王慧慧+閆曉光+于修楠+張海軍+孫哲

[摘要]目的 探討肥胖2型糖尿?。═2DM）患者血清單核細胞趨化因子1（MCP-1）的水平變化及其與動脈粥樣硬化（AS）的關系。方法 選取2015年1月～2016年8月在我院內分泌科就診的新診斷的肥胖的T2DM患者（T2DM肥胖組，BMI≥28.0 kg/m2）30例，體型適中的T2DM患者（T2DM非肥胖組，18.5 kg/m2≤BMI﹤24.0 kg/m2）30例，及正常體檢者（NC組，18.5 kg/m2≤BMI﹤24.0 kg/m2）30例，檢測各組受檢者空腹血清MCP-1水平及其他實驗室指標，并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）及血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)（AIP）。結果 ①T2DM肥胖組、T2DM非肥胖組血清MCP-1水平明顯高于NC組，T2DM肥胖組血清MCP-1水平高于T2DM非肥胖組，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。②相關性分析顯示，血清MCP-1與體質指數(shù)（BMI）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、HOMA-IR、AIP成正相關（P<0.05），與HDL-C、ISI成負相關（P<0.05）。③多元逐步回歸分析以MCP-1為因變量的多元逐步回歸分析示BMI、TC、FPG、AIP均進入回歸方程（P<0.05）。結論 MCP-1是促進AS及IR發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素之一，通過檢測其水平變化及實施相應干預，可減輕患者IR及AS程度，有望為T2DM大血管及微血管并發(fā)癥的治療提供全新的切入靶點。

[關鍵詞]單核細胞趨化因子1；肥胖；2型糖尿?。灰葝u素抵抗；動脈粥樣硬化

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（b）-0039-03

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種全身性疾病，幾乎可累及周身大血管及微血管，引起受累器官缺血、功能障礙，嚴重的可致心肌梗死、腦梗死、下肢缺血壞死；其所致的心腦血管疾病已經成為中國人死亡的首要因素。肥胖和2型糖尿病患者（type 2 diabetes mellitus，T2DM）與AS有著密不可分的關系，兩者均可加速AS的發(fā)生及發(fā)展。單核細胞趨化因子1（chemotactic factor for monocyte 1，MCP-1）是趨化因子CC家族中的一員，可由多種細胞分泌，MCP-1在糖尿病、動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中起著重要的作用[1-2]。本研究通過觀察肥胖T2DM患者血清MCP-1水平變化及其與AS的關系，期望為肥胖、糖尿病所致的血管并發(fā)癥提供新的臨床干預靶點。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2015年1月～2016年8月在我院內分泌科就診的肥胖新診斷2型糖尿病患者30例（T2DM肥胖組）。納入標準為：①符合1999年WHO糖尿?。―M）診斷標準。②病程<1年的初診T2DM患者，平均病程為2.5個月；入組前未使用任何降糖藥物治療。③肥胖的T2DM患者（T2DM肥胖組，BMI ≥28.0 kg/m2）30例；體型適中的新診斷T2DM患者（T2DM非肥胖組，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2）30例及正常體檢者（NC組，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2）30例作為對照。④所有入組患者在入組前均同意參加試驗并簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集 所有受檢者空腹10 h后于次日清晨空腹采集肘靜脈血測定生化指標、胰島素等。另取一份血離心后存入-70℃冰箱，用于血清MCP-1測定，同時測量身高、體重，計算BMI。

1.2.2檢測方法 血糖、血脂、肝腎功能等指標采用全自動生化分析儀酶法進行檢測；血漿胰島素使用全自動電化學發(fā)光法檢測；采用ELISA法測定血漿MCP-1濃度。分別計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感性指數(shù)（ISI）及血漿致動脈粥樣硬化指數(shù)（AIP）：HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰島素（fast insulin，F(xiàn)Ins）/22.5；ISI=1/FIns濃度×FPG濃度，AIP=lg（TG/HDL-C）。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據進行處理，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，多組間均數(shù)比較采用方差分析，MCP-1相關因素分析采用Spearman相關分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組一般資料及MCP-1水平的比較

三組年齡、HDL-C、ALT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。三組受檢者BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FIns水平及HOMA-IR、ISI、AIP、MCP-1比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）；其中T2DM肥胖組患者BMI、TC水平高于T2DM非肥胖組及NC組，T2DM非肥胖組與NC組BMI及TC水平無差異；T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組ISI均低于NC，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；T2DM肥胖組、T2DM非肥胖組血清MCP-1水平明顯高于NC組，T2DM肥胖組血清MCP-1水平高于T2DM非肥胖組，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.05）。NC組、T2DM非肥胖組、T2DM肥胖組TG、LDL-C、FPG、FIns水平及AIP、HOMA-IR依次升高，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2血清MCP-1與其他因素的Spearman相關分析

血清MCP-1與BMI、TG、TC、FPG、HOMA-IR、AIP成正相關（r=0.36，0.64，0.25，0.19，0.47，0.38，P<0.05），與HDL-C、ISI成負相關（r=-0.32，-0.27，P<0.05）。

2.3 MCP-1與觀察指標的多元回歸分析

分別以MCP-1為因變量，BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、HOMA-IR、ISI、AIP為自變量，進行多元逐步回歸分析顯示，BMI、HOMA-IR、AIP為影響MCP-1最顯著因素，常數(shù)項為零。

3討論

AS是個多因素共同參與的復雜過程，內皮細胞持續(xù)損傷、繼發(fā)慢性炎癥、氧化應激及免疫功能障礙可導致AS發(fā)生。研究也已證實肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗與動脈粥樣硬化密不可分，其均可加速AS的發(fā)生及發(fā)展。MCP-1主要來源于單核/巨噬細胞、內皮細胞和平滑肌細胞，而這些細胞在AS的發(fā)生、發(fā)展中起到至關重要的作用[3]。本研究結果顯示T2DM肥胖組MCP-1水平較T2DM非肥胖組、NC組明顯升高，說明MCP-1可能與肥胖、血糖升高及IR有關，并隨著AS危險因素的增多而逐漸升高，T2DM患者的主要病理因素為IR，且與肥胖有關[4]。張如卉等[5]研究表明血清中 MCP-1水平與傳統(tǒng)冠心病危險因素密切相關。Satiroglu等[6-8]研究MCP-1與外周動脈疾病的關系，結果發(fā)現(xiàn)隨著外周動脈疾病嚴重程度的增加，MCP-1水平也增加，因此認為血清MCP-1水平可以用于外周動脈疾病的診斷，并可用于判斷下肢動脈粥樣硬化的程度[9-10]，這與本研究結果一致。

本研究結果同時顯示，血清MCP-1與BMI、FPG、HOMA-IR、AIP成正相關，說明體重增加、血糖升高及動脈粥樣硬化的加重均可促使多種細胞分泌MCP-1增加，其機制可能體現(xiàn)在肥胖糖尿病患者脂肪組織分泌的各種胰島素抵抗相關因子間相互協(xié)同作用加重了血管內皮氧化應激及慢性炎癥反應，使得AS加重，上調了MCP-1在血清中的表達。體外實驗證明MCP-1對巨噬細胞的遷移具有促進作用，巨噬細胞膜上表達MCP-1特異性受體CCR2，運用CCR2拮抗劑能夠抑制巨噬細胞的遷移[11-13]。任何阻斷MCP-1產生或減少CCR2表達的試驗將會在致病條件上產生有利影響，如炎癥性單核細胞、肥胖或長期高血糖所致的血管內皮脂質沉積均可依賴于MCP-1/CCR2途徑轉移到相應區(qū)域[14-15]，說明如在AS發(fā)展的過程中如盡早阻斷MCP-1產生或盡可能通過不同途徑減少MCP-1的水平，就可以通過干預血清MCP-1水平而達到延緩肥胖者、糖尿病者AS的進展，減少血管并發(fā)癥發(fā)生的治療目的。

綜上所述，MCP-1參與了AS的發(fā)生發(fā)展，尤其在多種AS危險因素下起重要作用。MCP-1檢測操作方便，對AS及其導致的血管并發(fā)癥有評估作用，因此需對肥胖糖尿病患者血清MCP-1水平變化及下一步干預措施進行深入研究，以便為以后糖尿病慢性并發(fā)癥的治療提供全新的干預靶點。

[參考文獻]

[1]Nishoka H，Kanauchi M，Dohi K.Role of monocyte chemotactic peptide 1 in diabetic nephropathy[J].Nephron，2001， 88（2）：189-190.

[2]Chen S，Hong SW，Iglesias-de la Cruz MC，et al.The key role of the transforming growth factor-beta system in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Ren Fail，2001，23（3-4）：471-481.

[3]Deshmane SL，Kremley S，Amini S，et al.Monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1）：an overview[J].J Interferon Cytokine Res，2009，29（6）：313-326.

[4]黃艷，趙亞萍，王加林.肥胖相關胰島素抵抗分子機制的研究進展[J].東南國防醫(yī)藥，2010，12（6）：526-529.

[5]張如卉，李志棵，付強，等.冠心病患者血漿中單核細胞趨化蛋白-1的意義[J].臨床心血病雜志，2012，28（9）：367-370.

[6]Satiroglu O，Uydu HA，Demir A，et al.Association between plasma monocyte chemoattractant protein-1 levels and the extent of atherosclerotic peripheral artery disease[J].Tohoku J Exp Med，2011，224（4）：301-306.

[7]史兆坤，丁鵬，孫杰，等.單核細胞趨化蛋白1趨化巨噬細胞遷移與侵襲的體外實驗研究[J].昆明醫(yī)科大學學報，2014， 35（4）：41-45.

[8]Majmudar MD，Keliher EJ，Heidt T，et al.Monocyte-directed RNAi targeting CCR2 improves infarct healing in atherosclerosis-prone mice[J].Circulation，2013，127（20）：2038-2046.

[9]Morita T，Okada M，Yamawaki H.Mechanisms underlying a decrease in KCl-induced contraction after long-term serum-free organ culture of rat isolated mesenteric artery[J].J Vet Med Sci，2014，76（7）：963-969.

[10]Woollard KJ，Geissmann F.Monocytes in atherosclerosis：subsets and functions[J].Nat Rev Cardiol，2010，7（2）：77-86.

[11]Uchida E，Anan F，Masaki T，et al.Monocyte chemoattractant protein-1 is associated with silent cerebral infarction in patients on haemodialysis[J].Intern Med J，2012，42（1）：29-34.

[12]倪正平，張建，巴榮，等.巨噬細胞移動抑制因子對2型糖尿病患者血管病變的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38（3）：275-277.

[13]Mathiesen EB，Johnsen SH，Wilsgaard T，et al.Carotid plaque area and intima-media thickness in prediction of first-ever ischemic stroke：a 10-year follow-up of 6584 men and women：the Troms? Study[J].Stroke，2011，42（4）：972-978.

[14]Takayama S，Kawamoto R，Kusunoki T，et al.Uric acid is an independent risk factor for carotid atherosclerosis in a Japanese elderly population without metabolic syndrome[J].Cardiovasc Diabetol，2012，11：2.

[15]Baldwin W，McRae S，Marek G，et al.Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome[J].Diabetes，2011，60（4）：1258-1269.

（收稿日期：2016-11-26 本文編輯：方菊花）