呂愛(ài)玲，安民民，阮愛(ài)兵，盛 昭，劉葉美，丁 俊，吳 雪（.蕪湖市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蕪湖4000；.蕪湖市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 4000）

西格列汀聯(lián)合貝那普利治療糖尿病腎病的臨床觀察

呂愛(ài)玲1＊，安民民1，阮愛(ài)兵2，盛 昭1，劉葉美1，丁 俊1，吳 雪1（1.蕪湖市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽蕪湖241000；2.蕪湖市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽蕪湖 241000）

目的：觀察西格列汀聯(lián)合貝那普利治療糖尿病腎病（DN）的臨床效果。方法：將我院2014年9月－2015年6月收治的60例DN患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為西格列汀組、貝那普利組和聯(lián)合用藥組，各20例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，西格列汀組患者口服西格列汀100 mg，qd；貝那普利組患者口服貝那普利10 mg，qd；聯(lián)合用藥組患者口服西格列汀100 mg+貝那普利10 mg，qd?；颊哐獕喝粑催_(dá)標(biāo)，則將用藥劑量加倍；療程均為12周。測(cè)定3組患者治療前后的24 h尿蛋白、白細(xì)胞介素6（IL-6）和血清胱抑素C（CysC）水平，觀察臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合用藥組患者的總有效率（90.00%）顯著高于西格列汀組（65.00%）和貝那普利組（70.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，3組患者的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合用藥組顯著低于兩單獨(dú)用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。西格列汀組和貝那普利組的上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者在治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：西格列汀和貝那普利均能降低DN患者的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平，但聯(lián)合用藥的效果更顯著，并具有更高的臨床有效率，且不影響用藥安全性。

西格列汀；貝那普利；聯(lián)合用藥；糖尿病腎病；24 h尿蛋白；白細(xì)胞介素6；血清胱抑素C

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病引起的危害性最大的一種慢性并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一，臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損害、高血壓、水腫等，晚期可出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要病死原因之一[1]。及時(shí)防治DN對(duì)延緩終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）進(jìn)展、降低糖尿病患者病死率有著重要的意義。本研究考察了西格列汀聯(lián)合貝那普利治療DN的臨床療效，以及對(duì)患者24 h尿蛋白水平、白細(xì)胞介素6（IL-6）和血清胱抑素C（CysC）的影響，旨在為臨床治療DN提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]確診為2型糖尿病，且病史在3年以上；（2）試驗(yàn)前6個(gè)月內(nèi)對(duì)患者連續(xù)尿檢3次，其中至少有2次尿微量白蛋白排泄率（UREA）≥20～200 μg/min（30～300 mg/24 h）；（3）24 h尿蛋白定量為0.6～3.6 g，并連續(xù)出現(xiàn)2次以上間歇性或持續(xù)性的蛋白尿，且可以排除其他引發(fā)尿蛋白增加的因素；（4）年齡為18～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非糖尿病引發(fā)的腎病患者；（2）有嚴(yán)重心、肝疾病者；（3）近期服用過(guò)對(duì)腎有損害作用的藥物者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）對(duì)研究的藥物過(guò)敏者。

1.2 研究對(duì)象

選擇我院2014年9月－2015年6月收治的2型糖尿病導(dǎo)致的DN患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為西格列汀組、貝那普利組和聯(lián)合用藥組，各20例。西格列汀組患者男性8例、女性12例，年齡38～64歲，平均（50.1± 18.6）歲；貝那普利組患者男性9例、女性11例，年齡35～65歲，平均（49.4±19.6）歲；聯(lián)合用藥組患者男性10例、女性10例，年齡36～66歲，平均（49.6±19.8）歲。3組患者上述一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 治療前，所有患者均停止服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅳ受體拮抗藥（ARB），且經(jīng)歷了至少2周的洗脫期。所有患者口服適當(dāng)?shù)慕堤撬幬锘蛘咂は伦⑸湟葝u素進(jìn)行常規(guī)治療，同時(shí)行低蛋白、低鈉的合理飲食以及適量的運(yùn)動(dòng)，待其血壓和血糖穩(wěn)定1周后開(kāi)始進(jìn)行本研究。

1.3.2 給藥方法 西格列汀組患者口服西格列汀片（英國(guó)Merck Sharp&Dohme Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095，規(guī)格：100 mg）100 mg，qd；貝那普利組患者口服鹽酸貝那普利片（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20044840，規(guī)格：10 mg）10 mg，qd；聯(lián)合用藥組患者口服西格列汀片100 mg+鹽酸貝那普利片10 mg，qd。如果患者血壓未達(dá)標(biāo)，即血壓＞140/90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），則將劑量加倍，即將qd改為bid。3組患者均治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察患者臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]——顯效：臨床癥狀基本消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g；有效：臨床癥狀顯著好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量較治療前降低50%及以上；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯變化，24 h尿蛋白定量較治療前降低不到50%。總有效＝顯效+有效。（2）測(cè)定患者治療前后的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平。所有患者均于清晨（空腹12 h后）靜脈取血5 mL，分離血清并進(jìn)行分裝，采用免疫膠體金技術(shù)測(cè)定CysC水平，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供；采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定IL-6水平，試劑盒由美國(guó)診斷試劑公司提供。（3）觀察患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以例或率表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較

治療后，聯(lián)合用藥組患者的總有效率（90.00%）顯著高于西格列汀組（65.00%）和貝那普利組（70.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；西格列汀組和貝那普利組的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies among 3 groups[case（%%）]

2.2 3組患者治療前后的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平比較

治療前，3組患者的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合用藥組水平顯著低于兩單獨(dú)用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；西格列汀組和貝那普利組患者的上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2～表4。

表2 3組患者治療前后的24 h尿蛋白水平比較（±s，g）Tab 2 Comparison of 24 h urine protein level among 3 groups before and after treatment（±s，g）

表2 3組患者治療前后的24 h尿蛋白水平比較（±s，g）Tab 2 Comparison of 24 h urine protein level among 3 groups before and after treatment（±s，g）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯(lián)合用藥組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.drug combination group，#P＜0.05

治療后1.89±1.05＊#1.82±1.08＊#1.56±0.98＊組別西格列汀組貝那普利組聯(lián)合用藥組n 20 20 20治療前2.45±2.10 2.44±2.05 2.41±1.95

表3 3組患者治療前后的IL-6水平比較（±s，mg/L）Tab 3 Comparison of IL-6 level among 3 groups before and after treatment（±s，mg/L）

表3 3組患者治療前后的IL-6水平比較（±s，mg/L）Tab 3 Comparison of IL-6 level among 3 groups before and after treatment（±s，mg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯(lián)合用藥組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.drug combination group，#P＜0.05

治療后6.0±1.9＊#6.1±1.5＊#4.7±1.7＊組別西格列汀組貝那普利組聯(lián)合用藥組n 20 20 20治療前6.9±2.4 6.8±2.2 6.7±2.1

表4 3組患者治療前后的CysC水平比較（±s，mg/L）Tab 4 Comparison of CysC level among 3 groups before and after treatment（±s，mg/L）

表4 3組患者治療前后的CysC水平比較（±s，mg/L）Tab 4 Comparison of CysC level among 3 groups before and after treatment（±s，mg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯(lián)合用藥組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.drug combination group，#P＜0.05

治療后1.3±0.6＊#1.4±0.5＊#1.2±0.4＊組別西格列汀組貝那普利組聯(lián)合用藥組n 20 20 20治療前1.7±0.8 1.7±0.8 1.7±0.7

2.3 不良反應(yīng)

3組患者在治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DN是糖尿病引發(fā)的一種危害性較大的慢性并發(fā)癥。由糖尿病所引發(fā)的微血管病變可以導(dǎo)致腎小球硬化，但這種過(guò)程具有一定程度的可逆性，其中一部分蛋白經(jīng)絲球體濾過(guò)進(jìn)入尿液中，又在進(jìn)入腎小球后被重新吸收而流回血液中；當(dāng)腎小球受到損傷時(shí)，腎小球基底膜的通透性增高，大量蛋白分子濾過(guò)，導(dǎo)致了蛋白尿的出現(xiàn)[4-5]。因此，降低患者體內(nèi)尿蛋白的含量對(duì)于控制DN的發(fā)展進(jìn)程具有非常重要的意義。

在DN發(fā)生的過(guò)程中，腎小球?yàn)V過(guò)功能受到嚴(yán)重影響，腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）顯著降低，故臨床常通過(guò)測(cè)定GFR來(lái)初步確定DN的發(fā)生。血清CysC水平與GFR有著緊密的聯(lián)系[6]，CysC是一種低分子質(zhì)量的分泌性蛋白質(zhì)，能夠自由地通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并且可以在近曲小管處幾乎完全被重吸收，而被吸收后的CysC徹底分解代謝，不再重新流回血液循環(huán)之中[6]。與此同時(shí)，腎是唯一可以消除循環(huán)過(guò)程中CysC的器官，而且腎小管并不分泌CysC，血清中的CysC水平主要是由GFR來(lái)決定，因此CysC是一種能夠反映GFR變化的理想的內(nèi)源性標(biāo)志物[7]。

IL-6是炎癥反應(yīng)過(guò)程中一個(gè)重要的檢測(cè)指標(biāo)，參與急性炎癥等多種生物學(xué)過(guò)程。通常情況下，健康人群的腎IL-6水平表達(dá)較低，但在DN發(fā)生的過(guò)程中，IL-6會(huì)因?yàn)閰⑴c炎癥反應(yīng)而呈現(xiàn)高表達(dá)，因此IL-6也可以作為檢測(cè)DN的活動(dòng)性指標(biāo)[8]。

鹽酸貝那普利片是一種前體藥物，水解之后形成活性物質(zhì)貝那普利拉，可以通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）來(lái)阻止血管緊張素Ⅳ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅳ，使血管阻力降低、醛固酮分泌減少、血漿腎素活性增高[9]。西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，在2型糖尿病患者中可通過(guò)提高活性腸促胰島素水平而改善血糖控制情況。腸促胰島素包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和糖依賴性胰島素釋放肽（GIP），由腸道全天釋放，且在進(jìn)餐后水平升高；當(dāng)葡萄糖水平高于正常濃度時(shí)，GLP-1和GIP促進(jìn)胰島素釋放的作用增強(qiáng)。但GLP-1和GIP的活性受到DPP-4的限制，而西格列汀能夠抑制DPP-4對(duì)腸促胰島素的水解作用，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度[10]。王健美等[11]的研究顯示，西格列汀可以減輕炎癥反應(yīng)，延緩或阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道，該藥通過(guò)減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)及降低氧化應(yīng)激水平來(lái)降低2型糖尿病患者尿微量白蛋白水平，減輕糖尿病患者腎病變的程度[12]。

本研究將西格列汀與貝那普利聯(lián)用，以探討其對(duì)DN的臨床效果。結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組患者的總有效率顯著高于兩單獨(dú)用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者治療后的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平均較治療前顯著降低，且聯(lián)合用藥組顯著低于兩單獨(dú)用藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者在治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。這提示西格列汀和貝那普利均能降低糖尿病腎病患者的24 h尿蛋白、IL-6和CysC水平，但聯(lián)合用藥的效果更顯著，并具有更高的臨床有效率，且不影響用藥安全性。本研究不足之處為樣本較小、研究時(shí)間較短，故所得結(jié)論還需要通過(guò)后續(xù)大樣本、多中心試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Sitagliptin Combined with Benazepril in the Treatment of Diabetic Nephropathy

LYU Ailing1，AN Minmin1，RUAN Aibing2，SHENG Zhao1，LIU Yemei1，DING Jun1，WU Xue1（1.Dept.of Endocrinology，Wuhu Second People’s Hospital，Anhui Wuhu 241000，China；2.Dept.of Cardiology，Wuhu Second People’s Hospital，Anhui Wuhu 241000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy of sitagliptin combined with benazepril in the treatment of diabetic nephropathy（DN）.METHODS：Sixty DN patients admitted to our hospital during Sept.2014-Jun.2015 were divided into sitagliptin group，benazepril group，drug combination group according to random number table，with 20 cases in each group.Based on routine treatment，sitagliptin group was given sitagliptin 100 mg orally，qd；benazepril group was given Benazepril 10 mg orally，qd；drug combination group was given sitagliptin 100 mg+benazepril 10 mg orally，qd.The drug dosage would be doubled if the blood pressure of patients in 3 groups had not yet reached the standard.Treatment course of 3 groups lasted for 12 weeks.The levels of 24 h urine protein，IL-6 and Cys-C were measured in 3 groups before and after treatment.Clinical efficacies and the occurrence of ADR were observed.RESULTS：Total response rate of drug combination group（90.00%）was significantly higher than those of sitagliptin group（65.00%）and benazepril group（70.00%）；there was statistically significance（P＜0.05）.After treatment，the levels of 24 h urine protein，IL-6 and Cys-C in 3 groups were significantly lowered，compared to before treatment；those of drug combination group was significantly lower than those of other 2 groups；there was statistically significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in above indexes between sitagliptin group and benazepril group（P＞0.05）.No obvious ADR was found in 3 groups during treatment. CONCLUSIONS：Both sitagliptin and benazepril can decrease the levels of 24 h urine protein，IL-6 and Cys-C，while drug combination shows better effect and clinical response rate，and does not influence the safety of drug use.

Sitagliptin；Benazepril；Drug combination；Diabetic nephropathy；24 h urine protein；IL-6；Cys-C

R587.2

A

1001-0408（2017）05-0646-03

2016-05-26

2016-07-19）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：糖尿病及其慢性并發(fā)癥。電話：0553-3907295。E-mail：rab888@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.19