袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

袁 玲，楊永耿，沈有秀，馬穎才

(青海省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，西寧 810000)

隨著新藥的不斷研發(fā)及其臨床應(yīng)用，藥物性肝損傷的發(fā)生率不斷增高。為加強(qiáng)對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)，給臨床預(yù)防提供參考，對(duì)引起藥物性肝損傷的藥物、發(fā)病機(jī)制、診斷、分型、治療及預(yù)防等方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

藥物性肝損傷； 診斷； 治療； 預(yù)防； 綜述

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是目前臨床上比較常見的肝臟疾病之一，發(fā)病率逐年上升，僅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已成為全球病死原因的第5位[1]。DILI約占所有藥物不良反應(yīng)的3.0%～9.0%[2]，占肝炎患者的10%[3]，近年來，隨著新藥的不斷出現(xiàn)、臨床用藥種類的不斷增加、中草藥的廣泛應(yīng)用，DILI的發(fā)病率也隨之增多。

1 引起DILI的藥物

據(jù)國內(nèi)外報(bào)道，有超過1100種藥物可能引起DILI[4]，研究[5-6]顯示，中草藥和膳食補(bǔ)充劑分別占DILI的16%和20%。常見引起肝損傷的藥物有：(1)抗結(jié)核藥物，異煙肼、利福平、乙胺丁醇、乙(丙)硫異煙肼等[7-8]；(2)中藥及中成藥，據(jù)報(bào)道[9]，至少有60種以上的中草藥能引起肝損傷，常見的有土三七、何首烏、馬兜鈴、雷公藤、大黃等，中成藥有壯骨關(guān)節(jié)丸、天麻丸、小柴胡湯等；(3)抗生素，氨芐西林、氨曲南、氧氟沙星、復(fù)方磺胺甲基異惡唑、羅紅霉素、阿奇霉素等；(4)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，撲熱息痛、消炎痛、布洛芬等；(5)降糖藥物，甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特等；(6)神經(jīng)系統(tǒng)用藥，苯巴比妥、丙戊酸鈉、苯妥英鈉等；(7)心血管用藥，鈣離子拮抗劑、蛇毒抗栓酶、依達(dá)拉奉等[10]；(8)消化系統(tǒng)用藥，嗎丁啉、奧美拉唑、西咪替丁等[11]。值得注意的是，一些治療肝病的保肝、降酶藥物同樣可引起DILI。此外，反復(fù)使用美容、減肥及保健藥品也能導(dǎo)致DILI[12-13]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[14-15]，我國導(dǎo)致DILI的藥物以中藥為主，而西方國家中引起DILI的最常見物質(zhì)為抗微生物藥、草藥及食品添加劑。

2 DILI的發(fā)病機(jī)制

藥物所致的肝損傷取決于兩方面的因素，一方面是藥物及其活性代謝產(chǎn)物本身對(duì)肝細(xì)胞主要結(jié)構(gòu)產(chǎn)生直接毒性作用；另一方面是機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，而遺傳因素、年齡、性別、免疫因素、基礎(chǔ)疾病等均可影響其特異質(zhì)反應(yīng)[16]。

2.1 中毒性肝損傷 引起肝損傷主要是由于藥物通過細(xì)胞色素P450酶系代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基等，與肝內(nèi)大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸等)共價(jià)結(jié)合，改變細(xì)胞膜流動(dòng)及通透性，破壞離子梯度，甚至誘發(fā)免疫損傷，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡[17-18]。通常在應(yīng)用治療量時(shí)，藥物產(chǎn)生的親電子基、自由基等有害活性產(chǎn)物可通過谷胱甘肽結(jié)合、環(huán)氧化物水解和苯醌降解失活，但當(dāng)藥物過量時(shí)，該失活過程不能代償，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷，這種損傷通?？梢灶A(yù)測(cè)，其嚴(yán)重程度通常與藥物劑量有關(guān)，且具有相對(duì)穩(wěn)定的潛伏期。常見藥物有異煙肼、對(duì)乙酰氨基酚等。

2.2 免疫介導(dǎo)性肝損傷 有些藥物雖然無明顯毒性，但藥物或藥物活性代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性蛋白共價(jià)結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而誘發(fā)細(xì)胞免疫或體液免疫，最終導(dǎo)致免疫性肝細(xì)胞損傷。通常情況下，機(jī)體對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性蛋白共價(jià)結(jié)合形成的免疫復(fù)合物具有免疫耐受性，但當(dāng)肝細(xì)胞被破壞或出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，免疫復(fù)合物被釋放至細(xì)胞外，形成特異性抗體或誘導(dǎo)機(jī)體相應(yīng)地活化T淋巴細(xì)胞增殖，從而引起肝損傷[19]。這種肝細(xì)胞損傷不具有可預(yù)見性，通常與遺傳因素及特異質(zhì)有密切關(guān)系，而與所用藥物劑量無關(guān)[20]。常見藥物有氟烷類麻醉藥等。

3 DILI的診斷

由于缺乏特異性的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及組織學(xué)改變，DILI的診斷相對(duì)困難。首先需明確肝損傷的存在及其與藥物的因果關(guān)系，同時(shí)需除外其他原因所致肝損傷，即除外性診斷[21]。因此，詳細(xì)了解患者的用藥史，特別是明確具有肝細(xì)胞損傷的藥物應(yīng)用史，對(duì)DILI的臨床診斷具有重要意義。DILI的臨床癥狀可表現(xiàn)為多種多樣，從無癥狀的單純轉(zhuǎn)氨酶升高到急性肝衰竭均有可能發(fā)生，因此，診斷DILI需依賴臨床綜合評(píng)估。國際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有1988年提出的DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[22]，并于1993年改進(jìn)制訂RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量表[23]和1997年發(fā)表的改良診斷標(biāo)準(zhǔn)[24]。歐洲國家主要采用1997年的改良診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通過用藥與肝損傷發(fā)病的時(shí)間關(guān)系、除外項(xiàng)目、肝外癥狀和該藥物致肝損傷的報(bào)道情況量化評(píng)分，根據(jù)總的積分作出DILI的診斷。而我國2015年10月由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[14]推薦使用RUCAM量表對(duì)藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。RUCAM量表通過用藥史、病程及生化指標(biāo)、危險(xiǎn)因素、伴隨用藥、排除非藥物所致肝損傷因素、藥物以往的肝毒性信息、藥物再激發(fā)反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估，而其評(píng)分結(jié)果分為極可能、很可能、可能、不太可能、可排除5個(gè)等級(jí)。

4 DILI的分型

依據(jù)DILI的病程，分為急性DILI和慢性DILI，我國2015年《藥物性肝損傷診治指南》[14]指出，急性DILI指發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平，通常起病急，肝功能恢復(fù)較快；DILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)為慢性DILI。急性DILI包括急性肝細(xì)胞損傷型、急性肝內(nèi)淤膽型、混合型、亞臨床型肝損傷等[25-26]。慢性DILI包括慢性肝炎型、慢性肝內(nèi)淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝纖維化和肝硬化、良惡性腫瘤等[27]。根據(jù)Zakim分型標(biāo)準(zhǔn)分為:(1)肝細(xì)胞性損傷，主要表現(xiàn)為血清ALT水平明顯升高，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALT升高至少超過正常值上限2倍，血清ALP正?；駻LT/ALP升高倍數(shù)比值≥5；(2)膽汁淤積性損傷，主要表現(xiàn)為ALP水平升高較為明顯，其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清ALP水平超過正常值上限2倍，血清轉(zhuǎn)氨酶正常或ALT/ALP升高倍數(shù)比值≤2；(3)混合性損傷，血清ALT和ALP水平同時(shí)升高，其中ALT升高必須超過正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍數(shù)比值在2～5之間[28]。研究[29]指出，肝細(xì)胞性損傷較膽汁淤積性及混合性損傷更為常見。

5 DILI的治療

DILI目前尚無特效療法，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥，并特異性的給予保肝解毒藥物，其治療基本原則是停止用藥、查明原因、對(duì)癥支持治療。

5.1 停止應(yīng)用致病藥物 DILI治療的關(guān)鍵是及時(shí)停止引起肝損傷的藥物。有研究[30]指出DILI一旦確診應(yīng)及時(shí)停用肝損傷相關(guān)的藥物，而且也應(yīng)盡可能避免使用同一生化家族的藥物。絕大多數(shù)患者停藥后可恢復(fù)[31]，少數(shù)發(fā)展為慢性，僅有極少數(shù)進(jìn)展至肝衰竭。

5.2 檢查原因 檢查患者體質(zhì)，尋找發(fā)生DILI的主要原因。

5.3 促進(jìn)體內(nèi)藥物清除 應(yīng)用催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、藥用碳吸附、利尿等方法早期清除體內(nèi)藥物。

5.4 一般治療 臥床休息，加強(qiáng)支持治療，密切監(jiān)測(cè)肝功能、凝血等指標(biāo)。

5.5 藥物治療 乙酰半胱氨酸是對(duì)乙酰氨基酚中毒唯一有效的解毒藥，且有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，早期使用乙酰半胱氨酸可提高非對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷的肝衰竭患者生存率；還原型谷胱甘肽可改善肝損傷癥狀；多烯磷脂酰膽堿具有保護(hù)和修復(fù)細(xì)胞膜的作用；熊去氧膽酸具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)的作用，可緩解患者的疲勞和瘙癢感，用于膽汁淤積性肝損傷；研究[34]發(fā)現(xiàn)，異甘草酸制劑可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI；糖皮質(zhì)激素多應(yīng)用于膽汁淤積型和混合型DILI，多適用于經(jīng)一般治療措施后仍有進(jìn)行性肝損傷的患者，有研究[35]發(fā)現(xiàn)短期激素沖擊或規(guī)律減量均可有效降低膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶水平，但因激素應(yīng)用可導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床應(yīng)選擇合適的治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。

5.6 其他治療 人工肝支持治療，包括血液透析、血液濾過、血液/血漿灌流、血漿置換等，可清除體內(nèi)毒性藥物及其代謝產(chǎn)物，對(duì)DILI療效顯著。肝移植適用于重癥DILI、肝衰竭患者，對(duì)預(yù)期可能發(fā)生死亡的高危患者亦可考慮行肝移植。

6 DILI的預(yù)防

大多數(shù)情況下,患者會(huì)在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，預(yù)后良好。但研究[36]發(fā)現(xiàn)，重癥DILI病死率較高，其最常見并發(fā)癥為肝性腦病。DILI是可以預(yù)防的，應(yīng)掌握患者藥物過敏史，盡量選用同類藥物中肝毒性較小的，患者在應(yīng)用明確肝損傷藥物或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能等指標(biāo)，拒絕不必要用藥，盡量減少DILI的發(fā)生。

[1] Liver Doctor Editorial Department.The mortality of druginduced liver disease ranked at the fifth in the world[J].Liver Doctor,2006,(5):68-69.

[2] JIANG HJ.Clinical epidemiology of drug-induced liver injury:an analysis of 102 cases[J].Chin Hepatol,2013,18(12):823-824.(in Chinese) 江紅接.102例藥物性肝損傷臨床流行病學(xué)分析[J].肝臟,2013,18(12):823-824.

[3] CHEN M,SUZUKI A,BORLAK J,et al.Drug-induced liver injury:interactions between drug properties and host factors[J].J Hepatol,2015,63(2):503-514.

[4] SHEN T,DUAN ZJ,ZHUANG H.Epidemiology of drug- induced liver injury[J].Chin Hepatol,2015,20(10):819-823.(in Chinese) 沈弢,段昭君,莊輝.藥物性肝損傷的流行病學(xué)[J].肝臟,2015,20(10):819-823.

[5] ZHOU Y,YANG L,LIAO Z,et al.Epidemiology of drug-induced liver injury in China:a systematic analysis of the Chinese literature including 21,789 patients[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2013,25(7):825-829.

[6] CHALASANI N,BONKOVSKY HL,FONTANA R,et al.Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury:the DILIN prospective study[J].Gastroenterology,2015,148(7):1340-1352.

[7] ZHAO H,CHENG C,XIE W.Pathogenesis of antituberculosis drugs induced liver injury[J/CD].Chin J Liver Dis:Electronic Edition,2015,7(4):11-13.(in Chinese) 趙紅,程澄,謝雯.抗結(jié)核藥物致肝損傷的發(fā)病機(jī)制[J/CD].中國肝臟病雜志:電子版,2015,7(4):11-13.

[8] GUO YX,DENG Y,LI C,et al.Mitochondria dysfunction is involved in the pathogenesis of isoniazid-induced hepatotoxicity[J].Chin J Clin Ther,2015,20(3):356-360.(in Chinese) 郭瑤雪,鄧曄,李春,等.異煙肼致線粒體損傷引起藥物性肝損傷研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(3):356-360.

[9] SONG HB,HAN L.Epidemiologic characteristics,risk factors and safety evaluation of traditional Chinese medicine induced liver injury[J].Chin J Pharmacol Toxicity,2016,30(4):291-305.(in Chinese) 宋海波,韓玲.中藥肝損傷的流行特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)因素及評(píng)價(jià)[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,30(4):291-305.

[10] SHEN Q,FENG YL,WANG YQ.Analysis of 596 cases of drug-induced liver injury in elderly patients[J].Chin J Pharmacoepidemiol,2015,24(8):474-478,482.(in Chinese) 沈芊,馮于洛,王育琴.596例老年患者藥源性肝損害不良反應(yīng)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2015,24(8):474-478,482.

[11] ZHANG CP,CUI XL,WANG YM.Retrospective analysis of 200 patients with drug induced liver injury[J].Chin Hepatol,2014,19(7):483-486.(in Chinese) 張長(zhǎng)平,崔向麗,王詠梅.藥物性肝損傷200例臨床分析[J].肝臟,2014,19(7):483-486.

[12] WANG YE,YAO GB.Drug induced liver injury associated with Chinese herbal medicine and herbal related food supplements[J].Chin J Dig,2007,27(7):435-438.(in Chinese) 王月娥,姚光弼.中草藥和相關(guān)保健食品引起藥物性肝病的研究[J].中華消化雜志,2007,27(7):435-438.

[13] WANG XF,LIU YX.Drug-induced liver injury:clinical characteristics analysis of traditional Chinese medicine and western medicine induced liver injury[J].Chin Hepatol,2016,21(1):13-16.(in Chinese) 王新發(fā),劉映霞.中藥與西藥源性藥物性肝損害的臨床特點(diǎn)分析[J].肝臟,2016,21(1):13-16.

[14] Drug-induced Liver Disease Study Group,Chinese Society of Hepatology,Chinese Medical Association.Guidelines for the management of drug-induced liver injury[J].J Clin Hepatol,2015,31(11):1752-1769.(in Chinese) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志,2015,31(11):1752-1769.

[15] CHALASANI NP,HAYASHI PH,BONKOVSKY HL,et al.ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):950-966.

[16] REN ZQ,WANG JH,GUO XY,et al.A review analysis of Chinese literatures 2005-2014:clinical features of drug-induced liver injury[J].Chin J Pharmacoepidemiol,2016,25(5):284-289.(in Chinese) 任張青,王進(jìn)海,郭曉燕,等.2005～2014年我國藥物性肝損傷臨床綜合分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2016,25(5):284-289.

[17] ANDRADE RJ,LUCENA MI,ALONSO A,et al.HLA class II genotype influences the type of liver injury in drug-induced idiosyncratic liver disease[J].Hepatology,2004,39(6):1603-1612.

[18] CHEN SY,JIANG XQ,LIU TS,et al.Etiology and clinical manifestation of drug-induced liver disease[J].Chin J Hepatol,2000,8(4):244.(in Chinese) 陳世耀,蔣曉渠,劉天舒,等.藥物性肝病的病因和臨床表現(xiàn)[J].中華肝臟病雜志,2000,8(4):244.

[19] HOLT MP,JU C.Mechanisms of drug-induced liver injury[J].AAPS J,2006,8(1):e48-e54.

[20] ZHANG HY,WU Y.Pathogenesis and prevention/treatment of drug-induced liver injury[J].J Clin Hepatol,2008,24(6):466-468.(in Chinese) 張海云,吳揚(yáng).藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制及防治[J].臨床肝膽病雜志,2008,24(6):466-468.

[21] HU Q,LIU W,SHAO H.Research progress of pharmacotherapy drug-induced liver injury[J].Chin J Clin Pharmacol Ther,2016,21(2):231-236.(in Chinese) 胡琴,劉維,邵宏.藥物性肝損傷的藥物治療研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2016，21(2)： 231-236.

[22] DANAN G.Causality assessment of drug-induced liver injury[J].J Hepatol,1988,7(1):132-136.

[23] DANAN G,BENICHOU C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-Ⅰ.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries[J].J Clin Epidemiol,1993,46(11):1323-1330.

[24] MARIA VA,VICTORINO RM.Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug——induced hepatitis[J].Hepatology,1997,26(3):664-669.

[25] HUANG ZQ.Schiff′s Diseases of the Liver[M].Beijing:Chemical Industry Press,2004:947-948.(in Chinese) 黃志強(qiáng).希夫肝臟病學(xué)[M].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社,2004:947-948.

[26] YAO GB,CHEN CW.Drug-induced and toxic liver disease[M].Shanghai:Shanghai Scientific & Technical Publishers,2002:88-89.(in Chinese) 姚光弼,陳成偉.藥物與中毒性肝病[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2002:88-89.

[27] LIU ZX,KAPLOWITZ N.Immune-mediated drug-induced liver disease[J].Clin Liver Dis,2002,6(3):755-774.

[28] BéNICHOU C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting[J].J Hepatol,1990,11(2):272-276.

[29] XU Q,LIU H,ZHANG YX.Causes of drug-induced liver injury:a retrospective study of 122 cases[J].World Chin J Dig,2016,24(20):3177-3181.(in Chinese) 徐琴,劉浩,張躍新.藥物性肝損傷患者的回顧性分析122例[J].世界華人消化雜志,2016,24(20):3177-3181.

[30] FISHER K,VUPPALANCHI R,SAXENA R.Drug-induced liver injury[J].Arch Pathol Lab Med,2015,139(7):876-887.

[31] ANDRADE RJ,ROBLES M,FERNNDEZ-CASTAER A,et al.Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice:a challenge for gastroenterologists[J].World J Gastroenterol,2007,13(3):329-340.

[32] LEE WM,HYNAN LS,ROSSARO L,et al.Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure[J].Gastroenterology,2009,137(3):856-864.

[33] XIE YQ,LIANG XM,YE WX.Research advances in pharmacological action and clinical application of reduced glutathione[J].China Pharm,2013,22(7):124-127.(in Chinese) 謝雅清,梁曉美,葉偉霞.還原型谷胱甘肽的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè),2013,22(7):124-127.

[34] MAO YM,ZENG MD,CHEN Y,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of chronic liver diseases:a randomized,double-blind,multi-doses,active drug controlled,multi-center study[J].Chin J Hepatol,2009,17(11):847-851.(in Chinese) 毛益民,曾民德,陳勇,等.異甘草酸鎂治療ALT升高的慢性肝病的多中心、隨機(jī)、雙盲、多劑量、陽性藥物平行對(duì)照臨床研究[J].中華肝臟病雜志,2009,17(11):847-851.

[36] RUSSO MW,GALANKO JA,SHRESTHA R,et al.Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States[J].Liver Transpl,2004,10(8):1018-1023. 引證本文：YUAN L,YANG YG,SHEN YX,et al.Research advances in drug-induced liver injury[J].J Clin Hepatol,2017,33(2):375-378.(in Chinese) 袁玲，楊永耿，沈有秀，等.藥物性肝損傷的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(2):375-378.

(本文編輯：葛 俊)

Research advances in drug-induced liver injury

YUANLing,YANGYonggeng,SHENYouxiu,etal.

(DepartmentofGastroenterology,ThePeople′sHospitalofQinghaiProvince,Xining810000,China)

With the continuous development of new drugs and their clinical application,the incidence of drug-induced liver injury continues to increase.In order to enhance the knowledge of drug-induced liver injury and provide a reference for clinical prevention,this article reviews the drugs causing drug-induced liver injury and the pathogenesis,diagnosis,typing,treatment,and prevention of drug-induced liver injury.

drug-induced liver injury； diagnosis； therapy； prevention； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.038

2016-08-24；

2016-09-29。

袁玲(1987-)，女，主要從事藥物及病毒性肝病的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

R575

A

1001-5256(2017)02-0375-04