丁飛飛(江蘇省重大神經(jīng)精神疾病診療技術(shù)研究重點實驗室,蘇州大學藥學院， 江蘇 蘇州 215123)

苯并噻唑和溴代芳烴的C-S交叉偶聯(lián)反應及其在沃替西汀合成中的應用

丁飛飛(江蘇省重大神經(jīng)精神疾病診療技術(shù)研究重點實驗室,蘇州大學藥學院， 江蘇 蘇州 215123)

以苯并噻唑和溴代芳烴為原料,在CuI的催化下實現(xiàn)了二者的C-S交叉偶聯(lián)反應,得到2-芳硫基苯胺產(chǎn)物,反應底物適用性廣、收率高.偶聯(lián)產(chǎn)物可用于抗抑郁藥物沃替西汀的合成,是此藥物合成的新方法.因為不使用貴重的起始原料,也不使用味道較大的苯硫酚,所以本路線成本低、環(huán)境友好。

苯并噻唑；溴代芳烴；CuI催化；C-S交叉偶聯(lián)反應；沃替西汀合成

0 引言

沃替西汀(vortioxetine,Figure 1)是一種治療重度抑郁癥的藥物,主要通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的五羥色胺濃度發(fā)揮抗抑郁作用,對去甲腎上腺素和多巴胺能神經(jīng)元幾乎沒有影響.

沃替西汀的制備方法可以歸結(jié)為三類: ①以鄰溴碘苯為反應中心,在鈀的催化下引入哌嗪和2,4-二甲基苯硫醚[1,2],生產(chǎn)成本較高; ②以2,4-二甲基碘苯、鄰溴苯硫酚和哌嗪為原料,在鈀催化下合成沃替西汀[3],這條路線同樣存在試劑昂貴的問題; ③以鄰氟硝基苯或者鄰氯硝基苯為原料和2,4-二甲基苯硫酚反應,再經(jīng)硝基還原和成環(huán)等兩步反應得到所需產(chǎn)物[4～6],這條路線反應步驟相對較長,也會在一定程度上增加制備成本。 另外,三條路線都使用了取代的苯硫酚化合物,具有較大的臭味,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 沃替西汀結(jié)構(gòu)式Figure 1 The structure of vortioxetine

2012年,Xu等報道了苯并噻唑和碘代苯在氯化亞銅催化下的C-S交叉偶聯(lián)反應[7],產(chǎn)物是2-芳硫基苯胺,這樣的結(jié)構(gòu)正好和以上路線3的關(guān)鍵中間體相同,而且由于苯并噻唑的臭味顯著低于苯硫酚,所以可以考慮把這個反應應用于沃替西汀的合成.但是此反應仍然使用了價格較高的碘代物,如何利用價格較低的溴代物或者氯代物代替碘代物,是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。

1 結(jié)果與討論

1.1 反應條件優(yōu)化

我們首先實驗苯并噻唑和2,4-二甲基碘代苯的交叉偶聯(lián)反應,根據(jù)文獻條件,催化劑使用CuCl,堿使用正丁基氫氧化銨(n-Bu4NOH),反應在50℃進行,經(jīng)過12 h,以91%的收率得到所需產(chǎn)物。

圖式2 苯并噻唑和碘代苯的反應Scheme1 The reaction of benzothiazole and iodobenzene

1.2 沃替西汀的合成

在完成苯并噻唑和芳香碘代物的C-S交叉偶聯(lián)反應研究的基礎(chǔ)上,我們接下來需要完成沃替西汀的合成,以證明方法的有用性。

2 結(jié)論

我們證明只需要把催化劑從CuCl改成CuI,就可以使芳香溴代物在此類反應中同樣有效,而且反應底物適用性廣,收率高。 在此研究基礎(chǔ)上,我們合成了沃替西汀,相比于先前的路線,不僅成本低,而且污染小,目前正在進行放大生產(chǎn)研究。

3 實驗部分

3.1 儀器與試劑

核磁共振由Unity Inova 400M型核磁共振儀測定,所用內(nèi)標物為TMS；質(zhì)譜由島津LCMS2020型質(zhì)譜儀測定；所用石油醚、乙酸乙酯等均為分析純或工業(yè)品重蒸；所用原料和試劑均為國產(chǎn)；硅膠柱所用硅膠為青島海洋化工廠產(chǎn)品(200～300目),薄層層析為煙臺化工廠的HSGF-254薄層層析硅膠板,采用紫外燈顯色。

3.2 實驗方法

(1) C-S交叉偶聯(lián)反應合成2-((2,4-dimethylphenyl) thio)aniline

在25mL的三口燒瓶中加入苯并噻唑2(135mg,1 mmol)、2,4-二甲基溴苯(1mmol)和碘化亞銅(3.8mg,0.02 mmol),然后加入40%四丁基氫氧化銨水溶液(1mL),氮氣置換三次,油浴升溫至50℃,在此溫度下反應若干小時，直到TLC檢測顯示反應完成。停止加熱,冷至室溫,加飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應,再用乙酸乙酯(20mL)分兩次萃取,合并有機相,用10mL飽和氯化鈉溶液洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑,殘留物用硅膠柱層析分離純化[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=10:1],得到產(chǎn)品174mg，收率：87%.

(2)沃替西汀(游離態(tài))的合成

向25mL三口燒瓶中加入2-((2,4-dimethylphenyl) thio)aniline(100mg,0.44mmol),二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(77.5mg,0.44mmol),碳酸鈉(51.4mg,0.48mmol)和正丁醇(1mL),氮氣置換三次,升溫至110℃,此溫度下反應10h,停止加熱,冷卻至室溫,用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到>10,再用乙酸乙酯(20mL)分兩次萃取,合并有機相,用飽和氯化鈉溶液10mL洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾去除溶劑,然后用硅膠柱層析分離粗產(chǎn)物[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1]得到白色固體89mg,收率:69%。

[1]Bang-Andersen,B.;Faldt,A.;M?rk,A.;Lope z De Diego,H.;Holm,R.;Stensb?l,T.B.;Ringgaard,L. M.;M e a l y,M.J.;R o c k,M.H.;B r o d e r s e n,J. J?rgensen,M.;Moore,N.WO 2007144005 A1,2007.

[2]Bang-Andersen,B.;Ruhland,T.;J?rgensen,M.;Smit h,G.;Frederiksen,K.;Jensen,K.G.;Zhong,H.;Nielsen,S. M.;H o g g,S.;M ? r k,A.;S t e n s b ? l,T.B.J.M e d. Chem.2011,54,3206.

[3]Christensen,K.L.WO 2013102573 A1,2013.

[4]Wang,F.;Xu,H.;Wu X.-S.;Cen J.-D.Chin. J.Pharm.2014,45,301(in Chinese).

(王芳,徐浩,吳雪松,岑均達,中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2014,45,301.)

[5]Xue,H.Chin.J.Med.Chem.2015,25,32(in Chinese). (薛昊,氫溴酸沃替西汀的新合成方法,2015,25,32.)

[6]Andersen,V.L.;Hansen,H.D.;Herth,M. M.;Knudsen,G.M.;Kristensen,J.L.Bioorg.Med.Chem. Lett.2014,24,2408.

[7]Feng,Y.-S.;Qi,H.-X.;Wang,W.-C.;Liang,Y.-F.;Xu,H.-J.Tetrahedron Lett.2012,53,2914.