王宇++賈繼東

專家簡介

賈繼東 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，中國肝炎防治基金會副理事長，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員，中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會常委，中國免疫學(xué)會感染免疫分會副主任委員，曾任中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會主任委員、亞太地區(qū)肝病學(xué)會主席。擅長病毒性肝炎及自身免疫性肝病等少見、疑難肝病的診斷和治療。

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近10年來，我國先后發(fā)布的3個版本的《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱指南），對乙肝抗病毒治療的目標(biāo)和適應(yīng)證的描述不斷完善，對藥物選擇和療程推薦更加明確。

目標(biāo)更高遠(yuǎn)

目前的治療方法很難清除乙肝病毒，故2005和2010年的指南均指出，乙肝抗病毒治療的直接目標(biāo)是最大限度地抑制病毒復(fù)制，而遠(yuǎn)期目標(biāo)是延緩和減少肝硬化、肝功能失代償、肝癌及死亡等不良臨床后果。隨著新藥研發(fā)的進(jìn)展，2015年指南又提出，部分患者可追求“臨床治愈”，即乙肝病毒表面抗原消失，或同時伴有乙肝病毒表面抗體出現(xiàn)。

適應(yīng)證更全面

為了實現(xiàn)以上目標(biāo)，應(yīng)該選擇那些亟需治療而且可能對治療產(chǎn)生較好效果的患者，這就是治療適應(yīng)證問題。

大量研究顯示，不論患者HBeAg陽性或陰性，只要HBV DNA明顯升高同時伴有肝臟明顯炎癥壞死（臨床多表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高），即處于免疫清除期或再活動期，進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的危險性更大、速度更快。因此，我國2005和2010年指南均推薦，處于以上兩個階段的患者應(yīng)盡快進(jìn)行抗病毒治療；已經(jīng)發(fā)生肝硬化者，更應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療，即不論轉(zhuǎn)氨酶水平如何，只要有明顯病毒復(fù)制，均應(yīng)抗病毒治療；已經(jīng)出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥的失代償期肝硬化患者，不論轉(zhuǎn)氨酶水平如何，只要HBV DNA能檢測到，就應(yīng)開始抗病毒治療。

近年來，大量臨床研究表明，患者的年齡、性別，以及肝硬化、肝癌家族史，也是影響肝病進(jìn)展的重要因素。因此，2015年指南推薦，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)處于1～2倍正常上限者，如果大于30歲，只要肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查提示有明顯炎癥或纖維化，就應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療； ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次）者，如果大于30歲且有肝硬化或肝癌家族史，只要肝組織活檢或無創(chuàng)性檢查提示有明顯炎癥或纖維化，也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；已經(jīng)發(fā)生肝硬化者，不論是否失代償，均應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療。

2015年指南對于母嬰阻斷更加重視，建議HBsAg陽性的孕婦，如果HBV DNA大于2×106 IU/ml（國際單位/毫升），可在妊娠中后期開始口服抗病毒藥物治療，以進(jìn)一步提高母嬰阻斷率。

停藥標(biāo)準(zhǔn)更細(xì)致

2005年版指南發(fā)布時，我國應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物是拉米夫定和普通干擾素，對于療程的推薦相對較短。例如，HBeAg陽性患者經(jīng)口服抗病毒藥物治療，達(dá)到HBV DNA低于檢測下限和HBeAg消失、HBeAb出現(xiàn)（即HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換），經(jīng)鞏固治療至少一年，且總療程不少于兩年時，可考慮停藥； HBeAg陰性患者經(jīng)口服抗病毒藥物治療，達(dá)到HBV DNA低于檢測下限和轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，鞏固治療一年半，且療程不少于兩年半時，可考慮停藥。

2015年版指南發(fā)布時，不僅明確了一線用藥（首選用藥），對于口服抗病毒藥物療程的推薦也更長。HBeAg陽性患者經(jīng)口服抗病毒藥物治療，達(dá)到HBV DNA 低于檢測下限、轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年（ 每隔6 個月復(fù)查1 次） 仍保持不變，且總療程至少4 年時，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)；HBeAg陰性患者，達(dá)到HBsAg 消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1 年半（ 經(jīng)過至少3 次復(fù)查，每次間隔6 個月） 仍保持不變者，可考慮停藥。

2015年版指南還增加了干擾素治療提前停藥的標(biāo)準(zhǔn)。HBeAg陽性者，推薦的干擾素基本療程仍為1年，但建議經(jīng)過24周治療HBsAg 定量仍> 20000 IU/ml者，應(yīng)停用干擾素，改用口服抗病毒藥物治療；HBeAg陰性者，干擾素基本療程仍為1年，但若治療12周時 HBsAg 定量仍沒有下降，且HBV DNA 較基線下降幅度<102 IU/ml，建議停用干擾素，改用口服抗病毒藥物治療。