趙 磊，張曙影，劉 會(huì)

(1. 遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000； 2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116000；3. 貴州省人民醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

?

綜 述

賴氨酰氧化酶與心肌纖維化的關(guān)系研究進(jìn)展

趙 磊1，張曙影2，劉 會(huì)3

(1. 遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000； 2. 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院 心內(nèi)科，遼寧 大連 116000；3. 貴州省人民醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 貴陽(yáng) 550002)

心肌纖維化是指正常的心肌組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維的過(guò)量沉積,其膠原濃度和膠原容積分?jǐn)?shù)顯著增加、各型膠原比率失調(diào)及排列紊亂。這種病理變化是心臟重構(gòu)的重要體現(xiàn)，是多種心血管病發(fā)展的終末階段。賴氨酸氧化酶(lysyl oxidase，LOX)負(fù)責(zé)膠原蛋白I型與III型的相互交聯(lián)，促進(jìn)膠原纖維的沉積，決定著細(xì)胞外間質(zhì)的穩(wěn)定。LOX是心肌纖維化過(guò)程的關(guān)鍵因子。本文就LOX與心肌纖維化的關(guān)系及機(jī)制進(jìn)行綜述。

賴氨酸氧化酶；心肌纖維化；盤狀結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

心肌纖維化是多種心血管病發(fā)展的終末階段，目前認(rèn)為與心臟舒張功能障礙，心律失常，甚至心源性猝死密切相關(guān)。賴氨酸氧化酶(lysyl oxidase，LOX)是膠原纖維和彈性纖維取得成熟及穩(wěn)定性的關(guān)鍵酶，其過(guò)量表達(dá)與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 LOX的來(lái)源和調(diào)控

LOX是銅離子依賴的酶，來(lái)源于人類染色體5q23位置的正轉(zhuǎn)錄。LOX可以在3個(gè)層面進(jìn)行調(diào)控：1)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞合成LOX前體的過(guò)程；2)細(xì)胞外基質(zhì)中LOX前體向成熟的酶轉(zhuǎn)化的過(guò)程；3)其他細(xì)胞因子影響成熟的LOX活性。近年研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)，可以上調(diào)LOXmRNA的表達(dá)，并且呈劑量依賴性。AGEs可以顯著地促進(jìn)NF-κB 和 核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1(AP-1)與LOX啟動(dòng)子的綁定，通過(guò)這種機(jī)制，在人類內(nèi)皮細(xì)胞中AGEs通過(guò)AGE/RAGE/MAPK信號(hào)途徑上調(diào)LOX的表達(dá)[1]。Potter等[2]指出肌腱注射TGF-β1受體抑制劑的大鼠觀察到LOX表達(dá)的下降，提示TGF-β1參與調(diào)控LOX的轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

2 LOX在心肌纖維化中的作用及機(jī)制

2.1 LOX在心肌纖維化中的作用

現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛認(rèn)同的是，LOX的主要作用是在胞外催化賴氨酸誘導(dǎo)的纖維化的膠原蛋白交聯(lián)。心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生骨原膠原蛋白，而后N末端與C末端被蛋白酶移除，這使他們對(duì)LOX的氧化作用更加敏感，導(dǎo)致他們從膠原分子自發(fā)的聚合成為纖維[3]。Giampuzzi M[4]的研究指出，在過(guò)量表達(dá)LOX的cos-7細(xì)胞內(nèi)，膠原蛋白III型啟動(dòng)子的活性提高了12倍，并發(fā)現(xiàn)LOX是通過(guò)誘導(dǎo)ku70與ku80免疫抗原的綁定來(lái)提高啟動(dòng)子的活性。一些研究也證明了LOX的其他作用，它可以使成纖維細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遷移，并能調(diào)控細(xì)胞粘附。同時(shí)在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄基因的調(diào)控中也能被觀察到LOX的表達(dá)和活動(dòng)[5-7]。

2.2 LOX介導(dǎo)心肌纖維化可能的機(jī)制

2.2.1 盤狀結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶

盤狀結(jié)構(gòu)域受體酪氨酸激酶(DDRs)是進(jìn)化上高度保守的受體酪氨酸激酶家族之一,包含DDR1和DDR2兩個(gè)成員,主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的信號(hào)傳遞[8]。它在心肌成纖維細(xì)胞中選擇性的表達(dá)。Morales等[9]的研究表明：DDR2的分布區(qū)域，隨著心臟發(fā)育，也伴隨著動(dòng)態(tài)變化。如果刪除掉DDR2基因，這種小鼠的經(jīng)過(guò)10周的成長(zhǎng)后，對(duì)比正常小鼠，心臟的重量減少，長(zhǎng)度減少[10]。這些研究結(jié)果提示DDR2在心臟發(fā)育過(guò)程中，起到至關(guān)重要的作用。Chang Y等[11]的研究指出DDR2在心肌成纖維細(xì)胞中高度表達(dá)。在血管緊張素II刺激的小鼠心肌成纖維細(xì)胞中，DDR2、膠原蛋白表達(dá)量都增加，并且NF-κB可以調(diào)控DDR2的轉(zhuǎn)錄，而DDR2與膠原蛋白之間，也有相互促進(jìn)表達(dá)的關(guān)系[12]。之前的研究結(jié)果提示DDR2對(duì)于心臟的發(fā)育和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性起到重要的作用，推測(cè)DDR2可能參與心肌纖維化的過(guò)程，并且受到NF-κB的調(diào)控。Olaso E等[13]的研究指出，在DDR2表達(dá)下降的成纖維細(xì)胞中，LOX與膠原蛋白的mRNA表達(dá)也降低，暗示著DDR2參與調(diào)節(jié)LOX的表達(dá)，而DDR2調(diào)節(jié)LOX表達(dá)的具體機(jī)制，與DDR2是否能影響心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，暫不清楚。

2.2.2 T淋巴細(xì)胞

目前公認(rèn)的觀點(diǎn)是心肌細(xì)胞的胞外基質(zhì)膠原的堆積受到T淋巴細(xì)胞的影響。Yu Q[14]的研究顯示，在心臟壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心室重構(gòu)中，細(xì)胞外基質(zhì)的金屬酶的表達(dá)和活性都與T淋巴細(xì)胞的功能密切相關(guān)，提示T淋巴細(xì)胞影響細(xì)胞外基質(zhì)膠原的可能機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)金屬酶的表達(dá)和活性。Zibadi S[15]的研究顯示：在高脂飲食誘導(dǎo)的心肌纖維化中，T淋巴細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)LOX的活性來(lái)影響心肌纖維化。根據(jù)既往的研究報(bào)道，推測(cè)T淋巴細(xì)胞在心肌纖維化中起到很重要的作用，并且可以通過(guò)調(diào)節(jié)LOX與MMPs來(lái)參與心肌纖維化的過(guò)程。而T淋巴細(xì)胞調(diào)控LOX的表達(dá)涉及的具體信號(hào)通路，有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)作為心血管系統(tǒng)中最重要的細(xì)胞因子之一，參與了對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及炎癥和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，促進(jìn)了心肌纖維化的進(jìn)展。Hu C等[16]的研究顯示：在給予P144(TGF-β1信號(hào)通路的抑制劑)的小鼠中，可抑制Smads磷酸化，結(jié)果是膠原蛋白I型表達(dá)減少，LOX的mRNA和LOX蛋白表達(dá)減少，膠原蛋白交聯(lián)和沉淀減少。提示了TGF-β的表達(dá)減少可以抑制LOX的表達(dá)，并且可以抑制心肌纖維化的進(jìn)展，在這個(gè)過(guò)程中可能涉及Smads信號(hào)通路。Voloshenyuk[17]的研究表明，在體外小鼠的心肌成纖維細(xì)胞中，PI3K, Smad3, p38-MAPK, JNK 和ERK1/2信號(hào)通路的抑制劑可以阻斷TGF-β1對(duì)LOX的調(diào)控，并且觀察到PI3K途徑的阻滯，可以調(diào)低TGF-β1誘導(dǎo)的Smad3磷酸化作用，這些研究提示TGF-β1可以通過(guò)PI3K/AKt信號(hào)通路調(diào)節(jié)Smad3磷酸化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)LOX的表達(dá)。因此，TGF-β對(duì)LOX的表達(dá)起到非常重要的作用，但在心肌纖維化中TGF-β1-PI3K/AKt-Smad3-LOX信號(hào)軸是否存在，有待進(jìn)一步研究。

2.2.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS系統(tǒng))的異常，可以促進(jìn)心衰中心臟結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，增加了左心室的舒張末期充盈壓，主要是通過(guò)自分泌與旁分泌的信號(hào)等方式。RAAS系統(tǒng)調(diào)控著細(xì)胞的增殖，生長(zhǎng)，分化，并且可以促進(jìn)心肌細(xì)胞的過(guò)度肥大，心肌纖維化和心臟重構(gòu)。RAAS系統(tǒng)的持續(xù)激活也會(huì)引起細(xì)胞外基質(zhì)的持續(xù)蓄積，降低了左心室的順應(yīng)性。血管緊張素II和醛固酮會(huì)促進(jìn)心肌纖維化，可能的機(jī)制是影響MMPs的表達(dá)[18]。血管緊張素II可能通過(guò)Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1(RAC-1)來(lái)上調(diào)LOX和CTGF的表達(dá)，從而加重心肌纖維化[19]。Adam[20]的研究顯示，給予血管緊張素II預(yù)處理后，miRNA-21升高。如果使用β-氨基丙腈(BAPN)，一種LOX抑制劑，可以降低miRNA-21的表達(dá)。Rac 1超表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，隨著年齡會(huì)有自發(fā)性的房顫，并且發(fā)現(xiàn)miRNA-21表達(dá)上調(diào)。這些研究提示血管緊張素II可以調(diào)節(jié)的RAC活性，再進(jìn)一步調(diào)節(jié)LOX，最后調(diào)節(jié)miRNA21表達(dá)，最終影響心肌纖維化。Sakamuri[21]的研究指出，TRAF3相互作用蛋白2(TRAF3IP2)，一種氧化還原反應(yīng)敏感的細(xì)胞質(zhì)銜接分子，也是核因子NF-kB、激活蛋白-1(AP-1)的上游調(diào)控因子，介導(dǎo)著醛固酮誘導(dǎo)的心臟肥大和纖維化，它可以減少細(xì)胞質(zhì)中膠原蛋白I型和III型的表達(dá)，并減少LOX的表達(dá)，提示TRAF3IP2參與了RAAS誘導(dǎo)的心肌纖維化，可能的途徑是減少LOX的表達(dá)。

而RAAS系統(tǒng)也參與了之前提到的TGF-β信號(hào)通路。在RAAS系統(tǒng)誘導(dǎo)的血管周圍炎癥導(dǎo)致心臟舒張功能紊亂中，TGF-β是最重要的細(xì)胞因子。在一項(xiàng)研究中證明了血管緊張素II與TGF-β誘導(dǎo)的心房重構(gòu)有關(guān)，機(jī)制可能是調(diào)節(jié)骨膜蛋白的表達(dá)[22]。最近的研究表明使用托拉塞米可以抑制血管緊張素II誘導(dǎo)TGF-β1表達(dá)上調(diào)引起的心肌纖維化，而對(duì)單純TGF-β1誘導(dǎo)的心肌纖維化則沒(méi)有影響[23]，交感神經(jīng)去除術(shù)可以減少血管緊張素的表達(dá)，同時(shí)也可以抑制TGF-β信號(hào)通路[24]。 這些研究提示在血管緊張素II導(dǎo)致心肌纖維化的過(guò)程中，TGF-β是重要的信號(hào)通路。

綜上所述：RAAS系統(tǒng)可能不僅通過(guò)TGF-β調(diào)控LOX介導(dǎo)的心肌纖維化，也可能通過(guò)其他信號(hào)途徑來(lái)調(diào)控LOX的表達(dá)。

3 LOX的抑制劑

有研究報(bào)道長(zhǎng)期標(biāo)準(zhǔn)服用托拉塞米可以減少LOX的表達(dá)，減少膠原蛋白的連接，增加左心室的順應(yīng)性。Adam O[25]的研究證明了在新生的成纖維細(xì)胞中，使用托拉塞米，對(duì)比呋塞米，LOX的表達(dá)明顯減少，miR21也同樣減少。同時(shí)，房顫的老年小鼠中Rac1GTP酶(RacET)的表達(dá)是升高的，給予這些小鼠托拉塞米(10 mg/kg·d)和呋塞米(40 mg/kg·d)可以觀察到托拉塞米組的RacET、LOX、miR-21表達(dá)減少，而呋塞米組則觀察不到這些變化。因此對(duì)比呋塞米，托拉塞米能降低LOX的表達(dá)，這也可能是托拉塞米影響心肌纖維化的機(jī)制。

目前公認(rèn)的LOX抑制劑是β-氨基丙腈(BAPN)，在高脂飲食的小鼠中，應(yīng)用BAPN可以顯著的降低LOX的表達(dá)，并通過(guò)抑制LOX，可以減少纖維化，減少氧化應(yīng)激，并且緩解心肌肥厚[26]。有報(bào)道指出BAPN可以影響TGF-β通路[27]。而BAPN多應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)，鮮少見(jiàn)于臨床應(yīng)用。在另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)DAP和精氨都能夠同等程度的增加LOX-2的活性，而β氨基丙嗪能夠抑制LOX-2的活性，并且能夠與DAP和精氨競(jìng)爭(zhēng)。并且，有研究指出存在一種免疫抗體抑制劑(AB0023)，能夠抑制LOX-2的活性，與DAP，精氨無(wú)競(jìng)爭(zhēng)[28]。

如果在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞中，TGF-β被激活的情況下，應(yīng)用一種可以阻斷Smad2磷酸化的藥物-SM16，可以減少LOX mRNA的表達(dá)與細(xì)胞外基質(zhì)的合成，延緩了心肌纖維化的進(jìn)展，但是同時(shí)也報(bào)道了SM16會(huì)增加死亡率，加重左室擴(kuò)張和炎癥性心臟瓣膜病變[29]。這些都提示了盡管SM16可以抑制LOX的表達(dá)，延緩心肌纖維化，但SM16的安全性有待進(jìn)一步探討。

他汀類藥物作為新一代HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在治療冠心病之外的應(yīng)用近幾年也格外受到關(guān)注。瑞舒伐他汀可改善急性心肌梗死后心肌纖維化的程度，并且發(fā)現(xiàn)高劑量組瑞舒伐他汀的治療效果明顯優(yōu)于低劑量組，可更加明顯的改善心功能，影響預(yù)后[30]。劉會(huì)等[31]的研究指出，在慢性心力衰竭的患者中，阿托伐他汀能夠延緩心肌纖維化，可能通過(guò)抑制LOX的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。在代謝綜合征模型小鼠中，給予瑞舒伐他汀治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)他汀可以減少LOX的表達(dá)，并且逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[32]。目前確定的是他汀類藥物對(duì)治療心肌纖維化的有效性，而具體的機(jī)制還有待研究。

4 小 結(jié)

健康心臟中，LOX的表達(dá)對(duì)維持心臟的正常結(jié)構(gòu)，心臟的收縮和舒張功能，均起到重要的作用。病理情況下，LOX作為主要的細(xì)胞因子，可以通過(guò)催化過(guò)多的膠原蛋白交聯(lián)，引起心肌纖維化，為心血管疾病的發(fā)生發(fā)展提供了病理基礎(chǔ)。因此，在抑制心臟重構(gòu)層面，LOX已經(jīng)作為控制心肌纖維化的重要靶細(xì)胞因子。而目前LOX引起心肌纖維化的具體信號(hào)通路還需要進(jìn)一步深入研究，為治療心肌纖維化，改善預(yù)后提供更多的理論依據(jù)。

[1] Adamopoulos C, Piperi C, Gargalionis AN, et al. Advanced glycation end products upregulate lysyl oxidase and endothelin-1 in human aortic endothelial cells via parallel activation of ERK1/2-NF-κB and JNK-AP-1 signaling pathways[J]. Cell Mol Life Sci, 2016, 73(8): 1685-1698.

[2] Potter RM, Huynh RT, Volper BD, et al. Impact of TGF-β inhibition during acute exercise on Achilles tendon extracellular matrix[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2017, 312(1): R157-R164.

[3] Siegel RC. Biosynthesis of collagen crosslinks: increased activity of purified lysyl oxidase with reconstituted collagen fibrils[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1974, 71(12): 4826-4830.

[4] Giampuzzi M, Botti G, Di Duca M, et al. Lysyl oxidase activates the transcription activity of human collagene III promoter. Possible involvement of Ku antigen[J]. J Biol Chem, 2000, 275(46): 36341-36349.

[5] Nelson JM, Diegelmann RF, Cohen IK. Effect of beta-aminopropionitrile and ascorbate on fibroblast migration[J]. Proc Soc Exp Biol Med, 1988, 188(3): 346-352.

[6] Giampuzzi M, Oleggini R, Albanese C, et al. beta-catenin signaling and regulation of cyclin D1 promoter in NRK-49F cells transformed by down-regulation of the tumor suppressor lysyl oxidase[J]. Biochim Biophys Acta, 2005, 1745(3): 370-381.

[7] Kagan HM, Li W. Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell[J]. J Cell Biochem, 2003, 88(4): 660-672.

[8] 趙虎. 酪氨酸激酶受體DDR2信號(hào)在小鼠肺纖維化模型中的作用及干預(yù)研究[D]. 第四軍醫(yī)大學(xué), 2015.

[9] Morales MO, Price RL, Goldsmith EC. Expression of Discoidin Domain Receptor 2 (DDR2) in the developing heart[J]. Microsc Microanal, 2005, 11(3): 260-267.

[10] Cowling R T, Yeo S J, Kim I J, et al. Discoidin domain receptor 2 germline gene deletion leads to altered heart structure and function in the mouse[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014, 307(5):H773.

[11] Chang Y, Guo K, Li Q, et al. Multiple Directional Differentiation Difference of Neonatal Rat Fibroblasts from Six Organs[J]. Cell Physiol Biochem, 2016, 39(1): 157-171.

[12] George M, Vijayakumar A, Dhanesh SB, et al. Molecular basis and functional significance of Angiotensin II-induced increase in Discoidin Domain Receptor 2 gene expression in cardiac fibroblasts[J]. J Mol Cell Cardiol, 2016, 90: 59-69.

[13] Olaso E, Lin HC, Wang LH, et al. Impaired dermal wound healing in discoidin domain receptor 2-deficient mice associated with defective extracellular matrix remodeling[J]. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011, 4(1): 5.

[14] Yu Q, Horak K, Larson DF. Role of T lymphocytes in hypertension-induced cardiac extracellular matrix remodeling[J]. Hypertension, 2006, 48(1): 98-104.

[15] Zibadi S, Vazquez R, Larson DF, et al. T lymphocyte regulation of lysyl oxidase in diet-induced cardiac fibrosis[J]. Cardiovasc Toxicol, 2010, 10(3): 190-198.

[16] Hu C, Dandapat A, Sun L, et al. Regulation of TGFbeta1-mediated collagen formation by LOX-1: studies based on forced overexpression of TGFbeta1 in wild-type and lox-1 knock-out mouse cardiac fibroblasts[J]. J Biol Chem, 2008, 283(16): 10226-10231.

[17] Voloshenyuk TG, Landesman ES, Khoutorova E, et al. Induction of cardiac fibroblast lysyl oxidase by TGF-β1 requires PI3K/Akt, Smad3, and MAPK signaling[J]. Cytokine, 2011, 55(1): 90-97.

[18] Deschamps AM, Spinale FG. Pathways of matrix metalloproteinase induction in heart failure: bioactive molecules and transcriptional regulation[J]. Cardiovasc Res, 2006, 69(3): 666-676.

[19] Adam O, Theobald K, Lavall D, et al. Increased lysyl oxidase expression and collagen cross-linking during atrial fibrillation[J]. J Mol Cell Cardiol, 2011, 50(4): 678-685.

[20] Adam O, L?hfelm B, Thum T, et al. Role of miR-21 in the pathogenesis of atrial fibrosis[J]. Basic Res Cardiol, 2012, 107(5): 278.

[21] Sakamuri SS, Valente AJ, Siddesha JM, et al. TRAF3IP2 mediates aldosterone/salt-induced cardiac hypertrophy and fibrosis[J]. Mol Cell Endocrinol, 2016, 429: 84-92.

[22] Han W, Xie J, Li G N, et al. Possible involvement of TGF-β/periostin in fibrosis of right atrial appendages in patients with atrial fibrillation[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(6):6859-6869.

[23] Zhang Y, Zhao NA, Wang JK, et al. Telmisartan inhibited angiotensin II-induced collagen metabolic imbalance without directly targeting TGF-β 1/Smad signaling pathway in cardiac fibroblasts[J]. Minerva Cardioangiol, 2015, 63(6): 507-514.

[24] Hong MN, Li XD, Chen DR, et al. Renal denervation attenuates aldosterone expression and associated cardiovascular pathophysiology in angiotensin II-induced hypertension[J]. Oncotarget, 2016, 7(42): 67828-67840.

[25] Adam O, Zimmer C, Hanke N, et al. Inhibition of aldosterone synthase (CYP11B2) by torasemide prevents atrial fibrosis and atrial fibrillation in mice[J]. J Mol Cell Cardiol, 2015, 85: 140-150.

[26] Martínez-Martínez E, Rodríguez C, Galán M, et al. The lysyl oxidase inhibitor (β-aminopropionitrile) reduces leptin profibrotic effects and ameliorates cardiovascular re-modeling in diet-induced obesity in rats[J]. J Mol Cell Cardiol, 2016, 92: 96-104.

[27] Rosin NL, Sopel MJ, Falkenham A, et al. Disruption of collagen homeostasis can reverse established age-related myocardial fibrosis[J]. Am J Pathol, 2015, 185(3): 631-642.

[28] Rodriguez HM, Vaysberg M, Mikels A, et al. Modulation of lysyl oxidase-like 2 enzymatic activity by an allosteric antibody inhibitor[J]. J Biol Chem, 2010, 285(27): 20964-20974.

[29] Engebretsen KV, Sk?rdal K, Bj?rnstad S, et al. Attenuated development of cardiac fibrosis in left ventricular pressure overload by SM16, an orally active inhibitor of ALK5[J]. J Mol Cell Cardiol, 2014, 76: 148-157.

[30] 黃鳳榮, 茍志平, 徐珊. 大劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死后心肌纖維化、心室重構(gòu)及心功能的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2017, 28(3):369-371.

[31] 劉會(huì), 榮季冬, 袁國(guó)軍,等. 阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭小鼠心肌組織賴氨酰氧化酶表達(dá)的影響[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2013, 15(6):628-631.

[32] Hermida N, Markl A, Hamelet J, et al. HMGCoA reductase inhibition reverses myocardial fibrosis and diastolic dysfunction through AMP-activated protein kinase activation in a mouse model of metabolic syndrome[J]. Cardiovascul Res, 2013, 99(1):44-54.

Research progress on the relationship between lysine oxidase and myocardial fibrosis

ZHAO Lei1, ZHANG Shuying2, LIU Hui3

(1.ZunyiMedicalCollege,Zunyi563000,China; 2.DepartmentofCardiology,AffiliatedZhongshanHospitalofDalianUniversity,Dalian116000，China; 3.DepartmentofCardiology,GuizhouProvincialPeople'sHospital,Guiyang550002,China)

Myocardial fibrosis is the excessive deposition of collagen fibers in the normal tissue structure of the myocardium. Consequently, the collagen concentration and the collagen volume fraction increase significantly, and the ratio of collagen is disordered. This pathological change is an important manifestation of cardiac remodeling and the end stage in the development of a variety of cardiovascular diseases. Lysyl oxidase (LOX), which is responsible for the cross-linking of type I and type III collagen, promotes the deposition of collagen fibers and determines the stability of the extracellular matrix. LOX is a key factor in myocardial fibrosis, and the relationship between LOX and myocardial fibrosis is reviewed in this paper.

lysyl oxidase; myocardial fibrosis; DDRs; transform growth factor β

10.11724/jdmu.2017.02.19

趙 磊(1990-)，男，碩士研究生。E-mail：1019849940@qq.com

張曙影，副教授。E-mail：acezhangsy1868@163.com

R541

A

1671-7295(2017)02-0193-04

趙磊，張曙影，劉會(huì).賴氨酰氧化酶與心肌纖維化的關(guān)系研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(2)：193-196，201.

2016-11-13；

2017-03-27)