張亞娟，張健鵬，常 德，宋瑞珍

CEA、纖維蛋白原對孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性診斷價(jià)值

張亞娟1,2，張健鵬1，常 德1，宋瑞珍1

目的探討孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）患者血清腫瘤標(biāo)志物、凝血指標(biāo)在SPN良惡性診斷中的價(jià)值。方法 回顧性分析明確病理診斷的肺結(jié)節(jié)患者108例，搜集整理患者的臨床資料，包括血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA），神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），細(xì)胞角蛋白19片段（cytokerantin-19-fragment，CYFRA21-1），癌抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4），鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC），癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）]；凝血指標(biāo)[纖維蛋白原濃度（fibrinogen concentration，F(xiàn)bg-C），凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT），凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）]，分析其與肺結(jié)節(jié)病變性質(zhì)的關(guān)系。結(jié)果CEA、NSE表達(dá)水平，惡性肺結(jié)節(jié)高于良性肺結(jié)節(jié)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.595，P=0.009；Z=-2.389，P=0.017）；Fbg-C表達(dá)水平，惡性肺結(jié)節(jié)高于良性肺結(jié)節(jié)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.385，P=0.001）；CEA、Fbg-C在取最佳截?cái)嘀禃r(shí)靈敏度同為42.86%。結(jié)論當(dāng)CEA的取值為3.9 ng/ml, Fbg-C取值為332 mg/dl時(shí)，單一和聯(lián)合檢測靈敏度均有所提高，對肺結(jié)節(jié)良惡性的判斷均有重要的臨床價(jià)值。

孤立性肺結(jié)節(jié)；肺癌；血清腫瘤標(biāo)志物；纖維蛋白原

目前，癌癥是造成人類死亡的主要原因，也是中國所面臨的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題，其中肺癌、胃癌、肝癌等惡性腫瘤是常見的病死率較高的惡性腫瘤，而從中國癌癥登記處（72個(gè)地區(qū)）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析得出，肺癌是常見的癌癥和引起死亡的首要原因[1]。在過去的幾十年里，肺癌的5年生存率保持在16%，這主要由于超過50%以上的患者被診斷時(shí)已處于晚期或已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。而早期惡性孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN），確診時(shí)大部分處于Ⅰa期，及早行手術(shù)切除腫瘤，其5年生存率可達(dá)80%以上[2,3]。因此，如何對SPN的性質(zhì)做出診斷十分重要，常規(guī)劑量及低劑量的螺旋計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（computed tomography，CT）是目前檢出肺結(jié)節(jié)及鑒別良惡性最有效的影像學(xué)方法，但假陽性率仍然很高，并不能對診斷提供直接的證據(jù)，因此聯(lián)合多種檢查可提高疾病的確診率。血清學(xué)檢查方便、快捷、患者痛苦小、耐受性好，在臨床得到廣泛應(yīng)用[4]。本研究旨在探討SPN患者血清腫瘤標(biāo)志物、凝血指標(biāo)在SPN良惡性診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008-05至2016-09武警某部醫(yī)院收治且明確病理診斷為肺結(jié)節(jié)的患者108例，經(jīng)胸部CT明確診斷為SPN，其中男61例（56.5%），女47例（43.5%），年齡18～77歲，平均（54.89±11.96）歲；純磨玻璃結(jié)節(jié)25例，混合磨玻璃結(jié)節(jié)27例，實(shí)性結(jié)節(jié)56例；49例表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、胸悶癥狀，59例常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)；其中38例有吸煙史。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):（1）肺實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑≤3 cm的圓形或橢圓形單發(fā)肺內(nèi)腫塊，不伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張、胸腔積液、肺炎；（2）既往無腫瘤病史，無肝、腎功能異常；（3）經(jīng)體格檢查或輔助檢查未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）術(shù)前未接受放化療，有明確的病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、＞3 cm的單發(fā)肺內(nèi)腫塊、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（2）術(shù)前接受放化療者。

1.3 方法 所有患者術(shù)前均行血清腫瘤標(biāo)志物及凝血指標(biāo)檢查，按照臨床檢驗(yàn)正常值為界限，大于或小于界限值為異常，血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原 （carcino embryonic antigen，CEA）正常值0.0～5.0 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）正常值0.0～16.3 ng/ml，細(xì)胞角蛋白19片段（cytokerantin-19-fragment， CYFRA21-1）正常值0.0～5.5 ng/ml，癌抗原72-4（cancer antigen 72-4，CA72-4）正常值0.0～6.9 U/ml，鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）正常值0.0～1.5 ng/ml，癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）正常值0.0～35.0 U/ml；凝血四項(xiàng):纖維蛋白原濃度（fibrinogen concentration，F(xiàn)bg-C）正常值180.0～350.0 mg/dl、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）正常值10.4～12.6 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）正常值22.7～31.8 s，凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)正常值14.0～21.0 s。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布者以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布者使用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]描述，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；運(yùn)用MedCalc15.6軟件繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC） 對 CEA、Fbg-C診斷價(jià)值進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 病理類型 全組108例均獲病理學(xué)診斷，術(shù)后病理:惡性病變56例（51.9%），其中腺癌45例（80.4%），21例為T1a期，24例為T1b期；鱗癌6例（10.7%），均為T1b期；小細(xì)胞肺癌5例（8.9%），均為T1b期；良性病變52例（48.1%），其中肺結(jié)核瘤11例，錯(cuò)構(gòu)瘤10例，淋巴組織增生7例，炎性假瘤6例，機(jī)化性肺炎5例，肺肉芽腫4例，纖維組織增生2例，硬化性血管瘤2例，間質(zhì)性肺炎、肺孤立性纖維腫瘤、軟骨瘤、肺血吸蟲病、纖維化玻璃樣變各1例。

2.2 單因素分析結(jié)果CY21-1、CA72-4、SCC、CA125的表達(dá)水平在良惡性肺結(jié)節(jié)組中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；惡性肺結(jié)節(jié)組CEA、NSE表達(dá)水平均高于良性肺結(jié)節(jié)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。凝血指標(biāo)PT、APTT、TT的表達(dá)水平在良惡性肺結(jié)節(jié)組中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；惡性肺結(jié)節(jié)組Fbg-C表達(dá)水平高于良性肺結(jié)節(jié)組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 CEA、Fbg-C的診斷價(jià)值 CEA靈敏度32.29%，特異度94.23%，曲線下面積（area under curve，AUC）0.645，當(dāng)截?cái)嘀禐?.9 ng/ml時(shí)，CEA的靈敏度、特異度分別為42.86%、94.23%，可見靈敏度有所提高，而特異度未見明顯變化；Fbg-C靈敏度37.50%，特異度76.92%，AUC 0.679，當(dāng)截?cái)嘀禐?32.0 mg/dl時(shí)，靈敏度、特異度分別為42.86%、86.54%，可見與CEA有相同的靈敏度，特異度雖有所提高，但仍低于CEA的特異度，兩者聯(lián)合診斷時(shí)靈敏度可提高到55.36%。而兩種指標(biāo)對肺結(jié)節(jié)的診斷比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3、圖1。

表1 血清腫瘤標(biāo)志物與SPN良惡性關(guān)系[M（P25，P75）]

表2 凝血指標(biāo)與SPN良惡性關(guān)系

表2 凝血指標(biāo)與SPN良惡性關(guān)系

注:SPN，孤立性肺結(jié)節(jié)；Fbg-C，纖維蛋白原濃度；PT，凝血酶原時(shí)間；APTT，活化部分凝血活酶時(shí)間；TT，凝血酶時(shí)間；與良性肺結(jié)節(jié)組比較，①P＜0.05

組別 例數(shù) Fbg-C(mg/dl) PT(s) APTT(s) TT(s)良性肺結(jié)節(jié) 52 270.95±80.00 10.89±0.86 25.07±3.30 19.48±1.21惡性肺結(jié)節(jié) 56 318.93±75.91① 11.01±0.66 26.27±3.25 19.14±1.39 t值 3.385 0.845 1.898 -1.354 P值 ＜0.05 0.400 0.060 0.179

表3 CEA、Fbg-C診斷檢驗(yàn)結(jié)果

圖1 CEA、纖維蛋白原ROC曲線下面積

3 討 論

SPN是指肺內(nèi)單發(fā)類圓形且直徑≤3 cm的肺實(shí)質(zhì)病變，隨著胸部CT的普及，肺結(jié)節(jié)的檢出率明顯增加，但對于肺結(jié)節(jié)的良惡性的診斷仍有一定的局限性，相關(guān)文獻(xiàn)[5]顯示，30%左右SPN為預(yù)后良好的早期周圍型肺癌。因此，如何盡早鑒別SPN良惡性，既可提高早期肺癌患者5年生存率，又可避免良性疾病不必要的治療和并發(fā)癥。

腫瘤標(biāo)志物是指一種能夠代表腫瘤發(fā)生且在體內(nèi)含量超過常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的一類化學(xué)物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物的異常變化可早于臨床癥狀的出現(xiàn)（如咳嗽、咯血、胸痛），因此早期檢測體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的變化，可對疾病作出早期的預(yù)測。一項(xiàng)meta分析的研究中指出，目前關(guān)于肺癌診斷的幾種腫瘤標(biāo)志物的靈敏度分別為CEA 47.50%、CA125 50.11%、NSE 39.73%、胃泌素釋放肽前 體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）51.48%，特異度分別為92.34%、80.19%、89.11%、94.89%；而聯(lián)合診斷肺癌:CA153+鐵蛋白（Ferrtin）+CEA的靈敏度和特異度分別為91.90%和44.00%；小細(xì)胞肺癌診斷:NSE+ProGRP的靈敏度和特異度分別為88.90%和72.82%[6]。鱗癌診斷:SCCAg+CYFRA21-1聯(lián)合腫瘤特異性生長因子（tumor specific growth fanctor，TSGF）的靈敏度和特異度分別為95.30%和74.20%。Ma等[7]的研究同樣也得出，CEA、CA125、CYFRA21-1的敏感性分別為49.45%、44.87%、59.67%。正如預(yù)期的那樣，這些腫瘤標(biāo)志物的組合提高了對非小細(xì)胞肺癌的敏感性。CEA、CYFRA21-1聯(lián)合檢測是最佳組合，對非小細(xì)胞肺的診斷有較高的敏感性和特異性。

CEA是最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌和胎兒腸組織中的一種糖蛋白，也可在胰腺癌、胃癌、肺癌等組織中發(fā)現(xiàn)，因此是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物。研究表明，血清CEA表達(dá)水平在肺腺癌中顯著升高，且與肺癌組織類型、臨床分期、療效及生存率有關(guān)[8]。既往文獻(xiàn)[9]報(bào)道，SPN患者中CEA表達(dá)水平高于肺部良性疾病者。本研究中SPN良惡性組血清CEA表達(dá)水平有顯著差異與報(bào)道一致。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特異性標(biāo)志，文獻(xiàn)[10-12]研究表明，NSE的表達(dá)水平在肺惡性腫瘤中高于良性病變，對于鑒別診斷具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是在小細(xì)胞肺癌廣泛期具有更高的陽性率，對疾病的發(fā)展和復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價(jià)值，相關(guān)研究表明NSE在非小細(xì)胞肺癌也同樣高表達(dá)，但NSE在鑒別小細(xì)胞肺癌的靈敏度為61%，特異度為90%，可用于鑒別診斷及評估預(yù)后[13,14]。在SPN的診斷中，奚小祥等[15]研究表明SPN惡性疾病組NSE表達(dá)水平均顯著高于良性疾病組，與本研究結(jié)果一致。羅偉彬等[16]的研究再次驗(yàn)證了肺癌患者中NSE的表達(dá)水平和陽性率要明顯高于良性病變組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中CEA、NSE在SPN單因素分析中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CEA統(tǒng)計(jì)學(xué)差異更顯著，運(yùn)用ROC對CEA的診斷價(jià)值進(jìn)行評估，當(dāng)截?cái)嘀等。?.9 ng/ml時(shí)，CEA鑒別SPN病變性質(zhì)的靈敏度42.86%，特異度94.23 %，較于CEA取值為5.0 ng/ml時(shí)，靈敏度更好，更能將惡性肺結(jié)節(jié)患者檢出，與Wang等[17]的研究結(jié)果一致。

Fbg是凝血過程中的重要組成部分，主要由肝臟合成和分泌，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激、創(chuàng)傷、感染、腫瘤等狀態(tài)時(shí)，F(xiàn)bg可能表達(dá)異常，相關(guān)研究顯示，F(xiàn)bg-C的升高，與一些腫瘤疾病，如胃癌、直腸癌、肺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，可作為一種檢測的標(biāo)志物[18,19]。李佩章等[20]研究指出，肺癌組Fbg-C明顯高于健康組，且治療后病情緩解組Fbg-C要低于初治組和復(fù)發(fā)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此Fbg-C與肺癌的發(fā)生、預(yù)測治療效果密切相關(guān)。Zhu等[21]一項(xiàng)回顧性研究也得出同樣結(jié)果。大量研究已表明，F(xiàn)bg-C與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲、預(yù)后有關(guān)[22,23]。而在SPN病變性質(zhì)鑒別診斷中還未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，因此，本研究中良惡性肺結(jié)節(jié)單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)bg-C統(tǒng)計(jì)學(xué)具有顯著差異，運(yùn)用ROC對Fbg-C的診斷價(jià)值進(jìn)行評估，當(dāng)截?cái)嘀等。?32.0 mg/dl時(shí)，F(xiàn)bg-C鑒別SPN病變性質(zhì)的靈敏度42.86%，特異度86.54 %，比Fbg-C取值為350.0 mg/dl，靈敏度、特異度均明顯增加，且與CEA的ROC進(jìn)行對比，兩者并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，當(dāng)各取最佳截?cái)嘀禃r(shí)CEA與Fbg-C的靈敏度并無差異，但CEA的特異度仍較Fbg-C高，在臨床應(yīng)用中可能更優(yōu)于Fbg-C。因此，CEA、Fbg-C在鑒別SPN良惡性病變性質(zhì)可以作為一種輔助診斷，對于提高惡性肺結(jié)節(jié)的診斷具有重要的臨床意義。

綜上所述， 以CT為主的影像學(xué)檢查可早期檢出SPN患者，但要對病變性質(zhì)做出明確診斷還需進(jìn)一步行有創(chuàng)檢查，而本研究結(jié)果顯示，血清學(xué)檢查CEA、Fbg-C指標(biāo)的變化對早期孤立性肺結(jié)節(jié)病變性質(zhì)診斷具有一定輔助作用，兩項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測可提高其診斷的靈敏度，再結(jié)合SPN的影像學(xué)表現(xiàn)，可進(jìn)一步提高其診斷敏感性，避免不必要的有創(chuàng)檢查，由于本研究樣本量較小，且病理分型主要以腺癌為主，因此有必要進(jìn)行大樣本量、前瞻性的研究，以探討腫瘤標(biāo)志物以及凝血指標(biāo)在孤立性肺結(jié)節(jié)病變性質(zhì)診斷的臨床意義。

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（2016-12-30收稿2017-02-06修回）

（本文編輯 羅發(fā)菊）

Diagnostic value of serum tumor markers and fi brinogen in differentiating malignant from benign solitary pulmonary nodules

ZHANG Yajuan1,2, ZHANG Jianpeng1, CHANG De1, and SONG Ruizhen1.
1. Department of Respiratory Medicine, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China; 2. Specialty of Clinical Internal Medicine, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, China
Corresponding author: ZHANG Jianpeng, E-mail: zjp99@vip.sina.com

ObjectiveThis study objective was to investigate the relationship between serum tumor markers and serum fibrinogen levels in patients with solitary pulmonary nodules (SPN).MethodsA retrospective analysis was conducted on 108 patients with pulmonary nodules confirmed by pathological diagnosis, all the patients' clinical data including serum tumor markers [carcino embryonic antigen (CEA), neuron-specific enolase (NSE), cytokerantin-19-fragment (CYFRA21-1), cancer antigen 72-4 (CA72-4), squamous cell carcinoma antigen (SCC), cancer antigen 125 (CA125)] and blood coagulation indexes [fibrinogen concentration (Fbg-C), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), thrombin time (TT)] were collected, and their relationship with the nature of pulmonary nodules lesions were analysed.ResultsTheexpression levels of CEA, NSE in malignant lung nodules were higher than in the benign pulmonary nodules (Z=-2.595, P=0.009；Z=-2.389，P=0.017) and the expression level of Fbg-C was higher than in the benign pulmonary nodules (t=3.385，P=0.001). The sensitivity of CEA and Fbg-C was 42.86% when the best cut-off value was obtained.ConclusionsWhen the cut off value of CEA and Fbg-C is 3.9 ng/ml and 332 mg/dl respectively, the sensitivity was improved by both single and joint detection, which has an important clinical value in the diagnosis of benign and malignant pulmonary nodules.

solitary pulmonary nodule; lung cancer; serum tumor markers; fibrinogen

R734.2

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.03.005

1. 100039 北京，武警總醫(yī)院呼吸內(nèi)科；2. 121001，遼寧省錦州醫(yī)科大學(xué)臨床內(nèi)科學(xué)

張健鵬，E-mail:zjp99@vip.sina.com