郭詠梅 閆素梅(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

非酯化脂肪酸對奶牛氧化應激的誘導作用及其機制

郭詠梅 閆素梅*
(內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學動物科學學院，呼和浩特010018)

處于圍產(chǎn)期的奶牛由于能量負平衡引起脂質(zhì)動員，導致大量非酯化脂肪酸(NEFA)釋放進入肝臟和血液。當NEFA處于較高濃度時，可改變機體抗氧化系統(tǒng)與氧化系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，并激活核因子κB信號通路及絲裂原活化蛋白激酶信號通路，同時也會抑制核因子E2相關(guān)因子2信號通路的活化，誘發(fā)機體炎性損傷，最終誘導奶牛產(chǎn)生氧化應激，從而直接影響奶牛養(yǎng)殖業(yè)的經(jīng)濟效益。本文主要綜述了NEFA對圍產(chǎn)期奶牛氧化應激的誘導作用及其機制的研究進展，旨在為奶牛生產(chǎn)中緩解氧化應激、提高免疫機能及促進生產(chǎn)性能的發(fā)揮提供理論依據(jù)。

圍產(chǎn)期奶牛；脂肪動員；非酯化脂肪酸；氧化應激；機理

氧化應激是引起宿主動物免疫與炎癥應答功能失調(diào)的重要潛在因素之一。處于氧化應激狀態(tài)的奶牛由于抗氧化功能的減弱，對疾病的易感性增加。泌乳前期與圍產(chǎn)期的奶牛，因生理、飼養(yǎng)管理及環(huán)境的變化，乳房炎、酮病、胎衣不下等生產(chǎn)性疾病的發(fā)病率升高。這些疾病與氧化應激有直接聯(lián)系，不僅有礙于奶牛的健康，甚至會影響到奶牛后續(xù)泌乳性能的發(fā)揮[1]，嚴重制約著奶牛業(yè)的健康發(fā)展，尤其高產(chǎn)奶牛是這些生產(chǎn)性疾病的高發(fā)牛群[2]。產(chǎn)后泌乳初期的奶牛，由于泌乳對能量的需求增加，因此，機體對脂肪酸、氨基酸以及葡萄糖的需求量增加至2～5倍[3]。然而，處于圍產(chǎn)后期的奶牛由于受到妊娠和分娩等因素的影響，干物質(zhì)攝入不足，即能量供應不足，使機體處于能量負平衡(negative energy balance，NEB)狀態(tài)，這是圍產(chǎn)期奶牛主要的代謝變化特征。處于NEB狀態(tài)的奶牛為滿足能量需求，只能通過分解儲存于脂肪組織中的甘油三酯(triacylglycerol，TAG)來提供能量，其產(chǎn)物包括非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid，NEFA)和甘油，因此，血液中高濃度的NEFA是圍產(chǎn)期奶牛NEB狀態(tài)的主要標志。NEFA通過與轉(zhuǎn)運載體脂肪酸結(jié)合蛋白結(jié)合，被輸送到周圍組織。Graugnard等[4]研究發(fā)現(xiàn)，處于NEB狀態(tài)的奶牛，不僅血液NEFA和肝臟TAG濃度升高，而且可誘導氧化應激和炎癥的發(fā)生。本文主要就NEFA對奶牛氧化應激的影響及其機制作一綜述，為深入研究奶牛氧化應激的誘因及抗氧化機制提供理論依據(jù)。

1 圍產(chǎn)期奶牛的脂質(zhì)動員與NEFA

產(chǎn)犢后奶牛因食欲減退，干物質(zhì)攝入量明顯下降，其采食量高峰滯后于泌乳高峰，同時由于泌乳的需要，機體對能量的需求增加，使得奶牛處于NEB狀態(tài)。因此，圍產(chǎn)期奶牛必須代償性地動員大量體內(nèi)脂肪以滿足機體對于能量的需求。脂肪動員是哺乳動物在可利用能量減少的情況下獲得營養(yǎng)來源的一種生理適應反應，是脂肪組織內(nèi)脂肪生成與脂類分解的失衡的現(xiàn)象，是NEB階段的典型特征[5]。脂質(zhì)動員也是迄今為止圍產(chǎn)期奶牛健康測試中研究最廣泛的生物標志物，可以根據(jù)奶牛血中β-羥丁酸(beta-hydroxybutyric acid，BHBA)、酮體以及NEFA濃度預測畜群疾病或氧化應激導致機體損傷的可能性，目前，已經(jīng)有很多研究的結(jié)果支持這一說法[6]。

脂質(zhì)動員產(chǎn)生的NEFA主要有3條代謝途徑，一是轉(zhuǎn)運至肝臟經(jīng)三羧酸循環(huán)完全氧化生成二氧化碳并供能；二是不完全氧化生成酮體；三是再次酯化后生成TAG貯存在肝臟，部分TAG與載脂蛋白結(jié)合后形成極低密度脂蛋白，之后被運送出肝臟，進入血液循環(huán)，或者儲存于肝細胞中[7]。產(chǎn)生的NEFA濃度若被限制到可以被肝臟代謝的水平，奶牛就可以成功地適應NEB[8]。若大量動員體脂，產(chǎn)生的NEFA濃度超過了肝細胞的處理能力，TAG會大量蓄積于肝臟，導致肝功能受損，引起脂肪肝，同時會產(chǎn)生大量酮體，如BHBA。奶牛在泌乳后期及干乳期，血漿NEFA濃度低于0.20 mmol/L；在分娩前2周，血漿NEFA濃度開始升高，在分娩后10 d內(nèi)達到最高濃度，可高達0.75 mmol/L，血漿NEFA濃度的高低主要取決于脂肪動員的程度；若血漿NEFA濃度進一步升高，超過1.00 mmol/L，則可發(fā)展成為酮病[9]；處于嚴重NEB狀態(tài)的奶牛血漿NEFA濃度可以達到1.50 mmol/L[10-11]。

2 NEFA對奶牛氧化應激的誘導作用

自由基是機體新陳代謝過程中產(chǎn)生的一類含有未配對電子的原子或分子，在正常生理狀態(tài)下，自由基的產(chǎn)生與清除處于抗氧化酶系統(tǒng)維持的動態(tài)平衡。正常代謝過程和在抵御疾病期間可產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)等，如超氧陰離子(O2-)、羥自由基和過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)、一氧化氮等。當機體的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡時，產(chǎn)生的自由基不能被及時地清除，自由基將會大量蓄積，同時，由于自由基具有強氧化性，因此對機體組織及細胞也會造成損傷，使機體處于氧化應激狀態(tài)。氧化應激是疾病發(fā)生過程中重要的早期病理生理學現(xiàn)象[12]。事實上，脂肪動員通常都伴隨著氧化應激、炎癥反應以及免疫功能的變化。線粒體是ROS生成的主要部位，許多研究表明NEFA的濃度變化會影響ROS的生成，脂肪動員引起血液中NEFA濃度升高，高濃度的NEFA參與調(diào)節(jié)線粒體中ROS的生成，特別是H2O2和O2-[13]。圍產(chǎn)期奶牛的泌乳啟動、大量泌乳以及脂肪動員等都是一系列劇烈的耗氧活動，耗氧量越大自由基生成越多[14]。脂肪動員導致的NEFA濃度升高是誘導奶牛產(chǎn)生氧化應激的一個生理性因素，NEFA不僅誘導機體產(chǎn)生了氧化應激，也打破了機體氧化還原系統(tǒng)的平衡狀態(tài)[13,15]。當NEFA被用作外周組織的能量底物時，它促進了β-氧化過程中ROS的產(chǎn)生。此外，NEFA具有脂毒性，可以損傷線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使正常的呼吸運動過程中產(chǎn)生更多的活性氧等自由基[16]。氧化應激可導致額外的脂肪分解，從而使圍產(chǎn)期奶牛體內(nèi)NEFA濃度進一步升高[8]，NEFA在肝臟細胞的線粒體內(nèi)進行過度β-氧化，生成腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的同時，也會產(chǎn)生大量的ROS和RNS等[13]，加之從妊娠期到泌乳期，圍產(chǎn)期奶牛要經(jīng)歷大幅度的代謝和生理適應性改變，這使得氧化應激狀態(tài)進一步加重，并隨之進入脂肪動員和ROS產(chǎn)生的惡性循環(huán)中[17]。魏騰[18]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的NEFA會促進奶牛皺胃平滑肌細胞胞內(nèi)ROS和丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量的增加，這表明NEFA可以引起皺胃平滑肌細胞氧化應激，添加抗氧化劑后，抑制了NEFA的促氧化作用，進一步明確了NEFA是誘發(fā)氧化應激的主要原因。此外，NEFA在特殊條件下發(fā)生的脂質(zhì)過氧化反應可生成多種產(chǎn)物，如四羥壬烯醛、MDA等，這些產(chǎn)物可引起細胞內(nèi)大分子的氧化性損傷[19]。

3 NEFA誘導氧化應激的機制

3.1 通過抑制抗氧化酶的活性

NEFA誘發(fā)機體發(fā)生氧化應激與抗氧化酶的活性受到抑制有關(guān)。劉兆喜[20]關(guān)于圍產(chǎn)期奶牛的研究發(fā)現(xiàn)，血液NEFA濃度升高，且與機體氧化指標H2O2、MDA、ROS和RNS均呈顯著的正相關(guān)，而與多種抗氧化酶(如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等)的活性呈顯著負相關(guān)，這表明高濃度的NEFA會抑制機體抗氧化酶的活性，引起線粒體內(nèi)ROS的生成發(fā)生變化，從而促進氧化應激的發(fā)生[21]。NEFA可以抑制氧化狀態(tài)下的谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為其還原狀態(tài)，從而降低谷胱甘肽過氧化物酶的活性，促進氧化應激的發(fā)生。

3.2 通過呼吸鏈影響電子轉(zhuǎn)運

NEFA與呼吸鏈組成部分的相互作用可以抑制呼吸鏈的電子傳遞，正向呼吸鏈電子傳遞的抑制會導致O2-生成增多；NEFA作為去質(zhì)子劑，可以穿越線粒體內(nèi)膜，通過質(zhì)子化和去質(zhì)子化的循環(huán)來減少反向電子轉(zhuǎn)運產(chǎn)生的O2-；由于NEFA具有兩親性，它可以與線粒體內(nèi)膜融合，改變其流動性從而增加電子漏的發(fā)生，導致O2-產(chǎn)生的增加；NEFA酰基輔酶A能通過加強反向電子轉(zhuǎn)運來增加與呼吸鏈酶復合體Ⅰ相關(guān)的O2-的產(chǎn)生[13]。

3.3 通過激活核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號通路

NF-κB廣泛存在于哺乳動物細胞中，是參與免疫功能調(diào)控的重要信號通路，免疫系統(tǒng)識別抗原并通過NF-κB傳遞信息，調(diào)控細胞存活、分化、增殖以及凋亡等。在細胞靜息狀態(tài)下，NF-κB與其抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa-B alpha，IκBα)結(jié)合，以非活性形式游離在細胞質(zhì)中，IκBα蛋白的磷酸化依賴于NF-κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK)β的激活。一旦受到細菌、ROS、脂多糖等因素的刺激，NF-κB上的p65亞基就會與IκB蛋白解離，并經(jīng)轉(zhuǎn)位后進入到細胞核中，與靶基因上的相應位點結(jié)合。在細胞核中，活化的NF-κB可以調(diào)節(jié)某些細胞因子的轉(zhuǎn)錄，例如：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-1 beta，IL-6)和白細胞介素-1β(interleukin-1 beta，IL-1β)[22]。NF-κB也能上調(diào)許多細胞因子、趨化因子及其受體的表達，從而增強細胞內(nèi)的炎性應答。研究表明，飽和NEFA(包括軟脂酸和硬脂酸及其相應的?；o酶A)能夠直接激活NF-κB信號通路[17]。高濃度的NEFA可增加IKKβ的活性，誘導IκBα的磷酸化，促進p65轉(zhuǎn)移進入細胞核，從而激活NF-κB通路，也增加了促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放，最終導致機體氧化損傷[23]。軟脂酸和硬脂酸也可以直接誘導Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR-4)，并介導IKKβ的活化。NEFA可作為TLR4的配體而被識別，細胞信號經(jīng)銜接分子蛋白傳至細胞內(nèi)，從而激活NF-κB信號通路。張玉明[24]關(guān)于體外培養(yǎng)中性粒細胞的研究也證實了這一點，NEFA激活了TLR4-NF-κB信號通路，促炎因子釋放增加。氧化應激還可以顯著抑制胰島素信號通路，因此在高脂誘導的胰島素抵抗中氧化應激也起著不容忽視的作用。IKKβ有廣泛的促炎效應，通過減少一氧化氮的生成、激活NF-κB以及磷酸化胰島素受體來減弱胰島素信號等[25]。有報道指出，細胞內(nèi)多種激酶[如IKKα、c-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase，JNK)、蛋白激酶C-θ(PKC-θ)等]與炎癥反應的發(fā)生有關(guān)。JNK、IKKα和PKC-θ敲除小鼠能夠避免NEFA誘導的胰島素抵抗[26]，而NEFA引起的胰島素抵抗與一些炎癥相關(guān)通路的激活有關(guān)，如TLR-4。

然而，omega-3不飽和脂肪酸能夠抑制NF-κB通路的活化[27]。Lee等[28]研究表明，不飽和脂肪酸可能抑制NF-κB的激活，這可能是由于細胞的來源不同及NEFA的濃度和組成不同造成，由此推測，飽和脂肪酸是激活NF-κB信號通路的主要炎癥刺激物。

3.4 通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路

NEFA可通過激活MAPK信號通路，引起氧化應激，介導細胞損傷。MAPK家族包括p38MAPK、JNK和胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)，其中，p38是MAPK通路中最主要的成員，它作為ROS的下游，可以被磷酸化后激活，從而介導細胞凋亡。宋玉祥等[29]的研究表明，NEFA可以誘導體外培養(yǎng)的奶牛肝細胞發(fā)生氧化應激，產(chǎn)生的ROS進一步激活p38MAPK信號通路，促進其下游轉(zhuǎn)錄因子p53的表達、核定位，并增強轉(zhuǎn)錄活性；同時，NEFA抑制核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor-E2-related factor 2，Nrf2)的表達、核定位，并削弱其轉(zhuǎn)錄活性，導致促凋亡基因表達上調(diào)，抗凋亡基因的表達抑制，最終誘導肝細胞的凋亡，這說明NEFA可以激活ROS-p38-p53/Nrf2信號通路誘導細胞凋亡。研究也表明，棕櫚酸可激活人體大動脈內(nèi)皮細胞內(nèi)的p38信號通路，進而誘導細胞凋亡[30]。p38調(diào)控細胞的凋亡通過許多種途徑，例如：促進p53的磷酸化、參與Fas/FasL介導的細胞凋亡、促進c-myc基因的表達以及通過增加TNF-α的表達來誘導細胞凋亡[31]。因此，高濃度的NEFA不僅可以誘導氧化應激的產(chǎn)生，甚至可以引起細胞凋亡和壞死。

此外，研究指出NEFA通過激活JNK、抑制ERK的表達，促進了促凋亡蛋白的表達，抑制了抗凋亡蛋白如：B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、B淋巴細胞瘤-w、B淋巴細胞瘤-xl的表達，并活化了caspase3，由線粒體途徑介導了肝細胞的凋亡[32]?？沟蛲龅鞍譈淋巴細胞瘤-xl是MAPK通路的一個重要下游靶點，它是線粒體蛋白Bcl-2家族的成員之一。NEFA及其酰基輔酶A可以通過下調(diào)Bcl-2的表達，誘導細胞凋亡。細胞色素c的釋放則受到Bcl-2蛋白的調(diào)節(jié)，當其活性下降時，細胞色素c被釋放到細胞質(zhì)中，這意味著細胞凋亡進入了不可逆轉(zhuǎn)的階段[33]。

3.5 通過抑制Nrf2信號通路

Nrf2轉(zhuǎn)錄因子對氧化還原敏感，它可以控制并編碼多種抗氧化及細胞保護相關(guān)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄[34]，從而保護細胞免于氧化應激的損傷。在正常生理狀態(tài)下，Nrf2與其胞漿伴侶蛋白Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)相結(jié)合，被錨定在胞漿中，且處于相對抑制的狀態(tài)，這避免了細胞對應激源的敏感性；當細胞受到外源刺激后，Nrf2與Keapl解偶聯(lián)，激活Nrf2使其轉(zhuǎn)入核內(nèi)[35]，與核內(nèi)的Maf蛋白結(jié)合形成異二聚體，識別抗氧化反應元件A(antioxidant response element，ARE)，隨后與之結(jié)合并相互作用，啟動下游抗氧化基因及一系列Ⅱ相解毒酶的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮強大的抗氧化作用[36]。ROS可以激活Nrf2[37]，從而阻斷促炎癥信號通路[38]。由于活性氧的產(chǎn)生增加，圍產(chǎn)期的奶牛通常處于炎癥狀態(tài)[39]，尤其是在肝臟，即脂肪代謝的中心。圍產(chǎn)期時，奶牛肝臟中的未折疊蛋白反應被激活[40]，Nrf2通過蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶PERK通路被激活[41]，從而促進了抗氧化酶的表達，也加強了機體抗氧化能力。

研究報道，p38MAPK可以通過磷酸化的方式激活Nrf2轉(zhuǎn)錄因子，隨后Nrf2從Nrf2/Keap1結(jié)合體上解離下來。游離的Nrf2轉(zhuǎn)錄因子移位入核，接著調(diào)節(jié)一些抗氧化基因如Bcl-2的轉(zhuǎn)錄和翻譯[42]。高濃度的NEFA會降低Nrf2轉(zhuǎn)錄因子的表達，并減少Nrf2入核，減弱其轉(zhuǎn)錄活性，最終導致細胞凋亡[36]。任麗偉等[43]最近發(fā)現(xiàn)，在飼喂高脂飼糧的小鼠體內(nèi)，其主要的Nrf2抗氧化功能受到明顯損害。倪陣[44]的研究也得到相似的結(jié)果，當用高脂食物飼喂小鼠后，小鼠肝臟出現(xiàn)了胰島素抵抗的現(xiàn)象，其機制可能與飲食中高濃度的脂肪誘導小鼠產(chǎn)生了氧化應激及炎癥反應；在敲除Nrf2基因之后，加重了機體的氧化應激、炎癥反應水平，惡化了肝臟胰島素抵抗程度，這可能是由于IKK/NF-κB信號通路被激活了。

目前，有關(guān)NEFA誘發(fā)機體氧化應激損傷、相關(guān)信號通路作用機制及其通路間的相互作用的研究主要集中于人和鼠方面，而關(guān)于反芻動物這方面的研究較少，尤其是圍產(chǎn)期奶牛，這將是我們今后亟待研究的方向。

4 小 結(jié)

綜上所述，高濃度的NEFA可以影響ROS的生成，誘導奶牛產(chǎn)生氧化應激，其機制通過調(diào)節(jié)NF-κB、MAPK及Nrf2等多種細胞信號通路的信號轉(zhuǎn)導，抑制抗氧化酶的活性，進而誘發(fā)機體產(chǎn)生氧化應激。目前，NEFA對氧化應激影響機制的相關(guān)研究以人和大鼠等哺乳動物的領域為主，因此深入探討NEFA對圍產(chǎn)期奶牛氧化應激的誘導作用及其影響機理，在有效緩解圍產(chǎn)期奶牛氧化應激、改善奶牛機體健康狀況、提高奶牛生產(chǎn)性能等方面具有深遠的理論和實踐意義。

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*Corresponding author, professor, E-mail: yansmimau@163.com

(責任編輯 武海龍)

Mechanism of Oxidative Stress Induced by Non-Esterification Fatty Acids in Dairy Cows

GUO Yongmei YAN Sumei*
(CollegeofAnimalScience,InnerMongoliaAgriculturalUniversity,Hohhot010018,China)

Due to the negative energy balance, lipid mobilization is resulted in the transition dairy cows, which leads to the release of a large amount of non-esterification fatty acids (NEFA) into circulation and liver. High concentration of NEFA will change the balance between the oxidative stress and antioxidant defense system, and subsequently it will activate the nuclear factor kappa-B and mitogen-activated protein kinase signaling pathway and inhibit nuclear factor-E2-related factor 2 signaling pathway, eventually resulting in inflammatory injury and the onset of oxidative stress. The negative effects of damage to cows on the economic benefits of dairy cattle industry are inevitable. This paper reviews the effects and mechanism of NEFA on oxidative stress status in transition dairy cows and provides a theoretical basis for alleviation of oxidative stress, enhancement of immune function and improvement of performance in dairy cows during transition period.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(5)：1469-1474]

transition dairy cows; lipid mobilization; non-esterification fatty acids; oxidative stress; mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.05.003

2016-11-01

國家自然科學基金(31560650)

郭詠梅(1989—)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，博士研究生，從事動物礦物質(zhì)與維生素營養(yǎng)的研究。E-mail： ymguo2015@163.com

*通信作者:閆素梅，教授，博士生導師，E-mail： yansmimau@163.com

S823

A

1006-267X(2017)05-1469-06