楊山輝，陶樹(shù)青

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 骨二科，黑龍江 哈爾濱 150000)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的非手術(shù)治療進(jìn)展

楊山輝，陶樹(shù)青

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 骨二科，黑龍江 哈爾濱 150000)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種臨床常見(jiàn)的慢性關(guān)節(jié)疾病，對(duì)患者的正常工作和生活會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。KOA主要由關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨質(zhì)及滑膜的損傷引起。臨床上治療該病的方法較多，主要包括保守治療和手術(shù)治療，其效果不一。本文作者對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷、非手術(shù)治療方法等進(jìn)行綜述。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎； 物理療法； 藥物治療； 細(xì)胞因子； 基因調(diào)控； 自身組織分離干細(xì)胞； 綜述

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是臨床常見(jiàn)的膝關(guān)節(jié)慢性退行性病變，主要由關(guān)節(jié)軟骨損傷、軟骨下骨質(zhì)病變和滑膜的損傷引起，是生物學(xué)因素和力學(xué)因素共同作用的結(jié)果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，60歲以上人群中KOA的發(fā)病率為23%[1]。隨我國(guó)步入老齡化，KOA發(fā)病率呈逐漸上升態(tài)勢(shì)。KOA嚴(yán)重影響了老年人群的工作和生活，增加了醫(yī)療成本和社會(huì)負(fù)擔(dān)。因此，探究有效治療KOA的臨床療法更加具有現(xiàn)實(shí)意義。

1 KOA的診斷

KOA常表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛，尤其是在上下樓梯、做蹲起動(dòng)作時(shí)為著；關(guān)節(jié)內(nèi)摩擦音、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)面骨質(zhì)增生；隨病程進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、肌肉萎縮以及關(guān)節(jié)畸形。當(dāng)出現(xiàn)以上癥狀時(shí)，?？蓱岩蒏OA的發(fā)生。X線檢查及CT檢查顯示膝關(guān)節(jié)間隙變窄、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，有些病例會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液，是目前KOA的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。MRI表現(xiàn)為軟骨表面粗糙，軟骨缺損，呈現(xiàn)鋸齒樣改變，軟骨下骨質(zhì)內(nèi)片狀高信號(hào)，骨質(zhì)水腫改變[1- 2]。

2 KOA的治療

臨床上KOA的非手術(shù)治療方法多種多樣，有理療、藥物治療、局部療法，以及細(xì)胞因子治療、基因治療和干細(xì)胞療法等新興治療策略。

2.1 物理療法

熱敷、水療、針灸、電磁療、超短波治療等措施可以促進(jìn)膝關(guān)節(jié)血液循環(huán)，改善關(guān)節(jié)血供，可以減輕炎癥反應(yīng)，減少關(guān)節(jié)腔積液，同時(shí)也可減輕部分疼痛。適量的運(yùn)動(dòng)和康復(fù)鍛煉也可促進(jìn)滑膜分泌關(guān)節(jié)液，減輕關(guān)節(jié)面的摩擦，達(dá)到改善血液循環(huán)的作用，減少炎癥因子的聚集。同時(shí)，增加肌肉血液循環(huán)，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，防止肌肉萎縮。體育鍛煉能夠刺激腦垂體和下丘腦釋放β- 內(nèi)啡肽。內(nèi)啡肽是一類內(nèi)源性的具有類似嗎啡作用肽類物質(zhì)，而β- 內(nèi)啡肽的作用是嗎啡5～10倍，故能明顯減輕關(guān)節(jié)疼痛[3- 4]。適量的運(yùn)動(dòng)還可以達(dá)到減重的效果，從而減少關(guān)節(jié)軟骨面的受力，延緩和減少軟骨下骨的塌陷和變形，達(dá)到延緩KOA的發(fā)展。

2.2 藥物治療

2.2.1 緩解癥狀藥物 (1) 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等是最常用的一線抗骨關(guān)節(jié)炎藥物，可通過(guò)與環(huán)氧合酶(Cox)結(jié)合減少前列腺素的生成，從而減少了炎癥因子的產(chǎn)生。同時(shí)NSAIDs還可抑制炎癥過(guò)程中緩激肽的釋放，改變淋巴細(xì)胞反應(yīng)，減少粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用。通過(guò)以上作用，NSAIDs類藥物減輕了KOA患者炎癥反應(yīng)和疼痛程度，常作為暫時(shí)緩解癥狀藥物出現(xiàn),但NSAIDs類藥物存在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟不良反應(yīng)，加重關(guān)節(jié)損傷。新一代的凱紛、塞來(lái)昔布等NSAIDs通過(guò)選擇性抑制Cox- 2，使不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低。經(jīng)研究，塞來(lái)昔布能夠增加軟骨基質(zhì)蛋白多糖的含量，對(duì)軟骨有一定的修復(fù)作用，從而延緩軟骨退變的病程[5]。但大量的回顧性研究認(rèn)為兩者在治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛的效果沒(méi)有明顯的區(qū)別，選擇性NSAIDs藥物還可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[6]。雙氯芬酸鈉貼是最常用的體表用NSAIDs，可避免口服并發(fā)癥，同時(shí)效能是口服藥物的50～100倍，更有效緩解關(guān)節(jié)疼痛。(2) 辣椒素是一種天然化合物，其有效成分辣椒堿可有效激動(dòng)傷害感受器辣椒素受體1(TRPV1)，用于治療神經(jīng)性疼痛[7]。Laslett等[8]對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者局部應(yīng)用辣椒堿，療程持續(xù)4～12周，能夠有效緩解關(guān)節(jié)疼痛達(dá)12周，說(shuō)明辣椒素對(duì)治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛有效。(3) 5- 羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)可抑制中樞上行激動(dòng)系統(tǒng)，起到中樞鎮(zhèn)痛效果。2013年Micca等[9]的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，度洛西汀(SNRIs)能夠明顯減輕疼痛，且對(duì)藥物耐受性良好。

2.2.2 延緩關(guān)節(jié)炎病程藥物 (1) 代表藥物有硫酸葡萄糖胺、硫酸軟骨素、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制藥、雙醋瑞因、雙磷酸鹽及四環(huán)素類抗生素等。此類藥物可抑制膠原酶和磷脂酶A活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，減少NO的產(chǎn)生。從而抑制軟骨細(xì)胞的凋亡和軟骨基質(zhì)的降解，促進(jìn)軟骨修復(fù)、關(guān)節(jié)液生成和關(guān)節(jié)正常功能的發(fā)揮[10]。2016年Hochberg等[11]的雙盲試驗(yàn)通過(guò)硫酸葡萄糖胺和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用與塞來(lái)昔布單獨(dú)應(yīng)用療效的比較發(fā)現(xiàn)，硫酸葡萄糖胺和硫酸軟骨素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)KOA疼痛和關(guān)節(jié)功能有較顯著的改善，改善程度與塞來(lái)昔布相當(dāng)。(2) 超氧化物歧化酶、維生素C、維生素E、β- 胡蘿卜素等具有抗氧化特性，能夠消除機(jī)體代謝產(chǎn)生的具有毒性作用的活性氧自由基，從而減輕透明質(zhì)酸、蛋白多糖和膠原的破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的功能，減緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。

2.2.3 中藥治療 中醫(yī)學(xué)將KOA歸類于骨痹,腎主骨、肝藏血，結(jié)合本病的臨床表現(xiàn)，治療上以舒筋活絡(luò)、補(bǔ)益肝腎為治療方法。夏琴等[12]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，三七斷骨巴布膏治療本病能有效緩解KOA臨床癥狀，改善患者膝關(guān)節(jié)功能，同時(shí)還具有使用方便、不良反應(yīng)少、患者依從性好的優(yōu)點(diǎn)。

2.3 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療

關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是常見(jiàn)的外用藥物使用方式，KOA的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療藥物主要包括透明質(zhì)酸鈉(sodium hyaluronate，SH)、糖皮質(zhì)激素、利多卡因、自體富血小板血漿(platelet- rich plasma，PRP)、臭氧(O3)及高滲葡萄糖等:(1) 透明質(zhì)酸鈉又稱玻璃酸鈉，是關(guān)節(jié)液和軟骨基質(zhì)的主要成分，為一種生理性的關(guān)節(jié)腔滑液，具有減緩關(guān)節(jié)蛻變、減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)功能的作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射SH可增加關(guān)節(jié)液的黏彈性，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)間隙，減輕關(guān)節(jié)面的摩擦，減緩關(guān)節(jié)蛻變，減輕疼痛狀況。同時(shí)SH可與蛋白多糖形成聚合物，在軟骨出現(xiàn)裂隙時(shí)可以減少蛋白多糖的滲出，抑制軟骨基質(zhì)丟失，減緩關(guān)節(jié)蛻變[7- 8]。(2) 糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)其抗炎癥作用發(fā)揮作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可以減輕滑膜炎癥，減輕關(guān)節(jié)內(nèi)關(guān)節(jié)積液，減緩組織增生狀況，消除腫脹，從而減輕疼痛，促進(jìn)功能恢復(fù)。但其同時(shí)存在干擾關(guān)節(jié)內(nèi)部正常生理過(guò)程如蛋白質(zhì)合成、軟骨基質(zhì)的生成，同時(shí)增加關(guān)節(jié)周圍循環(huán)血液的黏滯度減少關(guān)節(jié)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)等問(wèn)題，所以臨床上不建議短期多次使用[4,13]。(3) 自體富血小板血漿含有豐富的血小板，而血小板中含有大量的生長(zhǎng)因子，如血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- β、類胰島素生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。這些生長(zhǎng)因子在滑膜、軟骨基質(zhì)的修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。富集生長(zhǎng)因子的PRP關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可以顯著地調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)腔內(nèi)各種生長(zhǎng)因子的濃度，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖和透明質(zhì)酸的合成[14]。Chen等[15]的病例報(bào)告中采用膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP，在后續(xù)隨訪過(guò)程中采用X線攝影方式來(lái)判斷效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨確實(shí)重建，關(guān)節(jié)炎的狀況也顯著改善。(4) O3屬于一種高氧化、不穩(wěn)定的分子，其氧飽和作用極強(qiáng)，注入關(guān)節(jié)部位后會(huì)快速分解為氧氣，提升關(guān)節(jié)部位的氧氣濃度。研究表明臭氧不僅有抗感染的作用，還有改善血流動(dòng)力學(xué)和抗炎癥的功能。2015年Hashemi等[16]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,關(guān)節(jié)腔內(nèi)臭氧注射可顯著減輕疼痛狀況，改善關(guān)節(jié)功能，并且效果與高滲葡萄糖增生療法沒(méi)有明顯差別。(5) 高滲葡萄糖增生療法是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射高滲糖，促使局部CD43+、ED1+白細(xì)胞及ED2+巨噬細(xì)胞升高，注射局部呈現(xiàn)膠原束增厚、細(xì)胞增生。增加膝關(guān)節(jié)周圍韌帶厚度，提高韌帶及肌腱強(qiáng)度，控制由于韌帶松弛引發(fā)KOA的進(jìn)展從而緩解疼痛并改善膝關(guān)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)，高滲糖還可通過(guò)減輕局部水腫、促進(jìn)局部纖維愈合來(lái)改善關(guān)節(jié)粘連狀況，減輕關(guān)節(jié)僵硬。葉冬梅等[17]認(rèn)為高滲糖增生療法可有效緩解KOA引起的疼痛，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力。

2.4 新興療法

2.4.1 細(xì)胞因子和基因調(diào)控 正常機(jī)體生理狀態(tài)下，滑膜、軟骨細(xì)胞、基質(zhì)及軟骨下骨質(zhì)的正常功能的發(fā)揮和結(jié)構(gòu)的完整依靠組織分解和合成的動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞因子就是通過(guò)調(diào)控此過(guò)程來(lái)發(fā)揮作用的。分解性細(xì)胞因子包括白介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)；合成性細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)等。通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射細(xì)胞因子調(diào)節(jié)藥物可調(diào)控關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞因子濃度，增加合成，抑制分解，促進(jìn)軟骨和滑膜修復(fù)。事實(shí)上，PRP本質(zhì)上就是通過(guò)關(guān)節(jié)腔內(nèi)補(bǔ)充細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮關(guān)節(jié)修復(fù)作用的。miRNA可通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、促凋亡抗凋亡基因表達(dá)，來(lái)調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡。Tian等[18]利用oxLDL處理轉(zhuǎn)染miRNA476b類似物，發(fā)現(xiàn)miRNA476b通過(guò)脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)顯著減少IL- 6、IL- 1β、TNF- α等的分泌。Chen等[19]發(fā)現(xiàn),緩激肽B2受體基因((BDKRB2)+9/- 9)可通過(guò)調(diào)節(jié)Toll樣受體- 2(TLR- 2)的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)促炎因子的活性，進(jìn)而影響關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程。通過(guò)調(diào)控基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞因子的活性，減緩關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程是KOA治療的一個(gè)嶄新的思路。相比其他療法，基因調(diào)控極具優(yōu)越性，但還需要更進(jìn)一步的探索研究。

2.4.2 自身組織分離干細(xì)胞治療 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC)是人體內(nèi)具有多分化功能干細(xì)胞，在體內(nèi)外特定誘導(dǎo)條件下可轉(zhuǎn)化為軟骨細(xì)胞，修復(fù)骨關(guān)節(jié)軟骨。目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都證明間充質(zhì)干細(xì)胞治療安全有效，是早期關(guān)節(jié)炎理想的治療方法[2]。2016年Mehrabani等[20]報(bào)道，BMSC治療后MRI呈現(xiàn)關(guān)節(jié)炎損傷減輕，視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)和膝關(guān)節(jié)的功能狀況都有明顯的改善。Lamo- Espinosa等[21]通過(guò)多通道隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),VAS、關(guān)節(jié)炎指數(shù)等指標(biāo)呈現(xiàn)劑量依賴性，MRI結(jié)果顯示只有高劑量組有明顯的關(guān)節(jié)損傷減輕。Pak等[22]使用自身脂肪組織分離干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、透明質(zhì)酸、PRP混合膝關(guān)節(jié)注射，同樣取得了不錯(cuò)的效果。

3 總 結(jié)

KOA的臨床治療中，我們應(yīng)該綜合多種因素，針對(duì)個(gè)體選擇合適的治療方案。隨著對(duì)KOA研究的進(jìn)一步深入，自體干細(xì)胞療法、細(xì)胞因子治療以及基因調(diào)控等新療法的進(jìn)一步成熟，我們要相信，未來(lái)會(huì)有更加安全有效的治療方案出現(xiàn)。

[1] HEIDARI B.Knee osteoarthritis prevalence,risk factors,pathogenesis and features:part I[J].Caspian J Intern Med,2011,2(2):205- 212.

[2] FREITAG J,BATES D,BOYD R,et al.Mesenchymal stem cell therapy in the treatment of osteoarthritis:reparative pathways,safety and efficacy- a review[J].BMC Musculoskelet Disord,2016,17:230.

[3] NIJS J,KOSEK E,van OOSTERWIJCK J,et al.Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain:to exercise or not to exercise?[J].Pain Physician,2012,15(3 Suppl):S205- S213.

[4] RINGDAHL E,PANDIT S.Treatment of knee osteoarthritis[J].Am Fam Physician,2011,83(11):1287- 1292.

[5] MASTBERGEN S C,BIJLSMA J W,LAFEBER F P.Selective COX- 2 inhibition is favorable to human early and late- stage osteoarthritic cartilage:a humaninvitrostudy[J].Osteoarthritis Cartilage,2005,13(6):519- 526.

[6] CHOU R,MCDONAGH M S,NAKAMOTO E,et al.Analgesics for osteoarthritis:an update of the 2006 comparative effectiveness review[M].Rockville (MD):Agency for Healthcare Research and Quality (US),2011.

[7] SMITH H,BROOKS J R.Capsaicin- based therapies for pain control[J].Prog Drug Res,2014,68:129- 146.

[8] LASLETT L L,JONES G.Capsaicin for osteoarthritis pain[J].Prog Drug Res,2014,68(68):277- 291.

[9] MICCA J L,RUFF D,AHL J,et al.Safety and efficacy of duloxetine treatment in older and younger patients with osteoarthritis knee pain:a post hoc,subgroup analysis of two randomized,placebo- controlled trials[J].BMC Musculoskelet Disord,2013,14(1):137.

[10] PECCHI E,PRIANM S,MLADENOVIC Z,et al.A potential role of chondroitin sulfate on bone in osteoarthritis:inhibition of prostaglandin E(2) and matrix metalloproteinases synthesis in interleukin- 1beta- stimulated osteoblasts[J].Osteoarthritis Cartilage,2012,20(2):127- 135.

[11] HOCHBERG M C,MARTEL- PELLETIER J,MONFORT J,et al.Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis:a multicentre,randomised,double- blind,non- inferiority trial versus celecoxib[J].Ann Rheum Dis,2016,75(1):37- 44.

[12] 夏琴,曹文佳,陸建春,等.三七斷骨巴布膏用于KOA 對(duì)癥狀改善情況及其對(duì)關(guān)節(jié)功能的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2016,44(10):1411- 1414.

[13] MADRY H,KOHN D.Conservative treatment of knee osteoarthritis[J].Der Unfallchirurg,2004,107(8):689- 699,quiz700.

[14] van DRUMPT R A,van der WEEGEN W,KING W,et al.Safety and treatment effectiveness of a single autologous protein solution injection in patients with knee osteoarthritis[J].Biores Open Access,2016,5(1):261- 268.

[15] CHEN S H,KUAN T S,KAO M J,et al.Clinical effectiveness in severe knee osteoarthritis after intra- articular platelet- rich plasma therapy in association with hyaluronic acid injection:three case reports[J].Clin Interv Aging,2016,11:1213- 1219.

[16] HASHEMI M,JALILI P,MENNATI S,et al.The effects of prolotherapy with hypertonic dextrose versus prolozone (Intraarticular Ozone) in patients with knee osteoarthritis[J].Anesth Pain Med,2015,5(5):e27585.

[17] 葉冬梅,陳琛,林紫薇,等.高滲葡萄糖局部注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,41(3):612- 618.

[18] TIAN G P,CHEN W J,HE P P,et al.MicroRNA- 467b targets LPL gene in RAW 264.7 macrophages and attenuates lipid accumulation and proinflammatory cytokine secretion[J].Biochimie,2012,94(12):2749- 2755.

[19] CHEN S,ZHANG L,XU R,et al.TheBDKRB2 +9/- 9 polymorphisms influence pro- inflammatory cytokine levels in knee osteoarthritis by altering TLR- 2 expression:clinical andinvitrostudies[J].Cell Physiol Biochem,2016,38(3):1245- 1256.

[20] MEHRANANI D,MOJTAHEDJ F,ZAKERINIA M,et al.The healing effect of bone marrow- derived stem cells in knee osteoarthritis:a case report[J].World J Plast Surg,2016,5(2):168- 174.

[21] LAMO- ESPINOSA J M,MORA G,BLANCO J F,et al.Intra- articular injection of two different doses of autologous bone marrow mesenchymal stem cells versus hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis:multicenter randomized controlled clinical trial (phase I/II)[J].J Transl Med,2016,14(1):246.

[22] PAK J,LEE J H,PARK K S,et al.Regeneration of cartilage in human knee osteoarthritis with autologous adipose tissue- derived stem cells and autologous extracellular matrix[J].Biores Open Access,2016,5(1):192- 200.

2016- 10- 19

2017- 05- 02

楊山輝(1990-)，男，河北秦皇島人，在讀碩士研究生。E- mail:1285445033@qq.com

陶樹(shù)青 E- mail:taoshuqing@yahoo.com.cn

楊山輝,陶樹(shù)青.膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的非手術(shù)治療進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：677- 680.

R684.3

A

1671- 6264(2017)04- 0677- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.038