王 理，施 維，薛 均，潘璀然，姚 敏，姚登福

(1 南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226001； 2 南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

缺氧誘導因子1α異常表達對肝細胞癌血管生成的調控作用

王 理1，施 維1，薛 均1，潘璀然1，姚 敏1，姚登福2

(1 南通大學醫(yī)學院，江蘇 南通 226001； 2 南通大學附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001)

肝細胞癌是我國常見惡性腫瘤之一，伴有血供豐富，傳統(tǒng)療法易導致耐受，患者預后極差。肝組織缺氧誘導因子(HIF)1α與百余種下游靶基因的缺氧反應元件聯(lián)合，參與血管新生、糖代謝等過程，從而抑制癌細胞分化和凋亡，促進癌細胞增殖。HIF-1α的高表達，以及對血管生成相關因子的調控，與肝癌患者放、化療耐受，易浸潤、轉移及預后相關。綜述了肝癌細胞HIF-1α異常表達對血管生成相關因子的調控作用和相互關系。

癌，肝細胞； 缺氧誘導因子1； 血管內皮生長因子類； 血管生成素2； 綜述

肝細胞癌(HCC)是我國長江口地區(qū)較常見的惡性腫瘤之一，伴有血供豐富，傳統(tǒng)療法耐受，預后極差。大多數(shù)患者肝癌的發(fā)生、發(fā)展伴有HBV和HCV的慢性持續(xù)性感染及肝硬化背景[1-2]。在肝癌進展過程中，肝細胞被嚴重破壞，瘤體增大，肝組織含氧量嚴重不足，造成嚴重缺氧環(huán)境，從而誘發(fā)位于胞漿的缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)1α活化，進入胞核與HIF-β形成異二聚體化，活化的HIF-1α與下游百余種靶基因的缺氧反應元件(hypoxia-response element,HRE)或核心序列(5′-RCG TG-3′)結合，調節(jié)癌組織糖代謝，促進癌細胞分化、增殖，同時抑制細胞凋亡，并使癌細胞對放、化療產生耐受[3]。在癌細胞生長過程中，營養(yǎng)物質和氧氣迅速耗竭，誘導大量血管新生，以獲得足夠的營養(yǎng)物質和氧氣供應。HIF-1α所介導的血管內皮生長因子(VEGF)及血管生成素(Ang)2為主要血管相關因子。在缺氧狀態(tài)下，肝組織HIF-1α過表達刺激血管形成，促進癌細胞生長或加速轉移[4-5]。本文綜述了HIF-1α基因活化、異常表達對VEGF和Ang-2的調控作用及相互關系。

1 肝炎病毒復制與缺氧促肝癌血管生成

肝癌發(fā)生的主要危險因素仍是HBV和(或)HCV的慢性持續(xù)性感染所引起的肝臟疾病[1]。雖然目前治療手段在不斷進步，但大部分患者仍在確診后1年內因復發(fā)或轉移死亡。新血管生成、高強度代謝及低氧是肝癌的顯著特征，且與預后及放、化療抵抗有關[6-7]。

1.1 HBV感染 HBV感染導致嚴重的持續(xù)進展性肝臟疾病，包括脂肪肝、肝纖維化、肝硬化和肝癌[8-9]。HBV感染可穩(wěn)定肝組織HIF-1α，造成假低氧現(xiàn)象；炎癥反應引起代謝供需比例變化進而導致局部組織低氧，程序性啟動HIF轉錄，調節(jié)促炎和抗炎反應；HBV復制引起慢性感染，HBV編碼蛋白X(HBx)通過與核轉錄因子相互作用、調節(jié)胞質信號轉導通路(如RAS/RAF/MAP)激活具有轉錄活性的多功能蛋白，使糖酵解及缺氧誘導的轉錄增強，刺激癌細胞增殖；HIF-1α的表達和轉錄活性的增加導致更易發(fā)生基因突變，產生致癌性，或促進癌細胞侵襲和擴散，與肝癌的發(fā)生、進展密切相關[10-11]。

1.2 HCV感染 對HCV感染的肝細胞進行研究或對丙型肝炎患者的肝活組織檢查,均證實HCV感染會上調HIF-1α表達，參與HCC的發(fā)生、發(fā)展[12]。細胞水平研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者感染的HCV核心蛋白轉染肝癌HepG2細胞株后，可激活體內的核因子-κB(NF-κB)，誘發(fā)TGFα加速轉錄，活化MAPK/ERK通路刺激細胞增殖。正常氧含量下HIF-1α穩(wěn)定，低氧促進HCV復制，提高HIF依賴性VEGF轉錄活性，使肝細胞去極化。VEGF是明確的HIF-1α調節(jié)的基因，在促進病毒復制周期中發(fā)揮作用。HCV感染細胞中HIF-1α活性改變并影響代謝，線粒體氧化磷酸化減少，糖酵解酶表達增加。HCV活化NF-κB、STAT3、PI3K/Akt和P42/P44絲裂酶原蛋白激酶，穩(wěn)定HIF-1α，促進血管生成因子釋放進入循環(huán)血。HCV感染陽性的肝癌患者其VEGF、CD34和TGFβ2表達均顯著高于未感染HCV的肝癌患者。另外，肝癌患者的HCV核心蛋白還可激活E2F1、ASK1、HIF-1α、JNK/P38、AP-1、ATF-2、ERK和CREB等信號通路中的關鍵信號分子，誘發(fā)或激活TGF、VEGF和CD34轉錄，促進新血管生成[13-15]。

2 肝病進展中HIF-1α調控血管相關因子表達

2.1 肝細胞惡性轉化 癌細胞難以調控生長，迅速增多的癌細胞致耗氧量增加，易造成瘤體內缺氧，這是肝癌最主要的特征。HBV和(或)HCV的慢性持續(xù)性感染、炎癥等致癌基因激活或抑癌基因失活，在氧濃度低下的微環(huán)境中，HIF-1α轉錄活性增強。對肝細胞發(fā)生惡性轉化的動態(tài)模型觀察發(fā)現(xiàn)，在肝細胞發(fā)生變性階段，HIF-1α mRNA轉錄和HIF-1α過表達，在肝細胞發(fā)生變性、癌前期病變和癌變的不同發(fā)展階段，HIF-1α基因及蛋白呈動態(tài)的進行性表達，且循環(huán)血HIF-1α表達變化與肝組織平行，整個過程中HIF-1α基因序列與GenBank源序列一致。肝細胞惡性轉化過程中，HIF-1α mRNA轉錄和HIF-1α蛋白表達表現(xiàn)為癌前病變和癌形成階段達到高峰[16]。肝細胞中Ang-2高度依賴于高濃度VEGF的存在時，發(fā)揮血管生成作用，可使毛細血管改變、基底膜發(fā)生重塑，致使內皮細胞增殖、遷移及新血管生成，穩(wěn)定性發(fā)生衰減，對血管新生刺激增強，加速瘤體新生血管生成，以獲取更多氧氣供給，利于腫瘤生長；反之，Ang-2則誘導內皮細胞凋亡，加速血管退化[17-18]。上述研究表明，在肝細胞惡性轉化過程中，HIF-1α表達與VEGF、Ang-2表達呈正相關。

2.2 HCC微環(huán)境 HCC微環(huán)境包括腫瘤細胞和間質細胞，如成血管細胞、免疫細胞和腫瘤相關成纖維細胞。肝癌細胞分泌溶血磷脂酸，活化癌周成纖維細胞，使其成為腫瘤相關成纖維細胞。HCC鼠模型中抑制溶血磷脂酸可阻斷肌成纖維細胞分化轉移和腫瘤發(fā)展，癌細胞溶血磷脂酸激活PI3K并穩(wěn)定HIF-1α表達[19-20]。肝癌細胞可通過羥基化、乙?；?、巰基化、泛素化或磷酸化等多種機制參與調節(jié)HIF-1α轉錄，瘤體缺氧微環(huán)境促使癌細胞的增殖、浸潤、遷移等，適應缺氧微環(huán)境，調控并依賴HIF-1α表達[19]。低氧可通過HIF-1α激活Rab11家族相互作用蛋白(Rab11- family interacting protein,Rab11-FIP)4啟動子，上調Rab11-FIP4表達能顯著增強肝癌細胞遷移能力和侵襲性，在活體研究中沉默Rab11-FIP4可抑制HCC轉移。HCC轉移和預后差關系密切，HCC組織中Rab11-FIP4表達水平顯著提高，與HIF-1α呈顯著正相關，兩者結合可更好地判斷HCC患者預后。已證實Rab11-FIP4是HIF-1α靶基因之一，提示低氧微環(huán)境促新血管生成是HCC侵襲和轉移的推動力[21-22]。

2.3 HIF-1α與良性肝病 從體健、慢性病毒性肝炎、肝硬化發(fā)展至肝癌的過程中，循環(huán)血中VEGF和Ang-2的表達與HIF-1α呈平行改變，進行性逐漸升高；具體表現(xiàn)為肝癌患者血VEGF和Ang-2異常表達，兩者水平顯著高于各良性肝病組和健康對照組，HIF-1α與VEGF呈正相關 (r=0.937,P<0.001)，與Ang-2亦呈正相關(r=0.933,P<0.001)，證實HIF-1α與血管生成密切相關[23]。三者表達均高于一定界值，肝癌預后差。分析HIF-1α水平發(fā)現(xiàn)，其與性別、年齡、AFP濃度和HBV感染與否未見明顯相關，但與瘤體大小或是否存在肝外轉移等相關；分析肝癌患者血清HIF-1α與AFP的表達水平對肝癌診斷的受試者工作特征曲線，顯示AFP診斷肝癌的受試者工作特征曲線下面積為0.85，HIF-1α為0.91，提示HIF-1α過表達可作為肝癌診斷的血清學標志物；血清HIF-1α表達與AFP濃度無明顯相關性，AFP陽性良性肝病患者HIF-1α表達可不高，AFP陰性肝癌患者HIF-1α表達可很高，故二者可作為獨立因素聯(lián)合用于肝癌的疾病進展及預后監(jiān)測[23]。上述研究資料顯示良性肝病患者血HIF-1α、VEGF和Ang-2水平均較低，而肝癌患者的3項指標均明顯異常，有助于良、惡性肝病的診斷與鑒別。

3 肝癌組織HIF-1α與血管相關因子的關系

3.1 HIF-1α組織來源 外周血中 HIF-1α異常升高系來源于癌組織，肝癌組織及其周圍組織中HIF-1α呈棕黃色顆粒狀，主要位于細胞漿，少見于細胞核。肝癌組織中HIF-1α表達均勻，肝癌周圍近癌灶邊緣組織條索及中央靜脈周圍表達顯著，肝癌組織邊緣部分表達明顯高于癌組織的中央?yún)^(qū)域，可能因癌組織中心缺氧且存在較多壞死組織所致，癌周圍組織增生活躍，促進新血管生成。臨床病理學特征顯示，HIF-1α表達與肝癌組織的分化程度呈負相關，HIF-1α陽性率與瘤體大小呈正相關，與HBV感染、腫瘤數(shù)目之間未見明顯相關。HIF-1α是HIF-1分子的特異性活性調節(jié)亞單位，有氧環(huán)境下，HIF-1α處于非活化并降解狀態(tài)，在微環(huán)境缺氧條件下，HIF-1α活化并異常表達。肝組織HIF-1α表達，加速了VEGF基因轉錄和維持VEGF mRNA的穩(wěn)定調節(jié)，并誘導肝癌血管新生。肝癌組織不同部位VEGF表達水平不同，壞死區(qū)附近表達增高，且隨著缺氧程度加重而異常表達。肝癌組織中HIF-1α與VEGF表達呈一致性改變，并且VEGF依賴于HIF-1α活化，提示HIF-1α與VEGF可反映肝癌生物學行為，是預測肝癌發(fā)生浸潤、轉移的重要指標[24-25]。

3.2 HIF-1α轉錄表達與肝癌預后 肝癌早期缺乏特異性癥狀，除普查外難以發(fā)現(xiàn)，待出現(xiàn)癥狀后，多屬中晚期，90%患者失去了手術切除的可能。肝癌對化療表現(xiàn)為原發(fā)性耐藥，化療在肝癌術后的輔助治療中不能提高療效，在晚期肝癌的姑息治療中緩解率較低。臨床上，晚期不可手術HCC患者采用導管動脈栓塞/經(jīng)肝動脈化療栓塞術治療，可阻斷肝癌組織的血液供給，從而引起組織壞死和萎縮，同時也因栓塞血管造成了組織缺氧，促癌組織中HIF-1α活化、VEGF等表達加速，導致癌周組織新血管生成建立側支循環(huán)，便于癌細胞發(fā)生遷移，殘余癌組織迅速生長，最終使肝癌的治療效果欠佳[3，26]。介入導向的基因療法已在某些腫瘤的治療中顯示出較好效果，減少了不良反應。研究[27]顯示HIF-1α高表達的HCC患者，其總體生存率和無病生存率均較低表達者明顯降低，且靜脈及淋巴結轉移率較高，非癌組織HIF-1α過表達是HCC復發(fā)的高危因素。癌組織缺氧誘發(fā)HIF-1α異常轉錄，促進肝癌新血管生成，對傳統(tǒng)療法耐受[23]。提示HIF-1α基因高轉錄水平與肝癌預后密切相關。

4 HIF-1α對VEGF與Ang-2的調控作用

4.1 微小RNA(miRNA) 體內廣泛存在由20～25個核苷酸組成的非編碼miRNAs，在轉錄后水平調節(jié)基因表達，參與胚胎發(fā)育、細胞增殖與分化、凋亡等生命過程[28]，在新血管生成、干細胞分化、浸潤及轉移等過程中發(fā)揮重要作用。肝癌組織發(fā)生缺氧，除經(jīng)HIF-1α介導的經(jīng)典途徑促進HCC進展，也可作用于缺氧調節(jié)的多種小分子的miRNAs，促進肝癌的新血管生成、發(fā)揮糖酵解作用、導致DNA損傷、抗凋亡等靶向效應。對肝癌組織及血miRNA表達譜的相關研究，大多分析miRNA異常與肝癌臨床病理學特征，并未涉及miRNA表達與肝癌致病因素間的相互關系[29]。循環(huán)血miRNA穩(wěn)定，不易被RNA酶消化，不受pH、凍融和儲存等影響，現(xiàn)有1000多種miRNAs倍受臨床關注。肝miRNA為重要的生物調節(jié)劑，而在轉錄后水平上如何調控肝癌新血管生成尚待進一步探究。

在肝組織缺氧狀態(tài)下細胞HIF-1α可上調或下調多種miRNAs，如上調miRNA-155、miRNA-21等[29]，下調miRNA-122等；肝miRNA-21和miRNA-155的作用機制可通過下調PTEN和C/EBPβ表達，促肝癌形成和發(fā)展；下調miRNA-26促進相關炎癥介質NF-κB信號通路活化，使下游多種相關基因加速表達，促肝細胞轉化及HCC形成；miRNA-122可敲除靶基因ADAM-17，抑制血管生成、轉移和侵襲等[4,30-31]。上述研究表明肝癌組織缺氧，可調節(jié)miRNA促進肝癌的新血管生成，發(fā)揮生物學功能。

4.2 信號通路 肝細胞缺氧，核內HIF-1α積聚，誘發(fā)肝癌形成。阻斷HIF-1α激活信號通路，可從源頭阻斷促進血管生成、葡萄糖轉運和調節(jié)糖代謝等百余種下游靶基因被激活，削弱腫瘤細胞適應性調節(jié)能力，不能為癌細胞生長提供必需能量需求，導致增殖減慢和凋亡數(shù)目增多，增強癌細胞對化療藥物敏感性，抑制癌細胞轉移[11，19]。肝細胞惡性轉化、肝癌的發(fā)生與進展均與多種信號通路密切相關，如PI3K/Akt/mTOR/4E結合蛋白、Ras/Raf/MEK1/ERK等通路，調節(jié)HIF-1α表達。HIF-1α上調FoxM1表達，降低核內p21，升高cyclinB1和cyclinD1，參與肝癌細胞增生和抵抗凋亡。HCC患者p28過表達，可激活PI3K/Akt/HIF-1途徑，促使抑癌蛋白TWIST1、VEGF和MMP2過表達，誘導細胞發(fā)生上皮間質變及血管新生，加速HCC侵襲和轉移[30-32]。上述研究提示，多種信號通路可調控HIF-1α表達，而穩(wěn)定的HIF-1α活化，可上調VEGF誘導肝癌血管新生，利于癌細胞侵襲與轉移。

5 靶向HIF-1α抑制新血管生成與治療

5.1 細胞水平研究 針對肝癌HIF-1α高表達或HRE為靶點的基因治療，可作為肝癌靶向治療的輔助手段。在mRNA和蛋白水平上，下調HIF-1α及靶基因VEGF表達，可發(fā)揮抗肝癌血管生成效應[33-34]。干預HIF-1α活化后，隨時間延長，G1期細胞明顯增多，S期細胞顯著減少，阻滯細胞于G1/S期，且HepG2細胞凋亡率逐漸增加，抑制細胞增殖；沉默HIF-1α可抑制新血管生成，并誘導抗血管新生因子凝血酶敏感素1表達等，顯著抑制血管新生，阻斷腫瘤進展，抑制轉移。靶向HIF-1α不僅阻斷HIF-1α表達，還抑制其轉錄活性；培養(yǎng)液VEGF、Ang-2表達隨此變化而遞減，故特異性沉默HIF-1α可明顯抑制血管新生[35-36]。下調HIF-1α對VEGF的抑制強于Ang-2，明顯影響下游基因及蛋白表達[37]。干擾肝癌組織中HIF-1α表達，使bcl-2和bcl-xl表達下調，抗凋亡能力減弱，靶向HIF-1α基因治療HCC，有助于抑制肝癌細胞增殖、改善化療藥物敏感性及影響下游血管生成相關基因。

5.2 體內研究 大部分肝癌發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期，無法手術切除。放、化療和血管阻斷劑等會引起腫瘤低氧，HIF-1α調節(jié)VEGF生成，與抗VEGF抑制劑作用及腫瘤侵襲性有關。HIF-1α介導VEGF mRNA和蛋白上調；VEGF mRNA 3′非翻譯區(qū)富含腺核苷酸-鳥核苷酸，與RNA結合蛋白親和力高，缺氧時該蛋白高表達，以增加VEGF mRNA穩(wěn)定性。以腺病毒介導的HIF-1α特異的小發(fā)夾RNA(shRNA)轉染人外周血祖細胞，可顯著下調HIF-1α及VEGF轉錄[32,38]。針對HIF-1α基因轉錄的HIF-1α siRNA可消除缺氧刺激下肝癌Hep3B細胞的遷移能力。同樣對VEGF特異干擾的VEGF siRNA可下調Ang-2、單核細胞化學吸引蛋白、TGFβ1、IL-6和IL-8表達，而特異性HIF-1α siRNA可下調VEGF、Ang和TGFβ1表達，上調單核細胞趨化因子1、IL-6和IL-8表達，聯(lián)合應用可有效抑制肝癌新血管生成。此外，癌組織HIF-1α異常表達，可誘導環(huán)氧化酶活化。已活化的環(huán)氧化酶2、前列腺素等，均通過除VEGF和Ang-2以外的堿性成纖維細胞生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、TGFβ和血小板源性生長因子等調節(jié)肝癌的新血管生成[39-40]。

6 展望

肝癌發(fā)病率高，進展快，早期發(fā)現(xiàn)難，易產生多藥耐藥和復發(fā)轉移，治療難度大，且預后差，是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，亟待探索新的診治方法[41]。隨肝癌瘤體增大，在癌組織氧耗竭狀態(tài)下HIF-1α活化，調控下游靶基因及VEGF和Ang-2表達，促使肝癌新血管形成，利于癌細胞遷移或轉移。HIF-1α還可經(jīng)其他途徑促進血管新生，如誘導纖溶酶原激活物抑制因子1發(fā)揮促血管新生作用，使微血管密度、VEGF與HIF-1α同步增加；HIF-1α調節(jié)共轉錄反應使細胞適應低氧，與特定DNA序列如靶基因上HRE結合，調節(jié)多種信號分子表達。可見HIF-1α異常表達與HCC的形成、發(fā)展、轉移及產生耐藥密切相關[42-43]。

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(本文編輯：葛 俊)

Regulatory effect of abnormal expression of hypoxia-inducible factor-1α on angiogenesis in hepatocellular carcinoma

WANGLi,SHIWei,XUEJun,etal.

(MedicalSchool,NantongUniversity,Nantong,Jiangsu226001,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a common malignant tumor in China with abundant blood supply.Conventional therapies may easily cause tolerance and patients tend to have poor prognosis.Combined with the hypoxia response elements of over a hundred of downstream target genes,hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) in liver tissue participates in many processes including angiogenesis and glucose metabolism,inhibits the differentiation and apoptosis of tumor cells,and promotes the proliferation of tumor cells.High expression of HIF-1α and its regulatory effect on angiogenesis-related factors are closely associated with patients′ tolerance to radiotherapy and chemoradiotherapy,tumor invasion,metastasis,and prognosis.This article reviews the regulatory effect of abnormal expression of HIF-1α in HCC cells on angiogenesis-related factors and their interrelation.

carcinoma，hepatocellular； hypoxia-inducible factor 1； vascular endothelial growth factors； angiopoietin-2; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.02.037

2016-09-26；

2016-10-17。

江蘇省“六大人才高峰”(2013-WSN-011)；國家自然科學基金(81673241)

王理(1979-)，男，博士后,副教授，主要從事醫(yī)學信息學與轉化醫(yī)學方面的研究。

姚登福，電子信箱：yaodf@ahnmc.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)02-0369-06