黃潔，李承紅，石奕，陳實(shí)，張洪波

（江漢大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、檢驗(yàn)科2，湖北 武漢 430025）

無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)COPD-OSAS重疊綜合征患者血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

黃潔1，李承紅1，石奕1，陳實(shí)1，張洪波2

（江漢大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、檢驗(yàn)科2，湖北 武漢 430025）

目的 觀(guān)察無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)慢性阻塞性肺疾病(COPD)-阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)重疊綜合征(OS)患者血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的影響。方法以2014年1月至2016年1月本院收治的OS患者58例為研究對(duì)象，以同期收治的單純COPD患者72例以及單純OSAS患者60例為對(duì)照。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定各組患者的血清內(nèi)皮素-1(ET-1)、血清一氧化氮(NO)濃度，彩超檢測(cè)OS患者IMT。對(duì)OS患者采用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，比較各組間及OS患者治療前后的ET-1、NO濃度、IMT水平的變化及其與各指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果OS組患者的ET-1水平明顯高于OSAS組和COPD組，NO水平明顯低于OSAS組和COPD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而OSAS組和COPD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；不同AHI的OS患者中ET-1水平比較，三組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，重度組高于中度組，中度組高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；NO水平比較，三組均有明顯差異，重度組低于中度組，中度組低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；OS組患者治療后的ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論OS患者存在更嚴(yán)重的內(nèi)皮功能紊亂且頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度明顯增厚，較單純COPD、OSAS患者ET-1、IMT水平明顯升高，NO水平下降，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。OS患者經(jīng)無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療，內(nèi)皮功能紊亂可改善，并減少心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

重疊綜合征；血管內(nèi)皮功能；內(nèi)皮素-1；一氧化氮；頸內(nèi)膜中層厚度

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指在睡眠狀態(tài)中上氣道塌陷阻塞導(dǎo)致睡眠中斷，反復(fù)發(fā)生呼吸暫停和(或)低通氣，造成間歇低氧、二氧化碳潴留，從而使患者出現(xiàn)打鼾、白天嗜睡、反應(yīng)遲鈍等癥狀，長(zhǎng)期甚至?xí)鹦哪X血管、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多系統(tǒng)異常[1-3]。OSAS與慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)同時(shí)存在于一個(gè)患者稱(chēng)為COPD-OSAS重疊綜合征(overlap syndrome，OS)。流行病學(xué)報(bào)告顯示OSAS發(fā)病率在30～70歲人群中男性為10%～17%，女性為5%～9%[4]，而兩種疾病同時(shí)罹患的發(fā)生率較高，約10%的OSAS患者合并COPD，30%～40%的COPD患者同時(shí)合并OSAS，且隨著COPD嚴(yán)重程度，發(fā)病率更高[5]。OS患者較單純的OSAS、COPD患者有更嚴(yán)重的低氧血癥、呼吸衰竭，易引發(fā)肺動(dòng)脈高壓、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等。近年更多研究深入關(guān)注OS疾病，本研究旨在探討應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)OS患者的血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月至2016年1月院呼吸內(nèi)科收治的OS患者58例(OS組)為研究對(duì)象，OS組患者中男性45例，女性13例；平均年齡(54.25±7.12)歲；睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)5～15次/h者28例、＞15～30次/h者20例、＞30次/h者10例。選取同期收治的單純COPD患者72例(COPD組)和單純OSAS患者60例(OSAS組)為對(duì)照。COPD組患者中男性53例，女性19例，平均年齡(55.90±7.18)歲。OSAS組患者中男性44例，女性16例，平均年齡(55.64±8.06)歲。三組患者的性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①COPD診斷符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《慢性阻塞性肺病診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②OSAS診斷符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，其中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)5～15次/h為輕度、＞15～30次/h為中度、＞30次/h為重度；③OS診斷須同時(shí)符合COPD和OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)；④患者能配合完成肺功能檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素治療；②合并其他肺部疾病如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、肺纖維化、肺結(jié)核和胸腔積液等；③合并心肌病、心力衰竭、急慢性腎病、高血壓、肝臟病和代謝性疾病者。本臨床研究的各程序已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.4 方法

1.4.1 PSG監(jiān)測(cè) 所有研究對(duì)象均在我科接受每晚至少7 h的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)(型號(hào)：邦德安百N7000型睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng))，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括口鼻氣流、血氧飽和度、胸腹運(yùn)動(dòng)、鼾聲、腦電圖、眼電圖、肌電圖等。檢測(cè)當(dāng)天禁服咖啡因、酒精、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥等。

1.4.2 ET-1、NO測(cè)定 患者清晨7:00～9:00空腹抽取肘靜脈5 mL，分離并提取血清，由檢驗(yàn)科采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血清ET-1、NO濃度，所用儀器試劑為Siemens ADVIA-2400全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑。

1.4.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)測(cè)定 采用彩色多普勒超聲儀(型號(hào)：美國(guó)西門(mén)子醫(yī)療系統(tǒng)公司ACUSON X300 PREMIUM EDITION)。測(cè)定患者頸動(dòng)脈竇近端1 cm頸總動(dòng)脈段、頸總動(dòng)脈分叉部及其遠(yuǎn)端1 cm頸內(nèi)動(dòng)脈段后壁處，左右各三點(diǎn)，各測(cè)量3次，取平均值為IMT。所有超聲檢查有我院B超室高年資醫(yī)師完成。

1.4.4 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法 按照COPD防治研究協(xié)作組推薦的一套呼吸體操訓(xùn)練方案[8]，并進(jìn)行改良調(diào)整。方法：(1)呼吸功能訓(xùn)練：包括有效咳嗽，腹式呼吸，縮唇呼吸等,每個(gè)動(dòng)作重復(fù)3次，每次15 min。(2)呼吸體操：如患者病情允許，可在以上呼吸功能訓(xùn)練的基礎(chǔ)上增加一些體操活動(dòng)，如①上肢肌力訓(xùn)練：抬高手臂使肘部盡量伸直上舉運(yùn)動(dòng)，直到有牽拉感；②胸部活動(dòng)：面向門(mén)道，雙手抬高并肩放在門(mén)道兩邊，雙腳遠(yuǎn)離，身體盡量前傾，以患者能耐受為限；③下肢膝關(guān)節(jié)：坐在椅上，抬高一側(cè)下肢，膝部盡量伸直，并保持高度5 s，然后重復(fù)另一側(cè)；④下肢肌肉牽拉：坐在床上，盡量前傾身體，逐漸伸直膝部，感覺(jué)大腿后有牽拉感為止；⑤下蹲：背部沿墻，身體盡量下蹲，直到保持大腿平行地面，然后逐漸上升保持自立。呼吸體操動(dòng)作，每項(xiàng)1～2 min，共約10 min，2次/d。整個(gè)過(guò)程以不至于出現(xiàn)呼吸困難為宜。每周3～5次，每次訓(xùn)練持續(xù)30～50 min。

1.5 觀(guān)察指標(biāo) 比較三組患者的ET-1、NO水平；OS組患者治療前后(BiPAP無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療3個(gè)月)的ET-1、NO水平以及IMT。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，兩組比較采用t檢驗(yàn)，如三組及以上比較采用F檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布或方差不齊采用非參數(shù)檢驗(yàn)，取雙側(cè)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者的ET-1、NO水平比較 三組患者的血漿ET-1、NO水平比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中OS組高于OSAS組和COPD組(P＜0.05)，而OSAS組和COPD組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 三組患者的ET-1、NO水平比較(±s)

表1 三組患者的ET-1、NO水平比較(±s)

注：與COPD組比較，aP＜0.05；與OSAS組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù)ET-1(ng/L)NO(μmol/L) COPD組OSAS組OS組F值P值72 60 58 50.56±10.82a49.91±11.85b82.31±15.76ab10.223＜0.05 98.81±18.90a102.53±16.10b63.18±15.40ab13.543＜0.05

2.2 不同AHI的OS患者的ET-1、NO水平比較 ET-1水平比較，三組均有明顯差異，重度組高于中度組，中度組高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；NO水平比較，三組均有明顯差異，重度組低于中度組，中度組低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；見(jiàn)表2。

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比較(±s)

表2 不同AHI的OS患者ET-1、NO水平比較(±s)

注：與輕度組比較，aP＜0.05；與重度組者比較，bP＜0.05。

組別輕度組中度組重度組F值P值例數(shù)28 20 10 ET-1(ng/L) 69.34±21.16a78.90±40.42b98.13±32.70ab6.385＜0.05 NO(μmol/L) 80.70±14.21a75.43±19.20b48.21±22.31ab18.384＜0.05

2.3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較 OS患者治療后ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表3。

表3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較(±s)

表3 OS患者治療前后的ET-1、NO、IMT水平比較(±s)

時(shí)間治療前治療后t值P值例數(shù)58 58 ET-1(ng/L) 82.31±15.76 56.35±18.61 8.107＜0.01 NO(μmol/L) 63.18±15.40 92.28±13.15 -10.94＜0.01 IMT(mm) 1.31±0.18 1.02±0.05 11.82＜0.01

3 討 論

OS患者在睡眠狀態(tài)中反復(fù)發(fā)作低氧血癥和二氧化碳潴留，可頻繁發(fā)生心律失常，增加肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病的易感性。有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率為13.6%，但在OS患者可達(dá)80.0%[9]，而內(nèi)皮細(xì)胞功能異常是該病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[10]。在本研究中，我們探討COPD-OSAS重疊綜合征患者血管內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的變化。血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅具有機(jī)械屏障作用、代謝活性，且能分泌ET-1和NO，分別是體內(nèi)最強(qiáng)的內(nèi)源性縮血管和舒血管物質(zhì)。ET-1與NO可能構(gòu)成一對(duì)具有拮抗作用的血管物質(zhì)，是協(xié)調(diào)血管張力的關(guān)鍵，其水平變化可以反映了內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度，尤其在心血管疾病方面[11]。本研究中發(fā)現(xiàn)OS組較OSAS組和COPD組的ET-1水平明顯升高，NO明顯下降，提示OS患者的縮血管和舒血管物質(zhì)失衡，有更嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能紊亂。以AHI評(píng)估OS患者嚴(yán)重程度的亞組分析發(fā)現(xiàn)，重度組患者ET-1水平均高于輕度組患者和中度組患者，NO水平明顯低于其他兩組。中度組患者ET-1均高于輕度組患者(P＜0.05)，NO水平明顯低于輕度組。也進(jìn)一步表明，ET-1水平與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)，而NO水平則負(fù)相關(guān)。具體機(jī)制分析，ET-1直接參與了OS疾病進(jìn)展過(guò)程，是內(nèi)源性的致病因子，可能與夜間反復(fù)的低氧血癥相關(guān)，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害和功能的進(jìn)行性加重。

頸動(dòng)脈IMT是早期反映動(dòng)脈粥樣硬化的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)[12]，目前被公認(rèn)為是心血管病重要危險(xiǎn)因素之一，能預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生[13]。本研究中OS患者IMT明顯增厚，也提示隨著內(nèi)皮功能損害嚴(yán)重程度的增加，血管結(jié)構(gòu)的異常變化，血管壁肥厚、重塑、斑塊形成加速了動(dòng)脈硬化的發(fā)生。

BiPAP呼吸機(jī)采用雙水平氣道正壓支持通氣，對(duì)于OS患者可以更有效克服氣道阻力，防止細(xì)氣管的氣道陷閉改善通氣，幫助肺泡內(nèi)CO2有效排除，從而提高PaO2，降低PaCO2，更利于OS患者病理生理特征,有很好的依從性[14]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高運(yùn)動(dòng)能力、行走距離和耐力，改善呼吸肌收縮功能，控制體重，增強(qiáng)免疫功能及身體素質(zhì)，明顯改善OS患者癥狀[15]。在本研究中，筆者對(duì)OS患者進(jìn)行3個(gè)月的BiPAP無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)治療后ET-1、IMT水平均明顯低于治療前，NO水平明顯升高，也提示通過(guò)治療患者的內(nèi)皮功能紊亂可改善，并減少心腦血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，OS患者存在嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能紊亂，血管的舒縮功能失調(diào)，如果積極采取無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以有效改善血管內(nèi)皮功能，降低心腦血管事件的發(fā)生，值得臨床推廣。

[1]Lavie L,Lavie P.Molecular mechanisms of cardiovascular disease in OSAHS:the oxidative stress link[J].Eur Respir J,2009,33(6): 1467-1484.

[2]Moon K,Punjabi NM,Aurora RN.Obstructive sleep apnea and type 2 Diabets in older adults[J].Clin Geriatr Med,2015,31(1):139-147.

[3]Cao Y,Tang HH,He JC,et al.Correlation between obstructive sleep apnea syndrome and ischemic stroke in the elderly[J].Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis,2015,17(8):834-836.

[4]Peppard PE,Young T,Barnet JH，et al.Increased prevalence of sleep-disordered breathing in adults[J].Am J Epidemiol,2013,177 (9):1006-1014.

[5]梁霄,張睢揚(yáng)，王英.慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關(guān)研究進(jìn)展[J/CD].中華肺部疾病雜志(電子版),2014,7(5):69-71.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[S].中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36 (4):255-264.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)睡眠呼吸學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[S].中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,19(8):356-362.

[8]劉洪君,姚翠玲,許占英,等.呼吸操對(duì)慢性阻塞性肺病患者肺功能及血?dú)獾挠绊慬J].臨床肺科雜志,2006,11(1):63-64.

[9]Pronzato C.Chronic obstructive pulmonary disease and obstuctive sleep apnea.Association,consequences and treatment[J].Monaldi Arch Chest Dis,2010,73(4):155-161.

[10]Jyothula S,Safdar Z,Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive pulmonary disease[J].Int J Chron Obstrcuct Pulmon Dis,2009,4:351-63.

[11]Wang WH,Yu WH,Dong XQ,et al.Plasma adiponectin as an independent predictor of early death after acute intracerebral hemorrhage [J].Clinica ChimicaActa,2011,412(17):1626-1631.

[12]Bots ML,Grobbee DE,Hofman A,et al.Commom carotid intima-media thickness and risk of acute myocardial infarction:the role of lumen diameter[J].Stroke,2005,36(4):762-767.

[13]Sadasivam K,Nagarajan P,Durai I,et al.Carotid artery intima-media thickness in young adults with family history of coronary artery disease[J].J Clin Diagn Res,2015,9(9):1-4

[14]Atwood CW Jr.Progress toward a clearer understanding of the role of bilevel airway pressure therapy for obstructive sleep apnea[J].J Clin Sleep Med,2013,9(4):337-338.

[15]Ackel-D'Elia C,da Silva AC,Silva RS,et al.Effects of exercise training associated with continuous positive airway pressure treatment in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Sleep Breath, 2012 16(3):723-735.

Effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima media thickness in patients with COPD-OSAS overlap syndrome.

HUANG Jie1,LI Cheng-hong1,SHI Yi1,CHEN Shi1,ZHANG Hong-bo2.Department of Respiratory1,Department of Clinical Laboratory2,the Affiliated Hospital of Jiang Han University,Wuhan 430025,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of noninvasive ventilator combined with exercise training on vascular endothelial function and carotid artery intima-media thickness(IMT)in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome(COPD-OSAS)overlap syndrome(OS).MethodsA total of 58 patients with OS(OS group),who admitted to our hospital from January 2014 to January 2016,were selected as the research objects,while 72 patients with COPD(COPD group)and 60 patients with OSAS(OSAS group)during the same period were chosen as the controls.Endothelin-1(ET-1)and serum nitric oxide(NO)were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA),and the IMT in patients with OS was detected by Doppler ultrasound.The patients with OS were treated with non-invasive mechanical ventilation combined with exercise training,and the changes of ET-1, NO and IMT level and the correlation of these indexes were compared between the groups before and after treatment.ResultsThe level of ET-1 in the OS group was significantly higher than that in the OSAS group and COPD group(P＜0.05),and NO level in the OS group was significantly lower than that of the other two groups(P＜0.05),with no significant difference between OSAS group and COPD group(P＞0.05).There were significant differences in ET-1 level among the different apnea-hypopnea-index(AHI)patients with OS(P＜0.05),and ET-1 level increased significantly with the degree of AHI increased(P＜0.05).The levels of NO were significantly different between the three groups,which was significantly lower in the severe group than the moderate group,and in the moderate group than the mild group(P＜0.05).The levels of ET-1 and IMT in patients with OS were significantly lower than those before treatment,and the level of NO was significantly increased(P＜0.01).ConclusionCompared with COPD and OSAS patients,OS patients have more severe endothelial dysfunction and thickened carotid intima-media thickness,significantly increased ET-1 and IMT levels,and decreased NO levels,which are correlated with the severity of the disease.

Overlap syndrome(OS);Vascular endothelial function;Endothelin-1(ET-1);Nitric oxide(NO); Carotid arterial intima-media thickness

R442.8

A

1003-6350（2017）04-0537-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.006

2016-09-27)

湖北省武漢市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目（編號(hào)：WX15D57）

李承紅。E-mail：15827636399@163.com