尹思敏，鄒治木，楊 磊，趙啟鄒，聶彩霞，何繼竹

(大理市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，云南 大理 671000)

1 476份前列地爾注射液超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑調(diào)查

尹思敏*，鄒治木，楊 磊，趙啟鄒，聶彩霞，何繼竹

(大理市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，云南 大理 671000)

目的：了解大理市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院患者前列地爾注射劑超說(shuō)明書(shū)用藥情況并進(jìn)行安全分級(jí)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法：隨機(jī)選擇2014—2016年我院住院醫(yī)囑1 476份，按照藥品說(shuō)明書(shū)判斷其超說(shuō)明書(shū)用藥情況。對(duì)各科室、各類疾病用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行安全分級(jí)分析，其用藥合理性。結(jié)果：我院超說(shuō)明書(shū)用藥共涉及超適應(yīng)證用藥、超給藥途徑用藥、給藥頻次不適宜及溶劑不適宜4類。其中超適應(yīng)證用藥共涉及11個(gè)科室，骨科、內(nèi)分泌科、中西醫(yī)結(jié)合科排序居前3位；主要應(yīng)用于2型糖尿病并發(fā)癥，拇指、肌腱離斷、手掌斷傷，腰椎間盤突出或退變、嚴(yán)重骨折、腎病、尿道結(jié)石術(shù)后等情況。典型病例的超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)以B、C級(jí)居多。結(jié)論：我院前列地爾注射液超說(shuō)明書(shū)用藥較為常見(jiàn)，部分存在用藥指證，但也有不合理用藥情況，臨床需引起高度重視。

前列地爾注射劑；超說(shuō)明書(shū)用藥；用藥指證；合理用藥

前列地爾注射液是一種將前列地爾包裹在脂微球中的載體制劑[1]，其中所含前列腺素E1屬于天然前列腺素類物質(zhì)[2]。前列地爾注射液不僅具有靶向擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集的作用，還能改善紅細(xì)胞的變性能力而降低血黏度從而改善人體微循環(huán)[3]。目前，大理市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)前列地爾注射液應(yīng)用較為廣泛，但存在超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象。為了解前列地爾注射液超說(shuō)明用藥情況，現(xiàn)對(duì)住院醫(yī)囑進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2014年1月—2016年12月我院醫(yī)院信息系統(tǒng)中提取應(yīng)用前列地爾注射液(規(guī)格：1 ml∶5 μg)的住院醫(yī)囑，共計(jì)1 476份。

1.2 方法

按科室統(tǒng)計(jì)，每月病歷總數(shù)<10份的科室查看全部，>10份的科室隨機(jī)抽取10份，再依據(jù)2014年前列地爾注射液的藥品說(shuō)明書(shū)統(tǒng)計(jì)病歷中患者使用前列地爾的情況。

1.3 超說(shuō)明書(shū)用藥判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 超給藥途徑用藥和溶劑不適宜：藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定其用法為前列地爾注射液1～2 ml(前列地爾5～10 μg)+0.9%氯化鈉注射液(或 5%葡萄糖注射液) 緩慢靜脈注射，或直接入小壺緩慢靜脈滴注。超出上述途徑和溶劑者為超給藥途徑用藥和溶劑不適宜。

1.3.2 超適應(yīng)證用藥：該藥主要用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等)引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植后血管內(nèi)的血栓形成；動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療；用于慢性肝炎的輔助治療。超出上述情況用藥為超適應(yīng)證用藥。

1.4 超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)

A級(jí)：臨床長(zhǎng)期應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可，對(duì)患者治療有利，幾乎不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，有臨床指南、專家共識(shí)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)作為用藥支持；B級(jí)：臨床上長(zhǎng)期應(yīng)用得到廣泛認(rèn)可，有一定的理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持，但證據(jù)水平較低；C級(jí)：因治療需要而被應(yīng)用于臨床，可能對(duì)患者治療不利或有潛在的安全隱患，沒(méi)有理論依據(jù)及文獻(xiàn)支持；X級(jí)：不符合藥學(xué)常識(shí)，不利于患者治療，可能為患者帶來(lái)一定傷害，缺乏醫(yī)學(xué)證據(jù)[4]。

2 結(jié)果

2.1 前列地爾注射液超說(shuō)明書(shū)用藥類型、病例數(shù)及構(gòu)成比

1 476份醫(yī)囑中，共涉及超適應(yīng)證用藥、超給藥途徑用藥、給藥頻次不適宜及溶劑不適宜4類。其中，超適應(yīng)證用藥最為常見(jiàn)，見(jiàn)表1。

表1 前列地爾注射液超說(shuō)明書(shū)用藥類型、病例數(shù)及構(gòu)成比Tab 1 Types of drug use, number of cases and constituent ratio of off-label drug use of alprostsadil injections

注：1份醫(yī)囑可同時(shí)存在幾種超說(shuō)明書(shū)用藥情況，故總例次數(shù)>1 476

Note: one medical order may have various off-label drug use situations, so the total number of cases >1 476

2.2 我院各科室超適應(yīng)證用藥情況

我院超適應(yīng)證用藥共涉及11個(gè)科室，排序居前3位的分別是骨科、內(nèi)分泌科、中西醫(yī)結(jié)合科，見(jiàn)表2。

2.3 超適應(yīng)證用藥中各類疾病分布情況

我院超適應(yīng)證用藥主要見(jiàn)于2型糖尿病并發(fā)癥，拇指、肌腱離斷、手掌斷傷，腰椎間盤突出或退變、嚴(yán)重骨折、腎病、尿道結(jié)石術(shù)后等的治療，見(jiàn)表3。

2.4 典型病例超說(shuō)明書(shū)用藥的安全分級(jí)

對(duì)典型病例進(jìn)行安全分級(jí)后可見(jiàn)，超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)以B、C級(jí)居多，見(jiàn)表4。

3 討論

3.1 前列地爾注射液超說(shuō)明書(shū)用藥分析

我院超說(shuō)明書(shū)用藥情況較為常見(jiàn)，主要包括超適應(yīng)證用藥、超給藥途徑用藥、給藥頻次不適宜及溶劑不適宜等。由表1可見(jiàn)，我院前列地爾注射液超適應(yīng)證用藥和超給藥途徑用藥情況較多，多為使用大劑量溶劑。而不推薦加入較大容積的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液靜脈滴注的原因包括：前列地爾注射液為脂質(zhì)球制劑，在溶液中易受物理因素影響。脂微球破裂后，釋放出前列地爾，刺激血管，產(chǎn)生5-羥色胺和緩激肽，從而出現(xiàn)致炎、致痛作用，且靜脈注射引起的穿刺部位疼痛及靜脈炎的不良反應(yīng)發(fā)生概率明顯低于靜脈滴注者[15]。19份醫(yī)囑為給藥頻次不適宜，與說(shuō)明書(shū)上的用法(成人1日1次)不符。此外，有5份醫(yī)囑為溶劑不適宜，應(yīng)用的為復(fù)方電解質(zhì)。汪世英等[16]研究結(jié)果顯示，前列地爾注射液與復(fù)方電解質(zhì)注射液配伍2 h，前列地爾含量降低至96.1%，4 h含量繼續(xù)降至89.8%，療效降低，且目前尚無(wú)相關(guān)研究及文獻(xiàn)表明前列地爾注射液選用復(fù)方電解質(zhì)作溶劑的合理性，因此，建議臨床上慎重選用。

表2 各科室超適應(yīng)證用藥例次數(shù)及構(gòu)成比Tab 2 Number of cases and constituent ratio of off-label drug use in different departments

表3 超適應(yīng)證用藥中各類疾病分布及構(gòu)成比Tab 3 Distribution of various diseases and constituent ratio of off-label drug use in different departments

表 4 典型病例的超說(shuō)明書(shū)用藥分級(jí)Tab 4 Medication classification of off-label drug use in typical cases

3.2 各科室前列地爾注射液超適應(yīng)證用藥情況

多個(gè)科室均出現(xiàn)了超說(shuō)明書(shū)用藥，尤其以骨科、內(nèi)分泌科和中西醫(yī)結(jié)合科較為多見(jiàn)。前列地爾雖可以作為斷指再植術(shù)后有效的治療藥物[17]，有效防止斷指再植術(shù)后血管危象的發(fā)生，提高再植指成活率，但在拇指末節(jié)缺損或離斷、手掌斷傷中缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，小骨折、關(guān)節(jié)炎、取出骨折術(shù)后內(nèi)固定存留和軟組織挫傷等不會(huì)造成深靜脈血栓，故應(yīng)用前列地爾為不合理用藥；其在前列腺增生、尿道結(jié)石、膽石癥、膽囊炎、軟組織挫傷等疾病的應(yīng)用中無(wú)指南或文獻(xiàn)支持，故為不合理應(yīng)用；在肩周炎、痔、疝、上頜竇炎等應(yīng)用中缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，臨床各科室應(yīng)用該藥時(shí)，應(yīng)熟練掌握其適應(yīng)證，保證臨床合理用藥。

3.3 各類疾病超適應(yīng)證用藥合理性分析

由表3可見(jiàn)，超適應(yīng)證使用最多的是2型糖尿病并發(fā)癥、拇指肌腱離斷、手掌斷傷、腰椎病、嚴(yán)重骨折、腎病、心血管疾病等，從表4可見(jiàn)上述用藥情況具有一定合理性。

3.3.1 糖尿病并發(fā)癥：糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，易引起感覺(jué)、自主神經(jīng)發(fā)生異常及運(yùn)動(dòng)障礙，其病因可能為糖尿病患者易發(fā)生微循環(huán)障礙，導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧，出現(xiàn)原發(fā)性軸索變性和繼發(fā)性脫髓鞘，最終引起神經(jīng)病變[18]。靜脈注射前列地爾注射液后，其主要分布在小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和有病變的主動(dòng)脈血管壁等部位，可增加血流、抑制血小板聚集，改善高凝狀態(tài)；可明顯擴(kuò)張末梢血管，有效緩解組織缺氧、缺血；作為一種環(huán)化酶激活劑，其可增強(qiáng)周圍神經(jīng)再生，促進(jìn)神經(jīng)肌肉接頭功能重建。因此，在糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)治療上聯(lián)合應(yīng)用前列地爾注射液，療效明確[5-6,19]。

3.3.2 骨科疾?。簢?yán)重骨折患者長(zhǎng)時(shí)間臥床易形成血栓；骨折往往伴隨血管內(nèi)皮損傷和出血，可或直接或間接導(dǎo)致靜脈血管壁破裂或刺激出現(xiàn)血栓，尤其是骨折大手術(shù)、脊柱骨折和脊髓損傷、骨盆、髖部和長(zhǎng)骨骨折(如股骨)、多發(fā)性創(chuàng)傷(主要?jiǎng)?chuàng)傷部位在顱面部、胸部或腹部)者更易出現(xiàn)深靜脈血栓[4]。故骨折患者常使用前列地爾改善微循環(huán)。頸椎病患者存在不同程度的頸動(dòng)脈粥樣硬化，也存在血液流變學(xué)改變，表現(xiàn)為血液黏度明顯增高，會(huì)引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致血供異常[1]，而列地爾可改善其微循環(huán)障礙。在治療腰椎間盤突出癥過(guò)程中，前列地爾可有效擴(kuò)張腰部周圍病變部位的血管，增加病灶部位血流，減輕椎間盤壓力，降低突出物對(duì)神經(jīng)的壓迫，減輕患者痛感，輔助治療腰椎間盤突出癥效果較好，短期療效確切，但長(zhǎng)期療效還有待于觀察[8]。

3.3.3 心腦血管疾?。呵傲邢偎谽1能夠舒張血管平滑肌，抑制中性白細(xì)胞活化和增加纖維蛋白溶解性，從而提高血液流動(dòng)性，增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌缺血。其對(duì)心絞痛、冠心病、腦梗死、心肌梗死等均有治療作用。前列地爾能改善慢性心力衰竭患者微循環(huán)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，顯著降低外周阻力，減少心肌耗氧量，增加心搏出量，提高心臟指數(shù)，有效改善心功能；降低心力衰竭患者靜脈血栓的發(fā)生概率[9-10]。因此，前列地爾用于心腦血管疾病的治療為合理用藥。

3.3.4 腎臟疾病：前列地爾能夠擴(kuò)張腎臟血管，明顯改善腎小球微循環(huán)和腎血流量，抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性，調(diào)節(jié)水鈉平衡；具有降低尿蛋白、改善腎功能和增加尿量的作用[10，20]，故可用于腎臟疾病的治療。

3.3.5 呼吸系統(tǒng)疾?。呵傲械貭栕⑸湟涸隗w內(nèi)呈特異性分布，可選擇性擴(kuò)張通氣區(qū)域的肺血管床及支氣管，改善肺部通氣；能抑制肺內(nèi)血小板聚集，抑制中性粒細(xì)胞的遷移和黏附，保護(hù)血管內(nèi)皮；能減少致炎因子的釋放和自由基生成，穩(wěn)定肥大細(xì)胞，對(duì)抗致炎因子引起的支氣管收縮和抑制支氣管平滑肌痙攣，從而有效舒張支氣管，降低呼吸道阻力，改善肺功能[11-12]。故在呼吸系統(tǒng)疾病中使用前列地爾注射液有其合理性。

3.3.6 消化系統(tǒng)疾?。呵傲械貭栕⑸湟旱陌邢蛐阅茉黾游葛つさ难毫?，有利于胃黏膜炎癥的修復(fù)，可用于治療慢性胃炎。其可有效的防止胰腺消化酶的釋放，防止胃酸刺激胰腺外分泌， 還能降低血淀粉酶、脂肪酶，故在胰腺炎治療中也有效[9-10]。

3.3.7 惡性腫瘤：因惡性腫瘤能致深靜脈血栓[13]，故可用前列地爾來(lái)改善微循環(huán)。

3.3.8 耳鳴：前列地爾能增加內(nèi)耳血流，抑制血小板凝集，改善耳蝸微循環(huán)，改善毛細(xì)胞的供氧[14]，故可用來(lái)治療耳鳴。

綜上所述，我院前列地爾注射液的臨床應(yīng)用廣泛，且存在超說(shuō)明書(shū)用藥，而超說(shuō)明書(shū)用藥中既有合理用藥，也有不合理用藥。針對(duì)不合理用藥情況，我院應(yīng)采取如下措施：(1)給每個(gè)科室發(fā)放前列地爾注射液合理使用的用藥宣傳單，加強(qiáng)宣教；(2)如為指南或文獻(xiàn)支持的超適應(yīng)證用藥，及時(shí)與科室主任溝通，并向醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)和倫理委員會(huì)提交超說(shuō)明書(shū)用藥申請(qǐng)表并備案；無(wú)文獻(xiàn)支持的疾病，與開(kāi)具處方的醫(yī)師進(jìn)行溝通，停止應(yīng)用；(3)加強(qiáng)對(duì)前列地爾注射液的持續(xù)用藥點(diǎn)評(píng)，對(duì)其用法進(jìn)行整改，相關(guān)科室發(fā)放整改通知，將結(jié)果上交醫(yī)務(wù)科，對(duì)仍不合格的給予經(jīng)濟(jì)處罰。臨床醫(yī)師也應(yīng)積極發(fā)揮作用，綜合權(quán)衡患者超說(shuō)明書(shū)用藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)比及獲益費(fèi)用比，減少無(wú)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥；在國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)缺位的情況下，積極探索醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范化管理，以規(guī)避醫(yī)師執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)，政府監(jiān)督部門應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督，并借鑒國(guó)外先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)結(jié)合我國(guó)國(guó)情盡快制定超說(shuō)明書(shū)用藥的法律、法規(guī)，保證臨床合理用藥。

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Investigation on 1 476 Cases of Off-label Drug Use of Alprostadil Injections

YIN Simin, ZOU Zhimu, YANG Lei, ZHAO Qizou, NIE Caixia, HE Jizhu

(Dept.of Clinical Pharmacy, the First People’s Hospital of Dali, Yunnan Dali 671000, China)

OBJECTIVE：To investigate the off-label drug use situation of alprostsadil injections in inpatients from the First People’s Hospital of Dali(hereinafter referred to as “our hospital”) and security classification was conducted, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: 1 476 inpatient medical orders during 2014-2016 were randomly selected, the off-label drug use were judged in accordance with the instructions. Statistical analysis was conducted on drug use in various departments and diseases, and security classification and rationality of drug use were analyzed. RESULTS: There were four kinds of off-label drug use in our hospital, including over indications, improper route of administration and cirrational administration times and improper solvent, etc. And a total of 11 departments were involved in over indications, including the most used for orthopaedic department, endocrinology and Chinese and western medicine and urinary surgery, mainly in treatment of type 2 diabetes complications, tendon from broken, hand thumb injury, lumbar disease, kidney disease, cardiovascular disease and severe fracture, etc. CONCLUSIONS: The off-label drug use of alprostsadil injections in our hospital is common, and some has medical evidence; yet there are still some irrational phenomenon, which needs the close attention by the clinic.

Alprostadil injections; Off-label drug use; Medical evidence; Rational drug use

R977

A

1672-2124(2017)02-0279-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.045

2016-11-02)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail:dlysmysm@163.com