鄧穗馨，舒友生

（1.北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國家重點實驗室，2.IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院，北京 100875）

大腦皮質(zhì)中數(shù)量龐大的神經(jīng)元作為神經(jīng)系統(tǒng)基本單元，通過突觸彼此連接，形成了能實現(xiàn)感覺、運動、學(xué)習(xí)、語言和決策等各種功能的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)［1］。皮質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)活動主要由釋放谷氨酸的興奮性神經(jīng)元和釋放γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）的抑制性神經(jīng)元共同介導(dǎo)。這些神經(jīng)元介導(dǎo)的興奮性和抑制性信號相輔相成，共同維持大腦功能正常行使所必需的興奮和抑制平衡。無論是在清醒狀態(tài)下感覺引發(fā)的皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)活動中，亦或是在睡眠或麻醉狀態(tài)下自發(fā)的網(wǎng)絡(luò)振蕩中，興奮和抑制呈比例變化［2］。因此，研究興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元產(chǎn)生電信號的基本原理、突觸傳遞特性、基本環(huán)路結(jié)構(gòu)以及興奮-抑制平衡網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制，對于理解認(rèn)知加工的過程十分重要。此外，皮質(zhì)功能的紊亂、興奮抑制的失衡常與神經(jīng)性或精神性疾病有關(guān)，這些研究對了解腦疾病的發(fā)生機(jī)制也有重要意義［3-4］。本綜述將圍繞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮-抑制平衡機(jī)制，分別從單細(xì)胞興奮性、突觸傳遞特性、抑制性微環(huán)路特異性及其動態(tài)變化特征等進(jìn)行闡述。

1 皮質(zhì)神經(jīng)元的分類

大腦皮質(zhì)的主體神經(jīng)元是投射型谷氨酸能錐體細(xì)胞（pyramid cells，PC），占皮質(zhì)神經(jīng)元總數(shù)的70%～80%［5］。另一類神經(jīng)元是非投射型谷氨酸能神經(jīng)元多棘星型細(xì)胞，其樹突較短呈星形放射狀［6］。興奮性神經(jīng)元在皮質(zhì)排列井然有序，分層聚集，根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)和電生理特征可分為最終投射終結(jié)于端腦內(nèi)側(cè)束神經(jīng)元，具有離皮質(zhì)投射能力投向腦干、脊髓和基底神經(jīng)節(jié)等皮質(zhì)下腦組織的錐體束神經(jīng)元和特異性投向丘腦的皮質(zhì)丘腦神經(jīng)元［7-8］。皮質(zhì)的抑制性神經(jīng)元種類多樣，一般僅在局部網(wǎng)絡(luò)形成突觸連接，因此常被稱為中間神經(jīng)元。可根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)、電生理學(xué)特征或特異性表達(dá)的分子等進(jìn)行分類［5］，如小清蛋白（parvalbumin，PV）和生長抑素（somatostatin，SST）陽性神經(jīng)元占中間神經(jīng)元總數(shù)的約70%［9］。特定類型中間神經(jīng)元按照不同分類方式有較高的重合率。例如，PV神經(jīng)元常為胞體和近端樹突投射型中間神經(jīng)元，其軸突一般呈籃狀包裹PC胞體，電生理特征常呈快速放電模式［5，9］；吊燈細(xì)胞是一類特殊的大多表達(dá)PV的神經(jīng)元，其軸突主要支配PC的軸突始段［10］。又如，SST神經(jīng)元多是遠(yuǎn)端樹突投射型中間神經(jīng)元，又稱Martinotti細(xì)胞，且電生理特征常呈低閾值放電模式［5，9，11］。

靈長類大腦皮質(zhì)中存在一些獨特的神經(jīng)元類型，如梭形神經(jīng)元和持續(xù)放電神經(jīng)元。梭形神經(jīng)元是一類胞體較大且呈紡錘形的投射型興奮性神經(jīng)元，主要存在于前扣帶回和前腦島皮質(zhì)的5b層［12］，其異常被認(rèn)為與孤獨癥［13］、精神分裂癥［14］和額顳葉癡呆［15］相關(guān)。持續(xù)放電神經(jīng)元在人腦皮質(zhì)的非錐體細(xì)胞中所占比例約為9%，誘發(fā)單個動作電位（action potential，AP）的短暫刺激可引起持續(xù)去極化平臺電位，并導(dǎo)致持續(xù)AP的發(fā)放；誘發(fā)高頻AP發(fā)放的較強(qiáng)刺激則會抑制這種平臺電位和AP的持續(xù)發(fā)放［16］。豐富的神經(jīng)元類型及獨特的突觸連接方式可能對靈長類大腦皮質(zhì)高級認(rèn)知功能的實現(xiàn)具有重要貢獻(xiàn)。

2 神經(jīng)元的興奮性

神經(jīng)元通過產(chǎn)生AP對信息進(jìn)行編碼，參與大腦皮質(zhì)的信息處理［17］，同時產(chǎn)生AP的能力也反映了神經(jīng)元的興奮性。因此，對皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的興奮和抑制平衡機(jī)制的探討，首先需要對網(wǎng)絡(luò)中單個神經(jīng)元的興奮性決定機(jī)制進(jìn)行研究。神經(jīng)元去極化到特定的閾電位是AP爆發(fā)的關(guān)鍵，一旦去極化達(dá)到閾電位，神經(jīng)元將不可逆地在軸突始段爆發(fā)AP，膜電位超射至約30 mV，此時更大的閾上電流刺激也不能使AP超射幅值發(fā)生太大變化；而閾下膜電位的波動將在軸突上產(chǎn)生電緊張性擴(kuò)佈，最終衰減而無法傳導(dǎo)至下一級神經(jīng)元。因此，AP是“全或無”的信息編碼模式，即1和0的數(shù)字信號，并通過時間和頻率編碼來主導(dǎo)大腦中神經(jīng)信號的傳導(dǎo)。近期研究顯示，神經(jīng)元閾下膜電位的波動通過影響AP介導(dǎo)突觸傳遞［18-19］。具體表現(xiàn)為突觸前閾下膜電位去極化程度越高，AP觸發(fā)的突觸后電位幅值越大。突觸前這種膜電位波動不是“全或無”的，而是連續(xù)的，即模擬信號編碼模式。因此，在大腦皮質(zhì)中，神經(jīng)元以數(shù)字信號與模擬信號相結(jié)合的方式共同編碼神經(jīng)信息，并決定下級神經(jīng)元的興奮。

2.1 谷氨酸能神經(jīng)元興奮性的決定機(jī)制及其調(diào)節(jié)

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元興奮性的早期研究，主要集中在各腦區(qū)的主體細(xì)胞。在錐體細(xì)胞上，一般認(rèn)為軸突始段擁有的高密度的鈉通道是決定AP首先在此爆發(fā)的原因［20］。更細(xì)致的工作發(fā)現(xiàn)，鈉通道在PC的軸突始段胞體近端和遠(yuǎn)端雖均高密度分布，但AP首先在距離胞體約40 μm的遠(yuǎn)端爆發(fā)［21］。因此，除了高密度的鈉通道，AP偏好于軸突始段遠(yuǎn)端爆發(fā)應(yīng)該還存在其他機(jī)制。

AP發(fā)生機(jī)制的探討著重于軸突膜上離子通道的生物物理性質(zhì)的研究。由于大部分中樞神經(jīng)元的軸突直徑＜1 μm，以往對軸突的記錄僅局限于某些特殊的巨大軸突終末，如腦干花萼突觸［22］和海馬苔蘚纖維突觸節(jié)［23］。近期，一種新穎的軸突泡記錄方法突破了以往的技術(shù)限制［19，24-26］。該方法是在腦薄片上用比正常更細(xì)的膜片鉗電極直接記錄軸突小泡，這一泡狀結(jié)構(gòu)是在制備腦薄片的過程中由軸突切斷處的細(xì)胞膜重新愈合而形成的。通過對軸突小泡進(jìn)行記錄或?qū)Πw和軸突小泡同時進(jìn)行雙電極膜片鉗記錄，可測量軸突上特定離子通道的密度、通道亞型電生理特性、AP波形及傳導(dǎo)速度等。利用這種技術(shù)并結(jié)合改良的免疫熒光染色方法發(fā)現(xiàn)，在PC的軸突始段遠(yuǎn)端大量聚集的低閾值電位開放的Nav 1.6決定了AP首先在此爆發(fā)；而在軸突始段近端大量聚集的高閾值電位激活的Nav1.2則可進(jìn)一步開放并促進(jìn)AP回傳至胞體，并決定胞體-樹突區(qū)域AP爆發(fā)的閾值［27］。在人腦皮質(zhì)的PC上，免疫熒光顯示出相似的鈉通道亞型分布模式［28］，提示具有相似的AP產(chǎn)生機(jī)制。

神經(jīng)調(diào)質(zhì)或遞質(zhì)可調(diào)控軸突上的AP發(fā)生和傳導(dǎo)。有文獻(xiàn)報道，5-羥色胺1A受體（5-hydroxy tryptamine 1A receptor，5-HT1AR）在軸突始段的近端高密度分布［29］。激活5-HT1AR不影響軸突始段上Nav 1.6介導(dǎo)的鈉電流，但會強(qiáng)烈抑制Nav1.2介導(dǎo)的鈉電流，并阻礙AP向胞體的回傳。這種對Nav1.2亞型的選擇性調(diào)節(jié)，可能在神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路信號處理以及相關(guān)腦區(qū)功能的調(diào)控方面具重要意義［30］。PC軸突上另一種重要的電壓門控型離子通道——鉀通道，可受到多巴胺受體D1和D2的調(diào)節(jié)，D1受體的激活可下調(diào)軸突上的鉀電流，反之D2受體的激活則上調(diào)鉀電流。因此，神經(jīng)調(diào)質(zhì)多巴胺可通過調(diào)節(jié)軸突鉀電流來影響AP波形進(jìn)而影響神經(jīng)信號的傳遞［31］。另外，PC軸突上還存在GABAA受體，其開放主要使得軸突膜電位超極化，同時可能通過增加軸突局部的電導(dǎo)產(chǎn)生分流抑制效應(yīng)，從而影響AP的幅度、寬度和AP引起的細(xì)胞內(nèi)鈣水平［32］。在人腦皮質(zhì)組織中，PV陽性的吊燈細(xì)胞突觸終末選擇性地支配富含Nav 1.6的軸突始段遠(yuǎn)端，而在Nav1.2分布的軸突始近端上形成的突觸較少，提示這類吊燈細(xì)胞釋放的GABA作用于軸突受體，對PC的興奮性發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［28］。

2.2 皮質(zhì)抑制性神經(jīng)元興奮性的決定機(jī)制及其調(diào)節(jié)

抑制性中間神經(jīng)元的電活動對皮質(zhì)興奮-抑制平衡以及信息處理具有十分關(guān)鍵的意義。抑制性環(huán)路功能的下調(diào)或中間神經(jīng)元數(shù)目的減少常與各種腦疾病相關(guān)［33］。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)元的軸突比PC的更細(xì)，早期限于軸突記錄技術(shù)難度，人們對AP在各類中間神經(jīng)元上的起始和傳播特征所知甚少。軸突小泡記錄方法在抑制性神經(jīng)元的研究中仍具巨大優(yōu)勢［24］。利用這一方法并結(jié)合免疫熒光染色技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，PV和SST神經(jīng)元與PC相似，AP起始點也在富含Nav 1.6的軸突始段遠(yuǎn)端；但不同的是兩類抑制性神經(jīng)元的軸突始段均表達(dá)Nav1.1［34］。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，相較于SST神經(jīng)元，PV神經(jīng)元軸突鈉通道的激活和失活曲線均向超極化方向移動了近7 mV，與兩者的AP電壓閾值差異一致。免疫熒光染色顯示，這種差異可能源于SST神經(jīng)元軸突始段上的表達(dá)更多的高閾值鈉通道（Nav 1.1和Nav1.2）［34］。后續(xù)藥理學(xué)實驗表明，抑制Nav1.2電流可阻斷SST神經(jīng)元AP的自主發(fā)放，降低其對所介導(dǎo)的網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的抑制，從而提高癲癇樣放電的頻率［34］。

圖1 大腦皮質(zhì)各類神經(jīng)元的電生理學(xué)特征及軸突始段鈉通道表達(dá)模式.圖片修改自Hu等［27］和Tian等［28］.

以上研究結(jié)果闡明了皮質(zhì)PC和2類抑制性中間神經(jīng)元上軸突鈉通道的組成（圖1）以及各自興奮性的決定機(jī)制，和各種神經(jīng)調(diào)質(zhì)或遞質(zhì)在控制AP爆發(fā)和傳播中的重要作用。這些發(fā)現(xiàn)有助于了解離子通道疾病的病理基礎(chǔ)，為控制細(xì)胞興奮性的藥物研發(fā)提供分子靶標(biāo)。

3 突觸傳遞模式

AP的爆發(fā)是細(xì)胞內(nèi)在的生物物理特性與突觸活動相互作用的結(jié)果。化學(xué)突觸的突觸間隙一般約20 nm，其間神經(jīng)遞質(zhì)的濃度在突觸活動中最大可達(dá)毫摩爾級別［35］，從而實現(xiàn)2神經(jīng)元之間特異性的突觸傳遞?；瘜W(xué)突觸中，依賴突觸前AP爆發(fā)的信號傳遞主要有2種模式，即同步化釋放和非同步化釋放［36］。

3.1 同步化遞質(zhì)釋放

在多數(shù)情況下，AP爆發(fā)后沿軸突傳導(dǎo)至軸突終末，激活電壓門控鈣離子通道并引發(fā)大量鈣離子內(nèi)流，促使囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放。此過程受到眾多分子的復(fù)雜調(diào)控［37］。但從時間上來講，突觸前AP的爆發(fā)到突觸后反應(yīng)開始的時間間隔非常短暫（1～2 ms），在此極短時間窗內(nèi)，大量囊泡釋放，即遞質(zhì)的同步化釋放［36］。突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin，Syt）是突觸前膜內(nèi)最常見的鈣感受器，敲除其亞型Syt-1基因?qū)?yán)重影響突觸傳遞中的同步化遞質(zhì)釋放［38］。

不同類型的突觸由于其相關(guān)突觸蛋白表達(dá)量或種類不同，其同步化釋放有一定的短時可塑性。當(dāng)突觸前神經(jīng)元受到一串刺激時，突觸后反應(yīng)大小會發(fā)生短時程的改變。第一個刺激引起的囊泡釋放率被用來表征不同類型突觸對AP信號的敏感性。囊泡釋放率往往與雙脈沖比率呈負(fù)相關(guān)。在錐體細(xì)胞分別與SST和PV神經(jīng)元形成的突觸上，囊泡釋放率差異較大。表現(xiàn)為PC-SST突觸擁有較低的囊泡釋放率，而PC-PV突觸擁有較高的囊泡釋放率［39］。因此，當(dāng)給予PC一串刺激后，在SST神經(jīng)元上記錄到的是隨刺激數(shù)目增加而逐漸增大的短時程易化突觸反應(yīng)，而在PV神經(jīng)元上得到逐漸減小的短時程抑制突觸反應(yīng)［40-41］。

PC不同突觸的短時程可塑性差異可能與其突觸相關(guān)蛋白表達(dá)的特異性有關(guān)。但即使突觸前神經(jīng)元是同一個錐體細(xì)胞，在PC對SST和PV神經(jīng)元分別形成的突觸中也能檢測到不同的短時程可塑性［42］，提示其突觸相關(guān)蛋白表達(dá)的特異性只局部體現(xiàn)在其不同軸突終末上。因此，這種局部特異性的突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)，可能依賴于突觸后神經(jīng)元特異性的逆向跨突觸分子信號。Elfn1是其中一類可能具逆向跨突觸調(diào)控作用的蛋白，這種蛋白被發(fā)現(xiàn)特異性表達(dá)在SST神經(jīng)元上。當(dāng)敲除SST神經(jīng)元中此蛋白的編碼基因，可發(fā)現(xiàn)PC-SST突觸的短時程易化特征受到抑制；而在無這種蛋白表達(dá)的PV神經(jīng)元上外源過表達(dá)此蛋白，可導(dǎo)致原先突觸前PC-PV神經(jīng)元的短時程抑制轉(zhuǎn)化成易化模式［43］。此外，SST神經(jīng)元還特異性地表達(dá)代謝型谷氨酸受體1（metabotropic glutamate receptor 1，mGluR1），與其相對應(yīng)的突觸前神經(jīng)元則特異性表達(dá)mGluR7［44］。研究發(fā)現(xiàn)，含有mGluR7蛋白的突觸前神經(jīng)元與含有Elfn1蛋白的突觸后在空間上的耦合度非常高，敲除Elfn1將導(dǎo)致其突觸前神經(jīng)元mGluR7的聚集程度下降，并且敲除Elfn1的小鼠與敲除mGluR7的小鼠擁有較為相似的疾病表型，提示SST神經(jīng)元表達(dá)的Elfn1可能提供了某種逆向跨突觸信號，來調(diào)控其突觸前mGluR7蛋白的表達(dá)與分布［45］。此外，近期研究結(jié)果表明，鈣感受器Syt-7在調(diào)節(jié)囊泡釋放模式方面有較強(qiáng)作用，在具有短時程易化可塑性的突觸中特異性地敲除Syt-7，可檢測到短時程易化的消失［46］。

3.2 非同步化遞質(zhì)釋放

如上所述，一般AP誘導(dǎo)的突觸前囊泡遞質(zhì)釋放與AP爆發(fā)時間耦合較好，并能在2 ms時間窗內(nèi)記錄到相應(yīng)的突觸后電位。在某些特定的突觸中，當(dāng)AP結(jié)束后較長的時間窗（幾十至幾百毫秒）內(nèi)仍能檢測到連續(xù)不斷的遞質(zhì)釋放事件，這種時間上比AP發(fā)生延遲許多的遞質(zhì)釋放稱為非同步化釋放［47］。研究認(rèn)為，AP強(qiáng)烈發(fā)放后，軸突終末累積的殘余鈣信號觸發(fā)了囊泡的非同步化釋放，因此非同步化釋放水平一般與刺激強(qiáng)度（AP頻率或數(shù)目）呈正相關(guān)［36，47］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的非同步化遞質(zhì)釋放模式，主要存在于抑制性神經(jīng)元快速放電的GABA釋放中［48-50］。這種GABA的非同步化釋放，隨著動物發(fā)育至成年有逐漸減少的趨勢，提示環(huán)路對這種非同步化GABA釋放產(chǎn)生的抑制的需求隨發(fā)育而發(fā)生變化［50］。關(guān)于非同步化GABA釋放機(jī)制的探討，則在海馬中更為具體。海馬齒狀回中，非同步化GABA釋放也在一類抑制性神經(jīng)元的輸出突觸中存在，但不是PV神經(jīng)元，而是另一種分子標(biāo)簽為膽囊收縮素的中間神經(jīng)元［47］。膽囊收縮素神經(jīng)元和PV神經(jīng)元的軸突雖都偏好于呈籃狀包裹PC胞體［51］，但它們的軸突終末蛋白在表達(dá)和功能上有很大區(qū)別，可能引發(fā)其非同步化釋放水平上的差異。首先，其突觸終末介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流電壓門控鈣離子通道的亞型不同，膽囊收縮素神經(jīng)元表達(dá)N型，而PV神經(jīng)元則表達(dá)P/Q型。不同亞型電壓門控鈣離子通道與鈣感受器之間的距離可能導(dǎo)致囊泡釋放速率的差異。實驗中，用慢鈣螯合劑乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸（EGTA）可阻斷膽囊收縮素神經(jīng)元的GABA釋放，提示電壓門控鈣離子通道與鈣感受器的距離較遠(yuǎn)，屬于微米級偶聯(lián)（距離＞100 nm），即鈣離子需要擴(kuò)散較遠(yuǎn)的距離才能抵達(dá)鈣感受器，并導(dǎo)致囊泡釋放在時間上的延遲；而PV神經(jīng)元GABA的釋放需要用快鈣螯合劑BAPTA才能阻斷，提示軸突終末上兩者的距離較近，為納米級偶聯(lián)（＜100 nm），因此囊泡釋放時間較為精準(zhǔn)［47］。其次，膽囊收縮素神經(jīng)元和PV神經(jīng)元的突觸后膜表達(dá)的受體類型不一致。膽囊收縮素神經(jīng)元的突觸末端表達(dá)大麻素1型受體，而PV神經(jīng)元的突觸末端表達(dá)乙酰膽堿和腦啡肽受體，這使得PV神經(jīng)元在突觸活動中易受到其配體的特異性調(diào)控［51］。第三，分子標(biāo)志物PV是一種強(qiáng)有效的鈣結(jié)合蛋白，可與鈣離子結(jié)合并影響軸突終末的游離鈣濃度，從而調(diào)節(jié)突觸活動，如減弱突觸囊泡的非同步化釋放水平或降低同步化釋放的短時程抑制程度［48］。

此外，上文提到的支撐短時程易化的鈣感受器Syt-7，在早期斑馬魚神經(jīng)肌肉接頭的研究中被認(rèn)為是特異性的非同步化釋放的鈣感受器［52］。后續(xù)在嚙齒類動物神經(jīng)元上的實驗發(fā)現(xiàn)，只有在敲除了介導(dǎo)同步化釋放的鈣感受器Syt-1的前提下，Syt-7才能體現(xiàn)出其在非同步化釋放過程中的重要作用，而僅僅單敲Syt-7對突觸傳遞影響不大［53-54］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，單敲Syt-7雖無法檢測到明顯的突觸傳遞變化，但同步化釋放過程中的一種較慢的突觸后基電流大大降低，最終可導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元上AP發(fā)放的減少與發(fā)放時間精準(zhǔn)性的下調(diào)［55］?？梢姡琒yt-7雖不如Syt-1對突觸傳遞的貢獻(xiàn)大，但其支撐的非同步化釋放對突觸后神經(jīng)元的興奮性仍有較強(qiáng)調(diào)控作用，從而可能影響整個網(wǎng)絡(luò)的電活動。

4 皮質(zhì)交互式微環(huán)路的特征

神經(jīng)元的突觸輸入主要來自外界刺激和交互式網(wǎng)絡(luò)活動。在感受外界刺激時，大腦皮質(zhì)主要接收并加工來自丘腦的信息輸入。視皮質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，丘腦的輸入可在視覺刺激40 ms后激活皮質(zhì)內(nèi)部的交互式微環(huán)路，而此微環(huán)路的興奮性強(qiáng)度遠(yuǎn)超于從丘腦直接輸入的刺激興奮；但若切斷丘腦輸入，此交互式興奮將迅速消失，說明丘腦輸入的信號是維持視覺刺激誘發(fā)的皮質(zhì)興奮的必要條件，而此丘腦信號在皮質(zhì)內(nèi)可被局部交互式微環(huán)路的興奮放大［56］。大腦皮質(zhì)中各種抑制性神經(jīng)元也參與到功能相關(guān)的交互式網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中，并與興奮性神經(jīng)元通過突觸連接形成特定的交互抑制微環(huán)路，從而調(diào)控網(wǎng)絡(luò)活動的輸入和輸出。交互抑制微環(huán)路除了在動物清醒時通過丘腦的信號輸入而被激活，在麻醉或睡眠狀態(tài)下也可被自發(fā)網(wǎng)絡(luò)振蕩活動所驅(qū)動。

不同抑制性神經(jīng)元在接受谷氨酸遞質(zhì)同步化釋放所展現(xiàn)出的短時程可塑性差異，決定了它們所介導(dǎo)的抑制性信號在交互微環(huán)路中功能的特異性［40］。在PC-快速放電神經(jīng)元-PC組成的皮質(zhì)交互抑制微環(huán)路中，快速放電神經(jīng)元一般僅在其突觸前PC刺激串輸入的前期發(fā)放AP，并在其突觸后PC上產(chǎn)生一個快相的抑制；而在PC-低閾值放電神經(jīng)元-PC組成的微環(huán)路中，低閾值放電神經(jīng)元一般在刺激串輸入的后期才發(fā)放AP，隨后在其突觸后PC上產(chǎn)生一個慢相的抑制［40］。此外，皮質(zhì)中血管活性腸肽陽性中間神經(jīng)元，易受到其他高級腦區(qū)自上而下信息的調(diào)節(jié)，或皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)投射來的神經(jīng)調(diào)質(zhì)纖維的作用，如乙酰膽堿［57］。這類細(xì)胞的激活主要通過抑制SST神經(jīng)元從而在鄰近的PC上引起去抑制效應(yīng)，對網(wǎng)絡(luò)活動的產(chǎn)生具有重要的調(diào)控作用［57-58］。

4.1 快相交互抑制微環(huán)路

雙電極膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，快速放電神經(jīng)元易與鄰近PC形成雙向突觸；而當(dāng)同時記錄2個PC并對其中一個進(jìn)行串刺激時，卻很少能在另一個PC上檢測到快相的跨雙突觸抑制反應(yīng)（＜1%）［59-60］。此現(xiàn)象提示2種可能：①由快速放電神經(jīng)元所介導(dǎo)的快相交互抑制微環(huán)路主要由有雙向突觸聯(lián)系的PC和快速放電神經(jīng)元組成，只負(fù)責(zé)反饋抑制；②快速放電神經(jīng)元也介導(dǎo)側(cè)抑制（surround suppression），但在雙電極膜片鉗記錄條件限制下，僅單個突觸前PC的活動并不足以激活快速放電中間神經(jīng)元介導(dǎo)的快相交互抑制微環(huán)路。實驗發(fā)現(xiàn)，快速放電神經(jīng)元常被報道參與同步化的網(wǎng)絡(luò)活動中［61］，即網(wǎng)絡(luò)中大量PC同步化爆發(fā)的AP才能更有效地激活快相交互抑制微環(huán)路。因此，快速放電神經(jīng)元又常被認(rèn)為是環(huán)路中的“同步探測器”［62］。在環(huán)路功能上，這樣的抑制信號能維持網(wǎng)絡(luò)活動中的興奮-抑制平衡，保護(hù)網(wǎng)絡(luò)不致過于興奮而引發(fā)癲癇或其他腦疾病［63-64］。此外，快相交互抑制微環(huán)路還大量被招募到前饋式抑制活動中［65］。在皮質(zhì)的第4層，當(dāng)興奮性神經(jīng)元接受大量來自丘腦的輸入時，這份興奮也同樣被抄送給了快速放電神經(jīng)元，由快速放電神經(jīng)元所介導(dǎo)的前饋抑制使得興奮性神經(jīng)元接受丘腦的輸入后立刻受到抑制。這樣的前饋抑制，即快速放電所介導(dǎo)的快相交互抑制能縮小目標(biāo)興奮性神經(jīng)元的興奮性整合的時間窗，壓縮目標(biāo)興奮性神經(jīng)元群發(fā)放AP的時間窗,并提高發(fā)放時間的精確性，促進(jìn)興奮性神經(jīng)元群的同步化活動。同樣的前饋抑制還發(fā)生在第4層興奮性神經(jīng)元向第2/3層投射的過程中，并且第4層的興奮性神經(jīng)元偏好性地投射給2/3層中互相投射的PC和PV神經(jīng)元，從而進(jìn)一步加強(qiáng)交互式環(huán)路中的反饋抑制［66］。2/3層的PV神經(jīng)元是保持網(wǎng)絡(luò)中興奮-抑制平衡的重要組成，通過動態(tài)調(diào)整PC的興奮性，從而改變其突觸前PV神經(jīng)元的抑制性輸入大?。?7］?？梢娍焖俜烹娚窠?jīng)元介導(dǎo)的快相交互抑制微環(huán)路，不論是產(chǎn)生反饋式抑制還是前饋式抑制，均通過隨網(wǎng)絡(luò)興奮增高而抑制增強(qiáng)的模式，貢獻(xiàn)于正常生理活動中的興奮-抑制平衡，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)不至于過興奮。此外，快速放電神經(jīng)元特異性投射到PC的胞體或近端樹突上，因而能更加快速而有效地保證其行使抑制功能［51］。

4.2 慢相交互抑制微環(huán)路

較之快相交互抑制微環(huán)路，當(dāng)給予同樣的串刺激條件，PC-低閾值放電神經(jīng)元-錐體細(xì)胞這種慢相交互抑制微環(huán)路所介導(dǎo)的跨突觸抑制反應(yīng)在雙PC膜片鉗記錄中較易得到；PC-低閾值放電神經(jīng)元的單突觸聯(lián)系中，低閾值放電神經(jīng)元上能得到AP的概率高達(dá)27%［59-60］。這說明低閾值放電中間神經(jīng)元較易被單個PC所激活，從而產(chǎn)生AP并形成對下一級PC的抑制。但由于PC對低閾值放電神經(jīng)元突觸輸入的短時程易化效應(yīng)，單PC的低強(qiáng)度輸入并不能有效激活慢相交互抑制微環(huán)路。實驗發(fā)現(xiàn)，低閾值放電神經(jīng)元介導(dǎo)的跨突觸抑制效果隨突觸前刺激頻率和數(shù)目增加而增強(qiáng)［59］，因此低閾值放電神經(jīng)元又可被稱作“簇狀發(fā)放探測器”。另外，3個PC膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，同時激活2個PC在第3個PC上得到的跨突觸抑制反應(yīng)比分別單獨激活得到的反應(yīng)的數(shù)學(xué)加和要大得多。這種跨突觸抑制反應(yīng)的超線性增強(qiáng)的現(xiàn)象表明，少量PC的簇狀發(fā)放即可強(qiáng)烈激活由低閾值放電介導(dǎo)的慢相交互抑制微環(huán)路。因此，在某些特定網(wǎng)絡(luò)中，只需激活極少量的PC就能達(dá)到對整個網(wǎng)絡(luò)活動的調(diào)控［68］。在多個SST神經(jīng)元上分別用解籠鎖谷氨酸（uncage glutamate）進(jìn)行刺激，在同一個突觸后PC上可高概率檢測到抑制性反應(yīng)，并且在鄰近的其他PC上有相似的結(jié)果［69］?？梢娺@種SST神經(jīng)元抑制性的投射缺乏選擇性。綜上，1個PC可在大范圍內(nèi)接受多個突觸前SST神經(jīng)元的密集投射，同時，突觸前的SST神經(jīng)元也可能同時投射給其他PC；1個SST神經(jīng)元能接受多個突觸前PC興奮性的輸入，同時又給多個下游PC提供抑制性。此外，PC與SST神經(jīng)元還存在相互投射，從而形成一龐大而復(fù)雜的慢相交互抑制大網(wǎng)絡(luò)，來提供大范圍內(nèi)相對長時程的皮質(zhì)交互性抑制，特別是側(cè)抑制［66］，從而調(diào)控整個皮質(zhì)的興奮-抑制平衡。

實際上，在高等動物或正常清醒狀態(tài)的低等動物中，這種交互式抑制在感覺信息處理過程中的作用更為強(qiáng)大。近年來，人們提出一種新型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)興奮的理論模型抑制穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)（inhibition stabilized network，ISN）［70-71］來解析抑制性在其中的重要作用。由于這個ISN模型需要非常強(qiáng)大的交互式網(wǎng)絡(luò)存在，所以最先在猴、貓等有明顯功能柱結(jié)構(gòu)的視皮質(zhì)被證明，近期才在清醒小鼠的聽、視皮質(zhì)被相應(yīng)證實［72-73］。這些研究表明，ISN的主要貢獻(xiàn)者是SST神經(jīng)元，它們可通過其不論水平還是垂直方向均廣泛的側(cè)抑制［66，72-73］來主導(dǎo)這個網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)。這種大范圍抑制的產(chǎn)生可能得益于SST神經(jīng)元聚集于第一層豐富的軸突分支。SST神經(jīng)元通過其分支廣泛的軸突、無選擇性地抑制大量PC的頂樹突，減弱PC樹突鈣電位的發(fā)生，從而抑制PC的AP發(fā)放［74-75］。此外，這種對頂樹突的抑制還主要體現(xiàn)在減弱PC的簇狀發(fā)放上［76-77］，對感覺信息的編碼與傳遞、知覺的形成等有重要調(diào)節(jié)作用。

5 抑制性微環(huán)路的功能與動態(tài)變化

皮質(zhì)神經(jīng)元組成了復(fù)雜的動態(tài)變化的交互型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，并通過發(fā)放AP來參與不同的生理功能或病理活動［78］。在大部分網(wǎng)絡(luò)活動中，交互式興奮和抑制往往是相輔相成的，兩者之間維持著適當(dāng)?shù)呐d奮-抑制平衡［79-81］。抑制性微環(huán)路在平衡的維持中發(fā)揮重要作用，不同類型抑制性中間神經(jīng)元在時間和空間上，可能貢獻(xiàn)于不同的動態(tài)網(wǎng)絡(luò)信息編碼過程，從而精細(xì)調(diào)控不同的生理或病理過程［82］。

5.1 網(wǎng)絡(luò)電活動與膜電位依賴的交互抑制調(diào)控

大腦皮質(zhì)行使正常生理功能時，皮質(zhì)神經(jīng)元的膜電位由于受到突觸前各種興奮性、抑制性輸入的影響，除了爆發(fā)AP，還常常產(chǎn)生呈一定規(guī)律波動的膜電位振蕩［79，83］。在麻醉或睡眠動物的胞外或胞內(nèi)電生理記錄過程中，均能記錄到神經(jīng)元交互呈現(xiàn)的兩種不同但相對穩(wěn)定的膜電位狀態(tài)。一種是平均10～20 mV的去極化膜電位，常伴有AP發(fā)生，稱為高電位狀態(tài)（up state）；一種是膜電位接近于靜息膜電位，幾乎無突觸輸入和AP產(chǎn)生，稱為低電位狀態(tài)（down state）［79，84］。此外，若在改良的人工腦脊液（鈣、鎂離子濃度降至1～1.2 mmol·L-1或給予乙酰膽堿受體激動劑）中對腦片進(jìn)行記錄，也常得到這種高電位狀態(tài)和低電位狀態(tài)［79，83，85］。在神經(jīng)元處于高電位狀態(tài)時，可明顯檢測到其興奮性的增加，以及對微小輸入敏感性的增強(qiáng)，從而引發(fā)AP發(fā)放增多并縮短AP爆發(fā)的延遲時間，提示這種高電位狀態(tài)的膜電位對信息的編碼有重要作用［79，86］。這種交互式網(wǎng)絡(luò)振蕩機(jī)制和調(diào)節(jié)方式迄今尚不清楚，有研究表示抑制性神經(jīng)元在其中發(fā)揮重要作用［83］。

越來越多的工作表明，突觸前細(xì)胞膜電位依賴的突觸傳遞是AP編碼信息的另一種模式，即模擬信號編碼模式［19，60］。此模式主要表現(xiàn)為，在突觸前神經(jīng)元處于去極化狀態(tài)時給予刺激使其爆發(fā)AP，其遞質(zhì)釋放量將增多，從而導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元上突觸反應(yīng)的增大。因此，這種模式可導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元更易達(dá)到AP的閾值，根據(jù)突觸后神經(jīng)元類型及特性來調(diào)控交互式神經(jīng)環(huán)路中信號的傳遞。研究表明，不論是快相交互式抑制還是慢相交互式抑制，在突觸前膜電位去極化狀態(tài)下都被增強(qiáng)［60］（圖2）。這種膜電位依賴的突觸調(diào)控主要依靠突觸前PC軸突上電壓門控鉀離子通道Kv1的參與［26，60］。此外，研究發(fā)現(xiàn)利用神經(jīng)元胞體和軸突泡同時記錄的方法，當(dāng)神經(jīng)元膜電位處于去極化15～20 mV的狀態(tài)時，從軸突始段傳導(dǎo)至遠(yuǎn)端軸突的AP波形比在靜息膜電位狀態(tài)下更寬，但在胞體處記錄到的波形變化不明顯［19］。除了AP沿著軸突傳導(dǎo)外，胞體的膜電位波動也會通過電緊張擴(kuò)佈方式傳導(dǎo)至軸突遠(yuǎn)端。在前額葉皮質(zhì)第5層PC軸突上，擴(kuò)佈的長度常數(shù)＞400 μm［19］。因此，對于一個特定的突觸來說，胞體去極化可能通過傳播到達(dá)突觸前膜并導(dǎo)致Kv1通道的失活、AP寬度和鈣內(nèi)流的增加，引起遞質(zhì)釋放量的增多和突觸后反應(yīng)的增強(qiáng)，最終導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元AP發(fā)放概率的上升和數(shù)目的增多。這些研究均指示，模擬信號對皮質(zhì)微環(huán)路的功能具有重要的調(diào)控功能。

5.2 刺激強(qiáng)度依賴的非同步化GABA釋放與癲癇

如上所述，皮質(zhì)快速放電神經(jīng)元的輸出突觸上存在GABA的同步化釋放和非同步化釋放。后者的強(qiáng)度依賴快速放電神經(jīng)元上AP產(chǎn)生的頻率和數(shù)目，當(dāng)刺激強(qiáng)度增強(qiáng)產(chǎn)生高頻簇狀A(yù)P時，非同步化釋放增多。因此，皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)可能利用此機(jī)制動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的興奮-抑制的平衡。研究發(fā)現(xiàn)，在癲癇患者的腦片中，快速放電神經(jīng)元的非同步化遞質(zhì)釋放較非癲癇患者的更為強(qiáng)烈（圖3）。這種增強(qiáng)的非同步化GABA釋放，不論是在快速放電神經(jīng)元的自突觸還是在其投向PC的抑制性突觸中均存在，但其GABA的同步化釋放水平卻無太大差異［49］。因此，快速放電神經(jīng)元的GABA非同步化釋放將在突觸后神經(jīng)元上產(chǎn)生一個長時間的抑制，在不同突觸中，這種抑制會影響不同的突觸后神經(jīng)元AP的發(fā)放率與發(fā)放時間精確性［48］，從而改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的興奮-抑制平衡，可能使得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動去同步化來調(diào)節(jié)癲癇的爆發(fā)和維持［49］。綜上，快速放電神經(jīng)元的非同步化GABA釋放的改變可能調(diào)控癲癇的發(fā)作和維持，這些研究可為抗癲癇藥物的研發(fā)提供新的思路。

圖2 膜電位依賴的交互抑制調(diào)控.A：利用雙電極膜片鉗技術(shù)同時記錄2個PC，當(dāng)給予PC1一串刺激（100 Hz，15個AP），可在PC2上檢測到由低閾值放電神經(jīng)元介導(dǎo)的慢相跨雙突觸抑制性電位；B：PC1膜電位的去極化水平與PC2記錄得到的跨雙突觸抑制性電位大小緊密相關(guān)；C：雙電極膜片鉗技術(shù)同時記錄2個PC，將PC1鉗制在不同膜電位水平并給予持續(xù)的1 Hz刺激產(chǎn)生AP；D：3例展示檢測到的快相跨雙突觸抑制性電位在PC1膜電位去極化狀態(tài)下更大（紅色指示PC1膜電位處于去極化狀態(tài)下的記錄；藍(lán)色指示靜息膜電位狀態(tài)下的記錄）.AP：動作電位.圖片修改自Zhu等[60].

圖3 皮質(zhì)快速放電中間神經(jīng)元的非同步化GABA釋放與癲癇.A：來自神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的腦部核磁共振成像圖片，此患者伴有嚴(yán)重的癲癇癥狀，紅框指示其位于大腦顳葉的膠質(zhì)瘤病灶區(qū).利用膜片鉗技術(shù)得到的膠質(zhì)瘤病灶旁組織的腦切片中的神經(jīng)元電生理記錄個例.放電頻率分析指示其為典型的快速放電中間神經(jīng)元，并且在刺激結(jié)束后還能檢測GABA非同步化釋放所引起的突觸后反應(yīng)（藍(lán)框）.B：癲癇患者和非癲癇患者腦切片中快速放電神經(jīng)元在刺激串后GABA非同步化釋放持續(xù)時間的比較.圖片修改自Jiang等[49].

6 總結(jié)

大腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)由豐富多樣的神經(jīng)元類型通過突觸連接形成功能微環(huán)路，各種細(xì)胞類型分別表達(dá)特異性功能蛋白（如離子通道、突觸相關(guān)蛋白等），它們的組合決定了各類神經(jīng)元的興奮性及其介導(dǎo)的微環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能，從而貢獻(xiàn)于復(fù)雜多變的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。綜述主要從單細(xì)胞水平、突觸水平和微環(huán)路水平闡述了神經(jīng)元及其網(wǎng)絡(luò)興奮性的決定機(jī)制，及交互抑制性微環(huán)路如何動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中興奮-抑制平衡，其中重點介紹了快速放電和低閾值放電的2類抑制性中間神經(jīng)元所介導(dǎo)的微環(huán)路及其功能。隨著基因組學(xué)、電生理學(xué)、病毒學(xué)和光遺傳學(xué)等技術(shù)的日益成熟和應(yīng)用［87］，更多關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)興奮-抑制平衡機(jī)制的科學(xué)問題將得到深入研究。

除了梭形神經(jīng)元和持續(xù)放電神經(jīng)元，皮質(zhì)中是否存在未被發(fā)現(xiàn)的新型神經(jīng)元種類，不同的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)如何特異性地調(diào)控這些神經(jīng)元亞類，在整體動物生理情況下，PV和SST 2類中間神經(jīng)元是如何被有效激活的，是否存在特殊的分子靶點來有效激活或調(diào)控這2類中間神經(jīng)元所介導(dǎo)的交互抑制，從而影響網(wǎng)絡(luò)活動功能，數(shù)字信號和模擬信號結(jié)合的信號傳遞模式在網(wǎng)絡(luò)活動中又如何被精準(zhǔn)的調(diào)控，這些問題仍亟待研究。針對這些問題的研究將為腦網(wǎng)絡(luò)中興奮-抑制平衡的調(diào)控提供新策略，為相關(guān)腦疾病的治療提供新思路。

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