趙東明+孫冬雪

摘 要：目的：通過對(duì)已上市的蛋白水解物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，探討如何完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以降低不良反應(yīng)的發(fā)生幾率，指導(dǎo)臨床合理用藥。方法：從中國(guó)國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局網(wǎng)站檢索已上市藥品的基本信息，查閱文獻(xiàn)，對(duì)不同廠家生產(chǎn)的藥品的說明書進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比分析。結(jié)果：已上市的腦蛋白水解物類藥品全部為國(guó)產(chǎn)藥品，以注射液、復(fù)方片劑為主，有一家生產(chǎn)的藥品為口服液。在其產(chǎn)品說明書中片劑類藥物中氨基氮、氨基酸和肽等成分含量都有明確的說明，而此類信息在注射液中標(biāo)明的較少，常見的不良反應(yīng)為過敏。結(jié)論：各腦蛋白水解物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)完善各自的藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品說明書，既有利于臨床用藥研究，也可在一定程度上減少因用量差異而引起的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：腦蛋白水解物；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；不良反應(yīng)

腦蛋白水解物是以健康豬腦為原材料，使用胰蛋白酶和胃蛋白酶水解后，經(jīng)過復(fù)雜的提取工藝制備的一類含有多種游離氨基酸和小肽的混合物。臨床上主要用于治療腦外傷、腦血管疾病引起的腦功能障礙（如帕金森綜合征），記憶力衰減以及嬰幼兒腦功能發(fā)育不全的輔助治療，也可用于治療神經(jīng)性頭痛、失眠以及蛋白質(zhì)缺乏或者蛋白質(zhì)吸收障礙等疾病[1-3]。經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢，目前市售的腦蛋白水解物類藥品的生產(chǎn)廠家有50家左右，近100個(gè)品種的藥品，主要為注射劑、復(fù)方片劑和口服液。但由于豬的品種不一，豬腦來源各不相同，以及生產(chǎn)工藝的差別，氨基酸的組成和含量都有較大差別。鑒于此，筆直以SFDA網(wǎng)站檢索到的腦蛋白水解物生產(chǎn)廠家為依據(jù)，對(duì)不同生產(chǎn)廠家的說明書和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)的分析和總結(jié)，以期達(dá)到為規(guī)范腦蛋白水解物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)臨床用藥，減少或者降低不良反應(yīng)發(fā)生的目的。

1 腦蛋白水解物的劑型

經(jīng)檢索，腦蛋白水解物注射液有40家生產(chǎn)企業(yè)，共計(jì)86個(gè)品種；復(fù)方腦蛋白水解物片有11個(gè)生產(chǎn)廠家，共計(jì)11個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品。復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物片有6個(gè)生產(chǎn)廠家，共計(jì)有6個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品；腦蛋白水解物片有3個(gè)生產(chǎn)廠家，共計(jì)4個(gè)規(guī)格的藥品；曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液有1個(gè)生產(chǎn)廠家，共計(jì)3個(gè)規(guī)格的藥品。腦蛋白水解物口服液有1個(gè)生產(chǎn)廠家，1個(gè)規(guī)格的藥品；腦蛋白水解物氯化鈉注射液有1個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，1個(gè)規(guī)格的藥品。

經(jīng)過對(duì)不同藥品生產(chǎn)企業(yè)的說明書對(duì)比發(fā)現(xiàn)，一些劑型的藥物僅僅表明了含有多少氨基酸或者總氮多少，如哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的嘜吉瀝注射液僅僅標(biāo)明總氮為180mg，上海實(shí)業(yè)聯(lián)合集團(tuán)長(zhǎng)城藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的腦蛋白水解物片，標(biāo)注的為按照氨基氮計(jì)算為6.5mg，按照總氮計(jì)算為14.4mg。廣州市隆賦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的舒瑞泰則表明含有游離氨基酸175.5mg，總含氮量30.5mg。吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的復(fù)方腦蛋白水解物片的產(chǎn)品說明書中僅僅標(biāo)注：每片含有腦蛋白水解物180mg，谷氨酸20mg，硫酸軟骨素20mg，維生素B11mg，維生素B60.5mg。從中可以看出，不同廠家的說明書差別很大，而且其有效成分含量明顯不同，嚴(yán)重制約了藥品在臨床的應(yīng)用。

2 已上市藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.1 定性檢查

主要通過鑒別和檢查對(duì)腦蛋白水解物制劑進(jìn)行定性檢查，各項(xiàng)檢查應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。

2.2 含量測(cè)定方法

2.2.1 片劑的含量測(cè)定。測(cè)定參考 2010 年版《中國(guó)藥典》中附錄Ⅶ D規(guī)定的氮的測(cè)定方法[4]。

2.2.2 注射劑和口服劑氨基酸和小肽含量的測(cè)定。

對(duì)于腦蛋白水解物中的游離氨基酸和小肽含量的檢測(cè)，事關(guān)腦蛋白水解物藥物的質(zhì)量控制，因此，建立靈敏、重復(fù)性好的檢測(cè)方法有重要意義。廣東省藥品檢驗(yàn)所的鄧峰和梁蔚陽[5]采用鹽酸水解多肽的方法，使用氨基酸柱前衍生技術(shù)，使用C18色譜柱進(jìn)行氨基酸含量分析，來比較不同廠家產(chǎn)品的質(zhì)量差別。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，水解后的游離氨基酸總量減去水解前的氨基酸總量所得的結(jié)果就為腦蛋白水解物中小肽的含量，該方法具有良好的線性、樣品平均回收率達(dá)到101%，重復(fù)性較好，可以用于檢測(cè)腦蛋白水解物中的肽含量。上海長(zhǎng)城藥業(yè)有限公司的湯曉樞、陸志英和樊琪俊[6]采用分子排阻法鑒定水解物中的肽類小分子，采用高效液相色譜法測(cè)定實(shí)驗(yàn)樣品中的小分子多肽的含量。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該方法特異性強(qiáng)、具有快讀、簡(jiǎn)潔、重復(fù)性良好和結(jié)果準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，可用于生產(chǎn)腦蛋白水解物的質(zhì)量控制方法。中國(guó)食品藥品檢定研究院的任麗萍、尼珍和范慧紅等人[7]采用安捷倫C18色譜柱，以0.1%三氟乙酸溶液和0.085%三氟乙酸乙腈為流動(dòng)相，建立了高效液相指紋圖譜的檢測(cè)方法，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該方法能很好地對(duì)蛋白水解物的各個(gè)組分進(jìn)行分離，具有較高的精密度、穩(wěn)定性和重復(fù)性，可以用于對(duì)腦蛋白水解物進(jìn)行質(zhì)量控制[8-10]。為了更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量，各生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明中必須明確氨基酸的組成、含氮量、總氮量和小分子多肽的含量水平，以方便臨床應(yīng)用。

3不良反應(yīng)

經(jīng)過多年的臨床研究發(fā)現(xiàn)：腦蛋白水解物制劑能刺激神經(jīng)元的能量代謝，改善大腦的血液供應(yīng)，促進(jìn)有氧代謝，并使葡萄糖更容易通過血腦屏障，還能降低腦內(nèi)乳酸濃度，提高清醒程度、有恢復(fù)記憶力的功效。目前，臨床多用于癡呆癥、腦血管病的治療或者輔助治療。由于本品為豬腦經(jīng)酶水解后，經(jīng)過一定工藝提取精制而成[11-12]。原料的來源渠道、提取工藝的完善程度等都可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生很大影響，而且動(dòng)物來源的生物制品都有潛在的感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)含量超標(biāo)而影響產(chǎn)品質(zhì)量，給患者注射后，可引發(fā)過敏性休克、急性腎功能衰竭、高燒、痙攣、視覺或者胃腸道不適等現(xiàn)象。除了藥品本身的質(zhì)量問題以外，被應(yīng)用這也是一個(gè)不容忽視的因素，一些患者天生易過敏，因此在治療時(shí)，除了密切觀察患者的不良反應(yīng)外，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)異常，馬上停藥，及時(shí)處理，最大程度的保護(hù)患者的生命安全。

4 結(jié)語

綜上所述，腦蛋白水解物作為一個(gè)臨床應(yīng)用廣泛的藥物，除了從源頭上控制豬腦的質(zhì)量以外，還應(yīng)嚴(yán)格優(yōu)化和篩選提取工藝，強(qiáng)化質(zhì)量控制，嚴(yán)格存儲(chǔ)和運(yùn)輸條件，盡量減少外界因素對(duì)藥品質(zhì)量的影響。為了使臨床上應(yīng)用有可比性和可參照性，建議腦蛋白水解物的生產(chǎn)廠家能完善說明書，采用檢測(cè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來確保藥品中的氨基酸、總氮和多肽小分子批次穩(wěn)定和批間均一，即可指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥，也能確保患者用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1] 錢李冕， 蔣麗丹. 腦蛋白水解物治療缺血性腦血管病的臨床療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響[J]. 實(shí)用藥物與臨床， 2014， 17（9）：1123-1126.

[2] 王崢， 李芳， 成靜，等. 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉聯(lián)合腦蛋白水解物治療帕金森病的療效觀察[J]. 中國(guó)生化藥物雜志， 2012， 33（6）：858-860.

[3] 姜艷紅. 淺析腦蛋白水解物治療缺血性腦血管病的療效及對(duì)神經(jīng)功能的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志， 2015， 3（24）：48-48.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄83.

[5] 鄧鋒， 梁蔚陽. 氨基酸分析法測(cè)定腦蛋白水解物注射液中肽的含量[J]. 藥物分析雜志， 2010，30（10）：2001-2003.

[6] 湯曉樞， 陸志英， 樊琪俊. 腦蛋白水解物片劑肽含量測(cè)定方法的改進(jìn)[J]. 上海醫(yī)藥， 2016， 37（3）：76-80.

[7] 任麗萍， 尼珍， 范慧紅. 腦蛋白水解物及其注射劑的高效液相色譜指紋圖譜研究[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2014， 49（20）：1850-1853.

[8] 戴逢偉. 腦蛋白水解物注射液典型不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)[C]// 全國(guó)兒科中青年藥師論文報(bào)告會(huì). 2010.

[9] 齊志華. 靜脈應(yīng)用腦蛋白水解物注射液致過敏性休克[J]. 臨床誤診誤治， 2012， 25（4）：105-105.

[10] 王咪梅， 金玉華， 姜華，等. 腦蛋白水解物注射劑致過敏性休克1例的搶救及護(hù)理體會(huì)[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2014（10）：213-213.

[11] 胡洪， 戴逢偉， 雷光遠(yuǎn)，等. 腦蛋白水解物注射劑致過敏性休克文獻(xiàn)分析[J]. 世界臨床藥物， 2011， 32（4）：230-233.

[12] 朱華云. 腦蛋白水解物注射液致過敏性休克的搶救護(hù)理配合[J]. 中外健康文摘， 2010， 07（17）：252-252.

作者簡(jiǎn)介：趙東明，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，藥師，150025，大專，1986.10.16，研究方向：藥學(xué)相關(guān)。