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乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展

2017-03-10 05:11高紅梅王儉勤
臨床薈萃 2017年11期
關(guān)鍵詞:腎炎干擾素抗病毒

唐 亞,高紅梅,王儉勤

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 腎病科,甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎的診治現(xiàn)狀及進(jìn)展

唐 亞,高紅梅,王儉勤

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 腎病科,甘肅 蘭州 730000)

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, HBV-GN),發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞免疫、體液免疫、自身免疫、病毒直接損傷、個體遺傳等諸多環(huán)節(jié),其中免疫復(fù)合物的沉積致病被大家普遍認(rèn)可?;贖BV-GN不同發(fā)病機(jī)制,HBV-GN的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在質(zhì)疑,治療尚無普遍共識。為了更好的診療HBV-GN,本文系統(tǒng)論述了目前HBV-GN的診療理論及進(jìn)展。

乙型肝炎病毒;腎炎;診斷

全球乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染者約3.5億[1]。我國HBV人群攜帶率達(dá)15%,而乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎(hepatitis B virus-associated glomerulonephritis, HBV-GN)的發(fā)生率占乙型肝炎患者的23%~65%,成為我國主要的繼發(fā)性腎小球疾病之一[2]。

HBV-GN的發(fā)病機(jī)制相對復(fù)雜:①免疫損傷。HBV的清除涉及到細(xì)胞免疫及體液免疫。CD8T細(xì)胞可以通過細(xì)胞毒性和非細(xì)胞毒性溶解機(jī)制清除HBV感染的肝細(xì)胞,降低病毒水平。B細(xì)胞產(chǎn)生抗體中和游離的病毒顆粒防止病毒的進(jìn)一步感染。其次,HBV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,可能導(dǎo)致了自身抗體的產(chǎn)生,從而激活自身免疫,導(dǎo)致機(jī)體損傷。與HBV感染相關(guān)的自身抗體有抗核抗體、平滑肌抗體、壁細(xì)胞抗體,抗線粒體抗體和腎微粒體抗體等[3]。② 病毒直接損害腎小管上皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),腎小管上皮細(xì)胞中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎核心抗原(HBcAg)可以上調(diào)補體介導(dǎo)的炎癥基因通路,導(dǎo)致C3蛋白類沉積于腎臟致病[4]。研究發(fā)現(xiàn)HBV-DNA主要存在于腎小管上皮細(xì)胞核及胞漿中,且腎小管上皮細(xì)胞的凋亡率與HBV-DNA水平呈正相關(guān)。這表明HBV可直接感染腎臟細(xì)胞導(dǎo)致其凋亡,進(jìn)而管狀上皮缺失、腎間質(zhì)纖維化[5]。③遺傳因素。Park等[6]的研究發(fā)現(xiàn),HLA-DR2不同等位基因與HBV-GN病理分型相關(guān)。DRB1 *1501與膜性腎病,DRB1 *1502與膜增生性腎小球腎炎, HLA DQB1 * 0601與DRB1 * 1502強關(guān)聯(lián),也與膜增生性腎小球腎炎相關(guān)。④性別差異。 HBV-GN患病率的性別差異可能與體內(nèi)性激素水平有關(guān)。性激素是脂溶性小分子,很容易擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜與靶細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合,影響轉(zhuǎn)錄因子活性,控制下游基因的表達(dá)。雄激素與雄激素受體(AR)結(jié)合,作用于病毒增強子I,刺激HBV轉(zhuǎn)錄,從而出現(xiàn)高病毒載量。雌激素與雌激素受體(ER)結(jié)合后抑制病毒增強子I[7]。目前HBV-GN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了,為了更好的診斷及治療有待進(jìn)一步研究。

自1971年報道了第1例HBV-GN以來,該病倍受關(guān)注[8]。HBV-GN男性多見,起病隱匿,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,可表現(xiàn)為腎病綜合征、腎炎綜合征甚至腎功能衰竭[9]。因此,亟需安全有效診療方案,早期診斷、治療,改善預(yù)后,提高患者的生存質(zhì)量。

1 HBV-GN的診斷現(xiàn)狀

目前國內(nèi)采用的HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn):①血清HBV標(biāo)志物陽性;②患腎小球腎炎,臨床上可排除狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎臟疾??;③腎臟組織切片中能找到HBV或HBV抗原沉積;④排除其他病毒感染。其中第3條診斷最重要[10]。但在臨床實踐中,HBV抗原假陰性、腎臟組織病理活檢術(shù)的風(fēng)險、HBV-GN檢出率低等因素,都反映了該診斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定的缺陷,需要進(jìn)一步完善。臨床研究表明,HBV-DNA復(fù)制水平與蛋白尿、腎損傷的發(fā)生明顯相關(guān)[11]。因此,HBV-GN的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)納入血清HBV-DNA這一檢測指標(biāo),甚至腎臟組織切片也應(yīng)實施HBV-DNA檢測,這樣也避免了病毒直接感染[5]導(dǎo)致的HBV-GN漏診。不過也有研究發(fā)現(xiàn),除非排除HBV感染通過血液循環(huán)滯留于腎臟或病毒顆粒污染的可能,否則即使在腎組織中檢測出HBV-DNA,也不能說明病毒在腎臟組織中復(fù)制[12]。蛋白尿是腎臟損傷的重要標(biāo)志物。尿微量白蛋白應(yīng)用于臨床既可以反映HBV-GN早期腎臟損害又可以判定抗病毒藥物的療效[13],而且臨床檢驗微量蛋白尿評估HBV-GN腎臟損害是有效的,簡便的。隨著診斷技術(shù)的發(fā)展,臨床醫(yī)師越來越期待HBV-GN無創(chuàng)診斷技術(shù)。腎活檢術(shù)作為有創(chuàng)的臨床檢查手段,存在出血甚至危及生命的風(fēng)險,尤為基層醫(yī)院開展較為困難[14]。因此,當(dāng)高度懷疑該病,患者不適合行腎活檢術(shù)或拒絕行腎活檢術(shù)時,最好可以找到一種替補方式用于HBV-GN的診斷。目前通過尿液檢測明確HBV感染腎臟損害的研究逐年增多,包括尿檢HBV抗原、HBV-DNA、HBV-GN特異性蛋白質(zhì)等。張書杰[15]對46例HBV-GN患者分別多次檢測尿HBsAg,血清及腎小球內(nèi)HBsAg,分析發(fā)現(xiàn)這3個HBsAg陽性率基本一致,表明尿檢HBV抗原有助于成為HBV-GN輔助診斷指標(biāo)之一。Wang 等[16]發(fā)現(xiàn)尿檢HBV-DNA有助于診斷HBV-GN,特異度達(dá)98%,且聯(lián)合血清HBeAg檢測時可信度有所增高,表明尿檢HBV-DNA也可納入HBV-GN診斷標(biāo)準(zhǔn)。王媛[17]發(fā)現(xiàn)HBV-GN患者尿液中可檢測到9種特異性蛋白質(zhì),其中α1-抗胰凝乳蛋白酶、前列腺素D2合酶、血漿銅藍(lán)蛋白、維生素D結(jié)合蛋白有助于HBV-GN診斷。不過這些研究都有待進(jìn)一步驗證。

2 HBV-GN的治療現(xiàn)狀

目前尚無HBV-GN的相關(guān)治療指南。結(jié)合臨床并根據(jù)目前各文獻(xiàn)報道認(rèn)為,在HBV-GN治療時需要在關(guān)注患者血清HBV標(biāo)志物[18]的同時,充分考慮到患者的年齡、性別、腎臟功能、腎臟病理類型及分期。除注意休息、營養(yǎng)及對癥治療外,可選用核苷類抗病毒藥物、干擾素、免疫抑制劑等。它的治療比較棘手,旨在長期治療,降低病毒載量,減少尿蛋白,延緩腎臟損害的進(jìn)展,預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[19]。

2.1抗病毒治療 大量研究表明,成人HBV-GN采用抗病毒治療可以降低尿蛋白、減少病毒抗原量、控制病毒復(fù)制水平,在一定程度上延緩了腎臟病變的進(jìn)展[19]。

2.1.1核苷類抗病毒藥物(NAs)治療 目前NAs分為兩類,低耐藥基因屏障NAs,如拉米夫定(LAM),阿德福韋酯(ADV),替米夫定(LdT)等;另一類高耐藥基因屏障NAs,如恩替卡韋(ETV),替諾福韋酯(TDF),替諾福韋艾拉酚胺(TAF)等。NAs可以應(yīng)用于任何HBV感染者,也是失代償性肝病、肝臟移植、肝外并發(fā)癥、急性乙型病毒性肝炎或重度乙型病毒性肝炎加重患者的唯一選擇,也是預(yù)防免疫抑制患者HBV激活的唯一選擇[20]。

2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)及感染病學(xué)分會更新了關(guān)于慢性乙型肝炎防治指南,指出腎功能損害或存在腎功能損害高風(fēng)險的慢性乙型病毒性肝炎患者應(yīng)采用LdT或ETV治療,盡量避免使用ADV或TDF[21]。2017年歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)指南明確指出腎功能受損的風(fēng)險:肝硬化失代償,內(nèi)生肌酐清除率(eGFR)<60 ml/min,控制不良的高血壓、蛋白尿、糖尿病,活動性腎炎,腎毒性藥物的使用或器官移植,并指出eGFR<50 ml/min患者應(yīng)適當(dāng)調(diào)整ETV和TDF的劑量,而TAF對腎功能影響較小。所有HBsAg陽性的透析患者都需要接受ETV或TAF治療。所有HBsAg陽性的腎移植患者也應(yīng)接受ETV或 TAF 的預(yù)防性治療[20]。

LAM是一種胞嘧啶核苷酸類似物,通過抑制 RNA 逆轉(zhuǎn)錄酶實現(xiàn)抗HBV。有研究表明單用LAM治療HBV-GN 6~12月完全緩解率達(dá)40%~60%,療效較高[9],甚至有研究表明它在尿蛋白緩解率方面優(yōu)于干擾素[8]。Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)LAM聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療輕中度蛋白尿HBV-GN患者時不僅改善肝臟功能也能降低24小時尿蛋白水平。不過LAM的HBeAg轉(zhuǎn)陰率較低[9],且亞洲人群在HBeAg轉(zhuǎn)化后疾病還有可能進(jìn)展[8]。再者長期應(yīng)用LAM耐藥率高達(dá)67%,所以現(xiàn)階段LAM的應(yīng)用較少,尤為重癥病例[14]。

LdT作為一種人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類藥物,磷酸化成腺苷與HBV競爭抑制HBV-DNA多聚酶活性。韓曉穎等[23]對120例乙型病毒性肝炎患者觀察發(fā)現(xiàn),雖然短時期內(nèi)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率不及LAM,但長期可達(dá)100%,而且它不僅可以控制HBV的復(fù)制,還可以修復(fù)、改善乙型肝炎并發(fā)的腎臟損害。不過LdT的耐藥基因屏障低,HBV-DNA高復(fù)制患者治療6個月后可能出現(xiàn)耐藥[24]。此外,LdT與聚乙二醇干擾素聯(lián)合時還會增加神經(jīng)病變的風(fēng)險,因此禁忌二者聯(lián)合抗病毒[20]。

ETV是我國抗病毒效能最強的核苷類似物,耐藥率低,5年耐藥率僅1.2%[14]。ETV治療HBV-GN能夠有效改善患者的肝、腎功能,安全性好[25]。有研究發(fā)現(xiàn)ETV聯(lián)合小劑量嗎替麥考酚酯(MPA)治療HBV-GN對HBV-DNA及肝功能無明顯影響,療效肯定且安全[26]。Wang等[8]在對比23例他克莫司(又名FK 506)聯(lián)合ETV與19例單用ETV治療HBV-GN的療效時,發(fā)現(xiàn)ETV單一治療HBV-GN 24周的尿蛋白緩解率42%,完全緩解率16%,而二者聯(lián)合治療24周后尿蛋白緩解率達(dá)87%,完全緩解率52%。

ADV是一種單磷酸腺苷核苷酸類似物,能夠抑制HBV-DNA多聚酶活性,從而抑制病毒復(fù)制。Li等[9]在關(guān)于38例HBV-GN應(yīng)用ADV聯(lián)合激素治療時發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合方案不僅可以抑制病毒復(fù)制還可以抑制腎臟免疫損傷,其中達(dá)到完全緩解11例,部分緩解17例,有效緩解率為73.7%,療效好于干擾素或LAM的單一療法,且不良反應(yīng)少。也有研究發(fā)現(xiàn)ADV聯(lián)合LAM治療HBV-GN能夠有效抑制病毒復(fù)制,且治療18個月以上未見肝功能、腎功能惡化及耐藥HBV突變[11]。但是ADV對腎臟的損傷具有劑量與時間依賴性。一般認(rèn)為ADV的相對安全劑量10 mg/d,但也有文獻(xiàn)報道,此劑量同樣會造成腎小管、腎小球損傷。為避免腎功能損傷,應(yīng)個體化選藥,關(guān)注患者的年齡、基礎(chǔ)病變或潛在危險因素、腎功能基線等,必要時調(diào)整藥物使用劑量或使用間隔[27]。

2.1.2干擾素抗病毒治療 聚乙二醇干擾素α(PegIFNα)是輕中度HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎患者的初治選擇。PegIFNα治療的標(biāo)準(zhǔn)時間為48周。對于HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者來講,延長 PegIFNα的治療時間是有益的。PegIFNα 治療的主要缺點是不良反應(yīng)較多,可以出現(xiàn)流感樣癥狀,骨髓抑制,感染率增高,抑郁等,禁用于肝硬化失代償患者。同時PegIFNα的療效具有高度變異性,可能與患者疾病活動、HBV 基因型、病程階段、病毒復(fù)制水平、HBsAg和 HBeAg 狀態(tài)相關(guān)[20]。血清學(xué)HBeAg陽性患者,HBV/A、HBV/B對干擾素α應(yīng)答率高于HBV/C、HBV/D[24]。只有當(dāng)干擾素α皮下注射量不少于500萬U或給予超過3次/周時才會出現(xiàn)尿蛋白轉(zhuǎn)陰、HBeAg轉(zhuǎn)換[28]。研究還發(fā)現(xiàn),干擾素治療患兒HBV-GN的有效性不如成人[29]。從理論上講, NAs聯(lián)合 PegIFNα 抗病毒更具優(yōu)勢,因為可以兼顧抗病毒及調(diào)節(jié)免疫的作用。但ELSA指南并不推薦該聯(lián)合。此外,對于初治的 HBeAg 陽性患者,不建議PegIFNα 抗病毒治療前采用NAs預(yù)治療。長期應(yīng)用NAs的患者也不推薦聯(lián)合 PegIFNα 或更換 PegIFNα治療[20]。

2.2免疫抑制劑的使用 HBV-GN腎臟組織中檢測到免疫復(fù)合物的存在,為免疫抑制劑的應(yīng)用提供了臨床依據(jù)[8]。免疫抑制劑使用大于1年是HBV再激活的獨立危險因素,HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡[30]。

2.2.1激素 周志強[31]研究提示單用抗病毒療效要高于抗病毒聯(lián)合激素的有效率。而Panomsak等[32]研究表明單用糖皮質(zhì)激素治療HBV-GN的完全緩解率達(dá)50%,抗病毒治療的完全緩解率為28.6%。但目前激素的使用均是小范圍研究,其療效仍存在質(zhì)疑。

2.2.2新型免疫抑制劑 FK 506可以靶向HBV受體,抑制HBV復(fù)制。單用或聯(lián)合小劑量激素治療HBV-MN、HBV-MCN的療效是確定的。Wang等[8]分析表明FK 506與ETV聯(lián)合抗HBV能迅速降低尿蛋白水平,并未發(fā)現(xiàn)有病毒的激活,可能二者具有協(xié)同抗病毒的作用。

嗎替麥考酚酯(MMF)它的免疫抑制強度稍弱,且具有特異性地抑制淋巴細(xì)胞嘌呤代謝途徑,對鳥嘌呤核苷酸合成的補救途徑無影響的特點,因此淋巴細(xì)胞增殖被高度抑制,HBV復(fù)燃、肝損傷及骨髓抑制等不良反應(yīng)較少見。因此,有學(xué)者認(rèn)為MMF聯(lián)合抗病毒治療HBV-GN患者尤為合適[26]。

3 HBV-GN的治療進(jìn)展

3.1HBV受體的發(fā)現(xiàn) 鈉離子/牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運多肽(NTCP)具有膽汁酸轉(zhuǎn)運功能,是調(diào)控膽汁的肝腸循環(huán)的關(guān)鍵,被鑒定為HBV感染肝臟特異性受體,為HBV感染的有效管理提供了一種全新的方式[33]。

3.2HBVX基因及其蛋白在HBV-GN發(fā)病機(jī)制中的作用 HBX基因通過JAK2/STAT3途徑上調(diào)Bax/Bcl-2,誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡。HBX蛋白還可以抑制足細(xì)胞增殖與裂解,導(dǎo)致腎臟持續(xù)損傷,及促進(jìn)腎小管的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[34]。

3.3基因治療 HBV基因S區(qū)屬于重要編碼區(qū),轉(zhuǎn)錄、表達(dá)HBsAg的主要構(gòu)成部分。鄧益斌等[35]通過體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染的方式,使鎖核酸序列結(jié)合到HBV前 S1 基因同聚嘌呤區(qū),從而阻斷HBV的復(fù)制,發(fā)現(xiàn)強效的抗病毒作用,且不影響細(xì)胞代謝。反基因治療提示抗HBV可從干預(yù)HBV前S1區(qū)基因表達(dá)開始。

3.4靶向宿主基因或蛋白的治療 多數(shù)抗病毒藥物著力于病毒,由于病毒基因組小,耐藥病毒株的出現(xiàn)使得至今未發(fā)現(xiàn)有效的抗HBV手段。HBV屬于DNA病毒,感染機(jī)體后需要借助宿主細(xì)胞蛋白完成復(fù)制。因此,可以將宿主細(xì)胞成分作為治療靶點。研究發(fā)現(xiàn),HBV感染后宿主細(xì)胞較對照細(xì)胞差異性表達(dá)ABHD2、EREG、ACVR2B、CDC34、KHDRBS3、RORA mRNA等,有望成為抗HBV的作用靶點。唾液酸糖蛋白受體(ASGPR) 主要存在于肝實質(zhì)細(xì)胞,是一種細(xì)胞膜表面的內(nèi)吞受體,可與HBV病毒顆粒特異性結(jié)合,介導(dǎo)HBV的入胞。反義寡脫氧核苷酸(ASODN)是ASGPR基因的反義寡核苷酸鏈,能夠選擇性抑制ASGPR的活性,進(jìn)而有效地發(fā)揮抗病毒作用。ASODN與LAM或ADV聯(lián)合抗病毒時可實現(xiàn)多環(huán)節(jié)干擾,靶向ASGPR基因和HBV-DNA多聚酶/逆轉(zhuǎn)錄酶,這種聯(lián)合用藥具有協(xié)同抗HBV的作用[36]。李元豐等[37]研究發(fā)現(xiàn)整合因子復(fù)合體INTS 10 與HBV感染慢性化顯著相關(guān),INTS 10能夠誘導(dǎo)基因蛋白I樣受體信號通路發(fā)揮抗HBV功能。INTS 10 磷酸化 IRF3,激活下游干擾素刺激應(yīng)答元件,Ⅲ型干擾素表達(dá)增強,HBV復(fù)制受限。這一抗性基因的發(fā)現(xiàn)為防治HBV慢性感染提供新的靶標(biāo)。

綜上所述,HBV-GN的發(fā)病是基于遺傳因素、免疫因素等多種機(jī)制共同作用的。HBV-GN預(yù)后不佳,需要結(jié)合患者的年齡、性別、生理狀態(tài)、肝臟功能、腎臟功能、腎臟病理類型等指標(biāo)制定適宜的臨床方案。目前它的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完善,期待更多的臨床依據(jù)如尿微量白蛋白、尿檢HBV抗原、HBV-DNA、HBV-GN特異性蛋白質(zhì)可納入診斷標(biāo)準(zhǔn),以便早期發(fā)現(xiàn)腎臟損害并及時治療?,F(xiàn)存的抗HBV藥物并不能達(dá)到根治的目的,但HBV受體的發(fā)現(xiàn)、基因治療等研究可能為治愈HBV打開了一扇門。但迄今為止最為重要的還是切斷傳播途徑,提早免疫接種。

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王儉勤,Email:wangjianqin@medmail.com.cn

R373.21

A

1004-583X(2017)11-1004-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.023

2017-07-14 編輯:王秋紅

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