗圖基本對稱，定量Egger檢驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，截距＞0.05且可信區(qū)間包含零（P＞0.327，95% CI=-5.48～13.51），表明納入的文獻無明顯發(fā)表偏倚（圖7）。

圖7 發(fā)表偏倚分析 A：Begg漏斗圖；B：Egger漏斗圖Figure 7 The publication bias analyses A: Begg’s funnel plot; B: Egger’s funnel plot

2.5 敏感性分析

Meta分析采用考察單項研究對總合并效應(yīng)量的影響來進行敏感性分析，如果敏感性分析前后結(jié)果沒有本質(zhì)改變，說明Meta分析結(jié)果較為可信，若敏感性分析得到明顯不同結(jié)果，提示存在與干預(yù)措施有關(guān)的潛在的重要因素，影響結(jié)果的可信度。本研究對所有指標使用Galbraith piot進行敏感性分析，結(jié)果顯示除TcO2和跛行距離，其他指標合并效應(yīng)量后與之前結(jié)果相比無實質(zhì)改變。而TcO2研究中在去掉異質(zhì)性大的研究后，再合并效應(yīng)量由（MD=4.03，95% CI=2.94～5.12，P＜0.00001）變?yōu)椋∕ D=3.8 5，9 5% C I=2.76～4.93，P＜0.00001）結(jié)果無明顯改變，表明TcO2的Meta分析結(jié)果是可靠。除跛行距離Meta分析的異質(zhì)性大（I2=99%），異質(zhì)性過大，其他的重要指標ABI，TcO2，患肢冷感和療效評定敏感性分析都是可信的（圖8）。

圖8 敏感性分析 A：ABI的加爾布雷斯圖；B：TcO2的加爾布雷斯圖Figure 8 The sensitivity analyses A: Galbraith plot of ABI; B: Galbraith plot of TcO2

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生事件

納入的12個研究中均沒發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)事件，Qin等[36]研究中有一個患者血管造影有血流外滲的情況，懷疑是導(dǎo)絲穿刺血管導(dǎo)致，治療后，造影顯示出血已停止。Qin等[36]發(fā)現(xiàn)有3例患者在聯(lián)合治療后出現(xiàn)足部疼痛癥狀，鎮(zhèn)痛治療后好轉(zhuǎn)。Dubsky等[23]研究有1例嚴重急性出血在PTA組中被注意到，需要治療。顧露等[14]在外周血干細胞移植過程中移植后出現(xiàn)發(fā)熱2例，局部滲血3例，對癥治療后好轉(zhuǎn)。李春梅[22]移植組3例在APBSC采集中出現(xiàn)低鈣血癥，局部滲血5例，對照組3例出現(xiàn)穿刺點滲血，不良反應(yīng)及并發(fā)癥在給予對癥處理后均消除。其他組研究中沒有報道不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3 討 論

臨床實踐中，治療糖尿病足的主要思路是恢復(fù)肢體動脈血流灌注、保證肢體充足的血供。血管腔內(nèi)成形術(shù)則是最常規(guī)有效的治療手段，PTA手術(shù)可在局部麻醉條件下進行，具有減少出血、不損傷血管周圍組織、可重復(fù)操作等優(yōu)點，在臨床中應(yīng)用廣泛具有微創(chuàng)性和可重復(fù)性操作的優(yōu)勢[2]。但據(jù)統(tǒng)計，血管腔內(nèi)成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生率達30%～50%[27]，這嚴重影響治療效果。因此，采取合適的治療手段實現(xiàn)治療性血管新生具有積極的價值。大型的臨床隨機對照試驗已經(jīng)表明自體干細胞移植后，肢體缺血患者的疼痛、冷感、截肢率和潰瘍的癥狀顯著改善[28-29]。Li等[30]表明骨髓單個核細胞（BMMNC）移植6個月后，靜息疼痛和皮膚潰瘍逐漸緩解，ABI也增加。Rigato等[31]對隨機對照試驗837例和非隨機對照試驗388例干細胞移植治療肢體缺血患者進行了系統(tǒng)評價，表明自體干細胞移植可以促進潰瘍愈合，減少截肢率，提高患者ABI和TcO2作用。這些數(shù)據(jù)表明自體干細胞移植對治療嚴重肢體缺血性疾病是有效的。鄧琳等[32]將糖尿病足患者分為PTA治療，自體干細胞治療組以及常規(guī)治療的患者作為對照組，研究發(fā)現(xiàn)干細胞移植組的潰瘍愈合率明顯高于PTA組。顧露等[14]將患者分為自體干細胞加PTA試驗組和單純PTA對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者ABI明顯增加，尤其是治療后1個月時增加顯著，與對照組比較，治療后1、6、12個月時試驗組TcO2、跛行距離增加明顯，差異有顯著性意義。但是其他指標沒有看出差異性，同時樣本量也比較少，缺乏說服力。為了探究自體干細胞聯(lián)合PTA對治療糖尿病足或肢體缺血性疾的臨床療效。本研究對12個臨床對照試驗進行了系統(tǒng)評價。結(jié)果顯示，客觀指標：ABI與對照組相比，聯(lián)合治療組提高0.07，TcO2與對照組相比，升高4.03 mmHg，跛行距離也有顯著增加，客觀指標均有統(tǒng)計學(xué)意義。主觀指標：與單純PTA治療相比，試驗組患肢冷感明顯提高，對療效評定進行亞組分析顯示，試驗組治療顯效和總有效指標，都具有統(tǒng)計學(xué)意義。這表明自體干細胞移植聯(lián)合血管成形術(shù)比單純PTA治療糖尿病足或肢體缺血治療更有效。韓雪立等[33]在探討自體骨髓干細胞移植與經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)相結(jié)合方法治療糖尿病足的臨床療效。將糖尿病足患者分為自體骨髓干細胞移植聯(lián)合經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)治療組和單純自體骨髓干細胞移植組。結(jié)果表明聯(lián)合治療組和單獨干細胞移植組患者治療后臨床療效明顯改善。與移植組比較，聯(lián)合治療組患者肢體潰瘍愈合，冷感明顯好轉(zhuǎn)。楊輝等[34]研究也表明聯(lián)合治療組與單純干細胞治療相比，ABI有顯著性提高。這就驗證了，自體干細胞聯(lián)合PTA治療糖尿病足或肢體缺血具有協(xié)同效應(yīng)，其原因可能是注射的干細胞和血管生長因子共同作用的結(jié)果。自體干細胞能分化為血管內(nèi)皮細胞形成新生血管，改善血供。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是反映血管內(nèi)皮功能主要指標之一，是目前已知功能最為明確的促血管新生因子，其含量可以反映局部血管新生情況[18]。

糖尿病下肢血管病變或外周動脈疾病患者體內(nèi)VEGF具有相關(guān)性。但VEGF含量的升高會增加血管通透性，對巨細胞與單核細胞有化學(xué)趨化作用，可能促進腫瘤的血管新生，是糖尿病下肢血管病變的危險因子[35]。本研究納入的12個研究中均沒發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)事件，Qin等[17]研究中有1例患者血管造影有血流外滲的情況，懷疑是導(dǎo)絲穿刺血管導(dǎo)致，治療后，造影顯示出血已停止。發(fā)現(xiàn)有3例患者在聯(lián)合治療后出現(xiàn)足部疼痛癥狀，鎮(zhèn)痛治療后好轉(zhuǎn)，沒有觀測到有穿刺部位血腫，假性動脈瘤或心血管或腦血管事件等嚴重不良反應(yīng)。Dubsky等[23]研究在聯(lián)合治療組沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件，有1例嚴重急性出血在PTA組中被注意到，需要治療。其他輕微不良事件，短暫性水腫，臀部血腫，治療后都消退。這個初步表明自體干細胞移植聯(lián)合PTA治療糖尿病足或缺血肢體病變的治療是安全的。

本研究根據(jù)文獻納入標準、排除標準及文獻質(zhì)量評分標準，對文獻的數(shù)據(jù)進行了仔細的核查，同時使用漏斗圖的方式對文章發(fā)表偏倚進行評價，所有指標進行Begg、Egger檢驗，從而對發(fā)表偏倚進行更準確的定性及定量的評價。結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚情況。本研究對所有指標使用Galbraith plot進行敏感性分析，結(jié)果顯示跛行距離，其他指標合并效應(yīng)量后與之前結(jié)果相比無實質(zhì)改變。所以Meta分析處理后得到的結(jié)果可信度較高。但是本研究也有一定的局限性，所收集并納入的文獻多為臨床對照試驗，缺乏隨機對照，患者例數(shù)還是相對較少，研究質(zhì)量受病歷記載資料完整性的制約，使研究的科學(xué)性及準確性有所不足。綜上所述，自體干細胞移植聯(lián)合PTA治療糖尿病足或缺血肢體病變的治療是有效的且安全性較好，不良反應(yīng)少，具有較好的應(yīng)用前景。但目前干細胞聯(lián)合血管成形術(shù)的大型的隨機對照試驗少，結(jié)果缺乏高質(zhì)量的研究證據(jù)支持。

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