王奕平,周家華

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽胰中心，江蘇 南京 210009)

鈣結(jié)合蛋白S100A13與腫瘤關(guān)系的研究進展

王奕平1,周家華2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽胰中心，江蘇 南京 210009)

S100鈣結(jié)合蛋白A13是S100蛋白家族中的一員。目前研究顯示S100A13結(jié)構(gòu)特殊，可能具有獨特的生物學(xué)功能，其表達與甲狀腺腫瘤、黑色素瘤、肝癌、肺癌等有關(guān)。S100A13可能成為某些腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物和靶向治療的靶點。本文作者就S100A13與腫瘤的研究進展作一綜述。

S100A13； 腫瘤； 預(yù)后； 綜述

S100鈣結(jié)合蛋白家族中目前有21個成員，它們結(jié)構(gòu)功能相似，通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外鈣離子的水平和鈣離子有關(guān)的信號通路共同調(diào)節(jié)對細胞的反應(yīng)，具有促進細胞增殖、血管生成、組織損傷修復(fù)等生物學(xué)功能[1- 4]。S100蛋白家族與腫瘤的生長、侵犯和轉(zhuǎn)移及預(yù)后等密切相關(guān)[1,4- 5]。S100A13是S100蛋白家族中較新的一員，與S100蛋白家族成員結(jié)構(gòu)和功能相似，但研究表明S100A13在結(jié)構(gòu)、功能及生理學(xué)等特性又不同于其他S100蛋白家族，這預(yù)示著S100A13可能具有獨特的生物學(xué)功能?，F(xiàn)就S100A13蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及腫瘤診療之間的研究進展作一綜述。

1 S100A13的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 S100A13的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

S100A13 cDNA序列特征由Wicki等[6]1996年第1次報道。作為S100蛋白家族的新成員，其基因位于人染色體的1q21，4個外顯子和3個內(nèi)含子，全長8 979 bp，編碼98個核苷酸，S100A13蛋白呈酸性。S100A13單體包含4個α螺旋，N端EF手型結(jié)構(gòu)由H1、loop1和H2組成；C端手型結(jié)構(gòu)由H3、loop2和H4組成。第1個手型結(jié)構(gòu)由高選擇性鈣離子的螺旋-環(huán)-螺旋配基構(gòu)成，兩側(cè)為疏水區(qū)，中央為鉸鏈區(qū)；第2個EF手型結(jié)構(gòu)中有1個特殊的氨基酸殘基，其羧基端最后11個氨基酸由2個精氨酸和6個賴氨酸殘基組成，這個特殊的羧基端是影響Ca2+結(jié)合與其他靶蛋白相互作用并發(fā)揮生物學(xué)功能的關(guān)鍵[7]。Li等[8]發(fā)現(xiàn),S100A13與其他S100蛋白家族有一個明顯的區(qū)別，組成蛋白的α螺旋表現(xiàn)為雙親性分子，而這個特殊的結(jié)構(gòu)可能是S100A13調(diào)節(jié)和釋放FGF- 1和IL- 1α的重要基礎(chǔ)。

1.2 S100A13的分布與功能

1.2.1 S100A13在組織中分布 Wicki等[6]在體外試驗中發(fā)現(xiàn),S100A13 mRNA在多個細胞中表達，見于骨骼肌、心肌、胰腺、卵巢及小腸等細胞。隨后，Ridinger等[9]也發(fā)現(xiàn),S100A13 mRNA在卵巢、小腸等細胞中水平較高，不同區(qū)域的腦細胞表達不同，在膀胱、子宮、甲狀腺、乳腺、闌尾、氣管及胎盤中也可見少量表達；S100A13蛋白在甲狀腺濾泡細胞、睪丸間質(zhì)細胞及部分腦細胞中呈高表達。

1.2.2 S100A13在細胞中的功能 S100A13獨特的結(jié)構(gòu)能結(jié)合Ca2+、Zn2+和Cu2+等離子，通過結(jié)合這些離子調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)，在組織修復(fù)、炎癥反應(yīng)、血管生成及腫瘤生長等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。S100A13與3種結(jié)構(gòu)不同但功能相似的抗過敏藥物(氨來呫諾、色甘酸鈉、曲尼司特)結(jié)合后肥大細胞釋放炎性顆粒減少，提示S100A13可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[10]。S100A13還能調(diào)節(jié)分泌成纖維細胞生長因子1(fibroblast growth factor- 1,FGF- 1)，通過人為減少人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞中S100A13的表達，F(xiàn)GF- 1蛋白釋放隨著S100A13的下調(diào)而被減少[11]。在缺氧、熱休克及應(yīng)激等條件下，依賴Cu2+，S100A13通過羧基端的氨基酸殘基與FGF- 1酸性半胱氨酸結(jié)合，結(jié)合Cu2+和p40 Syt1形成復(fù)合體，隨后跨膜轉(zhuǎn)運參與非經(jīng)典分泌途徑釋放FGF- 1[12- 14]，通過FGF- 1發(fā)揮一部分生理學(xué)功能。FGF- 1廣泛分布于組織，參與血管生成、炎癥、腫瘤生長和傷口愈合等重要過程[15]。S100A13還能與FGF- 1相互作用，在子宮內(nèi)膜異位癥中共同促進血管生成[16]。S100A13還能與晚期糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)C2區(qū)域結(jié)合形成四聚體復(fù)合物而引發(fā)細胞凋亡途徑，引起細胞凋亡[17]。

2 S100A13與腫瘤的關(guān)系

2.1 S100A13與甲狀腺腫瘤

Zhong等[18]研究S100A13對甲狀腺癌TT細胞的影響以及人體組織基因芯片中S100A13和高遷移率族蛋白A1(high mobility group A1,HMGA1)的表達發(fā)現(xiàn)，慢病毒調(diào)節(jié)降低S100A13的表達能夠抑制甲狀腺癌細胞的致癌性，siRNA調(diào)節(jié)降低HMGA1的表達則抑制了腫瘤細胞的侵襲力；在組織基因芯片中，發(fā)現(xiàn)S100A13和HMGA1在甲狀腺癌中的表達明顯高于正常甲狀腺組織(P=0.007，P=0.000)，據(jù)此推測S100A13和HMGA1參與調(diào)節(jié)甲狀腺腫瘤的生長和侵襲。

Martinez- Aguilar等[19]利用選擇反應(yīng)監(jiān)測質(zhì)譜分析和穩(wěn)定同位素分析兩種方法比較了甲狀腺正常組織、甲狀腺濾泡狀腺瘤、甲狀腺濾泡狀癌及甲狀腺乳頭狀癌中S100蛋白家族的表達，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌中S100A13明顯高于甲狀腺濾泡狀腺瘤、甲狀腺濾泡狀癌、正常的甲狀腺組織，并利用Western blot論證了同樣的結(jié)論，認(rèn)為S100A13是診斷甲狀腺乳頭狀癌潛在的腫瘤標(biāo)志物。Dinets等[20]利用細針穿刺活檢(Fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)得到甲狀腺囊液，然后利用質(zhì)譜分析(Mass spectrometry,MS)、免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)、免疫印跡法(Western blot,WB)和酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)等方法分析了甲狀腺囊腫及甲狀腺囊性乳頭狀癌中細胞角蛋白19(Cytokeratin19，CK- 19)和S100A13蛋白含量，發(fā)現(xiàn)甲狀腺囊性乳頭狀癌中的CK- 19和S100A13的含量更高，提示在FNAB中檢測S100A13和CK- 19可能用于鑒別甲狀腺腫瘤的類型，提高FNAB的敏感性。

國內(nèi)劉暢等[21]利用免疫組化的方法檢測了甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺的S100A13和FGF- 1的表達，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌中的S100A13、FGF- 1陽性率明顯高于其他組，認(rèn)為S100A13與FGF- 1聯(lián)合應(yīng)用可鑒別甲狀腺腫瘤類型。

2.2 S100A13與皮膚黑色素瘤

一項瑞典的研究指出S100A13基因的表達與惡性黑色素瘤的侵襲有關(guān)，S100A13 mRNA的水平與黑色素瘤的TNM分期、復(fù)發(fā)風(fēng)險和患者的生存狀態(tài)存在很大關(guān)系[22]。Azimi等[23]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，皮膚黑色素瘤化療無效組中的S100A13蛋白表達明顯高于化療敏感組，認(rèn)為S100A13表達的高低可以用來評估黑色瘤對化療是否敏感。而根據(jù)Massi等[24]的研究，在人黑色素改變的標(biāo)本中利用免疫標(biāo)記半定量分析S100A13、FGF- 1和血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor，VEGF- A)的表達，并且利用實時PCR定量分析S100A13 mRNA的水平，發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤中的S100A13、VEGF- A密度和微血管密度明顯高于良性病變，而且S100A13 mRNA的表達水平與惡性程度呈正相關(guān)，說明S100A13與VEGF- A共同作用支持血管再生，認(rèn)為S100A13能夠促進血管生成并且可以作為黑色素瘤的預(yù)后標(biāo)志物。

2.3 S100A13與其他腫瘤

Pierce等[25]在一個體外細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，S100A13與肺癌細胞的侵襲性有關(guān)，在高侵襲性的肺癌細胞中S100A13含量較高，而利用RNAi消耗S100A13 mRNA后細胞的侵襲性明顯下降，認(rèn)為S100A13可能與肺癌細胞的轉(zhuǎn)移侵襲有關(guān)。張鶴等[26]利用免疫組化技術(shù)分析肝癌、癌旁及正常肝臟組織中的S100A13蛋白的表達發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中S100A13明顯高于癌旁及正常組織。Landriscina等[27]評估多種神經(jīng)膠質(zhì)瘤中微血管密度、FGF- 1、S100A13和VEGF- A的表達發(fā)現(xiàn),FGF- 1在腫瘤中普遍表達，而S100A13和VEGF- A則在高級別膠質(zhì)瘤中表達較高，并且S100A13、VEGF- A和微血管密度的表達與膠質(zhì)瘤分級有關(guān)，意味著S100A13和VEGF- A的表達促進了高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血管生成。

3 總結(jié)與展望

惡性腫瘤的預(yù)后普遍較差，特別是胰腺癌，5年生存率僅8%[28]，如果能發(fā)現(xiàn)1個敏感性和特異性較高的腫瘤標(biāo)志物，則能夠指導(dǎo)腫瘤的診療。目前多個研究提示可以把S100A13作為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物之一，但缺乏一些高質(zhì)量的臨床試驗驗證這個結(jié)論。另一方面S100A13與FGF- 1共同作用促進血管生成，這在腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤等方面占據(jù)重要的作用，一旦腫瘤的新生血管被阻斷，腫瘤營養(yǎng)不良，就會逐漸縮小，從而為外科根治性手術(shù)提供基礎(chǔ)。因此，S100A13可能是抗腫瘤治療的靶點，未來可以根據(jù)這方面研發(fā)靶向治療的藥物，但是S100A13在組織中廣泛表達，無疑增加了藥物開發(fā)的難度。綜上所述，S100A13可能成為腫瘤潛在的預(yù)后標(biāo)志物及靶向治療的靶點。

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2017- 03- 06

2017- 05- 04

國家自然科學(xué)基金資助項目(6590000141)

王奕平(1990-)，男，浙江天臺人，在讀碩士研究生。E- mail:380961096@qq.com

周家華 E- mail:zhoujh@seu.edu.cn

王奕平,周家華.鈣結(jié)合蛋白S100A13與腫瘤關(guān)系的研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：670- 673.

R730.23

A

1671- 6264(2017)04- 0670- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.036