吳 雪，黃 浩，曹 蘅

(1.皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000；3.皖南醫(yī)學(xué)院 第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院,安徽 蕪湖 241000)

糖尿病(DM)是一組代謝性疾病，是以血糖升高為特征。長期持續(xù)性存在的高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致眼、腎臟、心臟、血管、神經(jīng)等多器官多系統(tǒng)的慢性損害以及功能障礙。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)數(shù)據(jù)顯示2014年全球糖尿病患者總數(shù)高達(dá)3.78億，預(yù)計(jì)到 2035年糖尿病患者總數(shù)將達(dá)到6億[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是2型糖尿病所有并發(fā)癥中最常見慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生和發(fā)展嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量。

尿酸參與抗氧化損傷，氧化還原反應(yīng)以及促進(jìn)血管平滑肌增生等多種人體生理作用，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。隨著人們的生活水平不斷的提高，現(xiàn)代人的生活習(xí)慣以及飲食結(jié)構(gòu)等也隨之發(fā)生顯著的改變，高脂肪，高糖，高嘌呤食物的攝入量增加，尿酸代謝異常的發(fā)病率正呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢[2]。高尿酸血癥(HUA)與高血壓病、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、高脂血癥等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[3]。有研究試驗(yàn)證實(shí)，在2型糖尿病的患者中， DPN患者其高尿酸血癥的患病率明顯高于非糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血尿酸的平均水平也高于非糖尿病周圍神經(jīng)病變患者[4]。本文將對糖尿病周圍神經(jīng)病變、血尿酸及其之間相互聯(lián)系進(jìn)行綜述，為在臨床工作中DPN患者血尿酸水平控制提供理論支持。

1 血尿酸

1.1 血尿酸的理化性質(zhì)

尿酸的分子式為C5H4N4O3，化學(xué)結(jié)構(gòu)是2，6，8—三氧嘌呤，是一種呈弱酸性的白色無味的結(jié)晶狀物質(zhì)，不溶于水、酒精和乙醚，在體內(nèi)主要以尿酸鹽的形式存在[5]，尿酸鹽晶體在體內(nèi)會(huì)受到體液pH值的影響，當(dāng)pH值5.5-6.1的酸性條件下尿酸鹽有聚集現(xiàn)象，呈針狀，而在pH值8.0的堿性環(huán)境中則呈顆粒狀[6]。

1.2 血尿酸的代謝

血尿酸主要來源于體內(nèi)嘌呤分解，核苷酸在體內(nèi)分解為核苷和磷酸，核苷進(jìn)一步分解的產(chǎn)物之一就是嘌呤。血尿酸的重要來源是從食物(尤其是豆制品、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟等)中的攝入，豆制品、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟等此類食品中富含嘌呤。而尿酸排泄的主要途徑是腸道和腎臟，約1/3的通過汗液和糞便排出，另2/3則是隨尿液排出。一般健康人群的血尿酸水平常處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，血尿酸水平的波動(dòng)，可充分反映機(jī)體代謝、免疫等功能狀況[7]。

1.3 血尿酸的生理作用

1.3.1 抗氧化功能

尿酸可以清除血漿大約2/3左右的自由基[8]，有研究證實(shí)與脫氧核苷相比較，尿酸更容易被羥自由基以及單線態(tài)氧等所氧化，減少對脫氧核苷等重要物質(zhì)的損害[9]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由于蛋白質(zhì)、DNA以及脂質(zhì)的氧化和硝化從而產(chǎn)生氧化損傷。還原型谷胱甘肽是一種天然還原劑，其合成受半胱氨酸的調(diào)節(jié)，半胱氨酸的神經(jīng)元再攝取由興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(EAAT-1)介導(dǎo)。尿酸通過增加海馬神經(jīng)元中轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT-1的活化進(jìn)而增加半胱氨酸攝取，從而減少自由基，起到對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用[10]。

1.3.2 免疫警示功能

尿酸在關(guān)節(jié)或其他組織中形成尿酸單鈉鹽的結(jié)晶，從而引起炎癥反應(yīng)，尿酸不僅僅是核酸代謝的產(chǎn)物，更可作為一種局部報(bào)警信號發(fā)揮重要的病理生理作用，提醒免疫系統(tǒng)受到損傷，從而觸發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)[11]。另有研究指出，機(jī)體出現(xiàn)饑餓狀態(tài)時(shí)，尿酸會(huì)產(chǎn)生刺激覓食的生存反應(yīng)，起到生理警示作用[12]。

2 糖尿病周圍神經(jīng)病變

2.1 周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)

糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他原因造成的神經(jīng)病變的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)的周圍神經(jīng)(感覺運(yùn)動(dòng))功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。28%的糖尿病患者會(huì)并發(fā)周圍神經(jīng)病變，往往有明顯的感覺異常癥狀，如麻木、疼痛等，感覺遲鈍，使足部潰瘍、壞疽的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[13]。糖尿病周圍神經(jīng)病變根據(jù)受損部位及臨床表現(xiàn)可以分為：1.遠(yuǎn)端多發(fā)性對稱性神經(jīng)病變；2.近端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變；3.局灶性單神經(jīng)病變；4.非對稱性的局灶性多發(fā)性神經(jīng)病變；5.多發(fā)神經(jīng)根病變；6.自主神經(jīng)病變。

2.2 周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制[14, 15]

2.2.1 代謝紊亂

多元醇通路是葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)代謝的途徑之一，高糖狀態(tài)下激活多元醇通路，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，山梨醇的堆積，神經(jīng)纖維節(jié)段性脫髓鞘，傳導(dǎo)速度減慢。另外山梨醇堆積使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇大量丟失，同時(shí)消耗大量NADPH，從而限制了天然還原劑谷胱氨肽的生成，影響神經(jīng)細(xì)胞的傳遞速度。高糖狀態(tài)還會(huì)使糖基化終末產(chǎn)物在周圍神經(jīng)組織中生成增加。糖基化終末產(chǎn)物的交聯(lián)能力改變神經(jīng)結(jié)構(gòu)，并降低內(nèi)皮細(xì)胞生成一氧化氮的能力，使神經(jīng)細(xì)胞的血供受到影響。周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與血脂代謝異常呈正相關(guān)，血脂代謝紊亂直接破壞神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，損傷血管內(nèi)膜，增加血液粘稠度，減少神經(jīng)細(xì)胞的血供。

2.2.2 血管病變

糖尿病高糖狀態(tài)下血管結(jié)構(gòu)被破壞，以微血管基底膜增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生、透明變性為主要表現(xiàn)，導(dǎo)致血管管腔狹窄，血流速度變緩，神經(jīng)細(xì)胞的血供減少。另血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損會(huì)導(dǎo)致一氧化氮生成減少，不但神經(jīng)組織微血管的舒張功能減低，而且神經(jīng)傳導(dǎo)功能會(huì)直接減弱。

2.2.3 神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏

長期高糖狀態(tài)將減少神經(jīng)生長因子和胰島素樣生長因子的生成。神經(jīng)生長因子是維持神經(jīng)的功能和結(jié)構(gòu)所必須的，胰島素樣生長因子則是促進(jìn)神經(jīng)元的生長和分化。這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺失必將直接影響神經(jīng)功能。

2.2.4 氧化應(yīng)激

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的活性氧和活性氮產(chǎn)生過多時(shí)，細(xì)胞和組織會(huì)出現(xiàn)損傷。當(dāng)機(jī)體血糖升高時(shí)，ATP合成酶功能被抑制，導(dǎo)致呼吸鏈中活性氧生成增多，機(jī)體氧化和抗氧化平衡紊亂，神經(jīng)元軸突由于存在大量線粒體分布而對氧化代謝失衡敏感。周圍神經(jīng)的氧化損傷還引起傳入痛覺感受器和中樞神經(jīng)元的興奮性增加，從而可引起糖尿病痛性神經(jīng)病變[15]。

3 血尿酸與DPN

高尿酸血癥會(huì)增加高血壓病、心腦血管疾病、痛風(fēng)以及腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[16]。目前大量研究表明高尿酸血癥與高血壓病、糖尿病、心腦血管疾病、痛風(fēng)、結(jié)石等直接相關(guān)，是原發(fā)性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[17]。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明高尿酸血癥與糖尿病所引起的大血管并發(fā)癥[18, 19]以及微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展都直接相關(guān)[20]。

DPN是糖尿病所有并發(fā)癥中最常見的并發(fā)癥之一，據(jù)調(diào)查至少有30%的2型糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的周圍神經(jīng)病變。薈萃分析發(fā)現(xiàn)具有周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者血清尿酸水平明顯高于單純2型糖尿病患者，并且高尿酸血癥會(huì)增加DPN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。劉曉輝等[22]觀察了伴有周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者與單純2型糖尿病患者的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，其發(fā)現(xiàn)伴有周圍神經(jīng)病變患者的血尿酸水平較單純2型糖尿病患者明顯升高，而且發(fā)現(xiàn)其血尿酸水平與神經(jīng)功能缺陷量表評分呈正相關(guān)，故認(rèn)為在早期診斷過程中血尿酸水平對糖尿病周圍神經(jīng)病變具有重要意義。目前關(guān)于血尿酸水平與DPN的相關(guān)機(jī)制尚無明確定論，糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生與氧化應(yīng)激相關(guān)，而尿酸具有抗氧化功能，所以氧化應(yīng)激在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生機(jī)制中可能發(fā)揮作用。Papanas等發(fā)現(xiàn)僅在伴有周圍神經(jīng)病變的2型糖尿病患者中觀察到血尿酸和血脂指標(biāo)(如甘油三酯、血膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等)之間的相關(guān)性，提示血尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變之間的機(jī)制可能與血脂代謝異常有關(guān)[23]。

血尿酸與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性，所以加強(qiáng)對2型糖尿病患者中高尿酸血癥的預(yù)防和治療，對于周圍神經(jīng)病變的預(yù)防及治療可能起到積極作用。

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