范陽 王云鵬△ 馬鑫 李宏召 陳光富 郭剛 祝強(qiáng) 高宇 黃慶波 艾青 蘇漢星 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

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論 著

腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

范陽1王云鵬1△馬鑫1李宏召1陳光富1郭剛1祝強(qiáng)1高宇1黃慶波1艾青1蘇漢星1張旭1

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

△共同第一作者

目的：探討腎透明細(xì)胞癌患者行部分切術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。方法：回顧性分析2006年1月～2015年12月間在中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科接受腎部分切除術(shù)的1 742例單側(cè)散發(fā)性腎透明細(xì)胞癌患者的臨床病理資料和隨訪結(jié)果，通過單因素和多因素分析影響其術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。結(jié)果：患者的隨訪時(shí)間為3.1～120.7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為36.3個(gè)月，其中33例(1.9%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。單因素分析提示Fuhrman分級(HR=4.476，95% CI=1.717～11.672，P=0.002)、腫瘤壞死(HR=5.728，95% CI=2.478～13.241，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=29.636，95% CI=3.991～220.062，P=0.001)對腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存有顯著影響，多因素分析也提示Fuhrman分級(HR=3.223，95% CI=1.161～8.946，P=0.025)、腫瘤壞死(HR=5.150，95% CI=2.195～12.081，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=16.321，95% CI=1.973～134.992，P=0.01)是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素。結(jié)論：Fuhrman分級、腫瘤壞死和肉瘤樣變是腎透明細(xì)胞癌患者行腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

腎透明細(xì)胞癌；腎部分切除術(shù)；復(fù)發(fā)

腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的2%～3%，其中腎透明細(xì)胞癌是最常見的病理類型，目前手術(shù)切除仍是治療局限性腎癌的最佳手段[1]。越來越多的證據(jù)表明對于T1a、T1b甚至T2期的腎癌，腎部分切除術(shù)擁有和腎根治性切除術(shù)一樣的腫瘤控制效果[2～5]，同時(shí)由于最大限度的保存了殘余腎功能，腎部分切患者的術(shù)后心血管事件率明顯下降，從而提高了患者的總體生存[6, 7]。隨著影像學(xué)的進(jìn)步和外科學(xué)的發(fā)展，腎部分切除術(shù)的適應(yīng)證正逐步放寬。盡管如此，仍有一部分患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3, 4]。目前國內(nèi)外對于腎癌預(yù)后的相關(guān)研究逐步增多，許多臨床病理特征都可作為預(yù)后因素影響腫瘤的進(jìn)展和患者的生存[8～10]，但對于腎部分切術(shù)后復(fù)發(fā)的因素分析還相對甚少。本研究通過回顧我中心10年間行腎部分切除術(shù)的腎透明細(xì)胞癌患者的臨床病理資料和隨訪結(jié)果，分析腎部分切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況并探討其影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

統(tǒng)計(jì)2006年1月～2015年12月間在中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科接受腎部分切除術(shù)且病理確診為腎透明細(xì)胞癌的患者資料，排除雙側(cè)腎癌、遺傳性腎癌、孤行性腎癌以及術(shù)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移者，共計(jì)1 742例。

1.2 臨床病理特征

收集分析的術(shù)前臨床特征包括：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病情況(有無吸煙史、高血壓史或糖尿病史)、初診時(shí)有無癥狀(包括血尿、腰痛、腹部包塊、乏力和食欲下降)。收集分析的術(shù)后病理學(xué)特征包括：腫瘤大小、T分期、Fuhrman分級、是否為囊性腎癌、是否有腎被膜浸潤、是否有腎癌囊性變、是否有腫瘤壞死、是否有肉瘤樣變、是否腫瘤呈多病灶(同一側(cè)腎臟有2處以上的腫瘤)、外科切緣是否陽性。

1.3 術(shù)后隨訪

隨訪工作由我科工作人員通過電話詢問患者本人或患者家屬進(jìn)行，隨訪起點(diǎn)為術(shù)后第1天，隨訪終點(diǎn)為出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或最后一次隨訪時(shí)間，最后一次隨訪時(shí)未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、非原發(fā)病死亡者或失訪者為刪失數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

單因素及多因素?zé)o復(fù)發(fā)分析運(yùn)用COX比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型。統(tǒng)計(jì)軟件選用SPSS 18.0，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

1 742例患者中男1 340例(76.9%)，女402例(23.1%)，男女比例為3.33∶1，年齡17～84歲。<60歲者1 305例(74.9%)，≥60歲者437例(25.1%)；有無吸煙史者分別為269例(15.4%)、1 473例(84.6%)；有無高血壓病史者分別為548例(31.5%)、1 194例(68.5%)；有無糖尿病史者分別為262例(15%)、1 480例(85.0%)；初診時(shí)無癥狀者1 597例(91.7%)，出現(xiàn)癥狀者145例(8.3%)；腫瘤大小1～9 cm，平均2.6 cm，≤4 cm者1 618例(92.9%)，>4 cm者124例(7.1%)；T分期pT1a、pT1b、pT2a和pT3a分別有 1 607例(92.3%)、119例(6.8%)、2例(0.1%)和14例(0.8%)；Fuhrman分級1、2、3和4級分別有370例(21.1%)、1 288例(73.9%)、82例(4.8%)和2例(0.1%)；囊性腎癌19例(1.1%)，非囊性1 723例(98.9%)；無腎被膜浸潤者865例(49.7%)，有腎被膜浸潤者877例(50.3%)；無腎癌囊性變者1 363例(78.2%)，有腎癌囊性變者379例(21.8%)；無腫瘤壞死者1 630例(93.6%)，有腫瘤壞死者112例(6.4%)；無肉瘤樣變者1 739例(99.8%)，有肉瘤樣變者3例(0.2%)；無多病灶者1 718例(98.6%)，有多病灶者24例(1.4%)；外科切緣陰性者1 732例(99.4%)，陽性者10例(0.6%)。

2.2 患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況及其影響因素分析

1 742例患者的隨訪時(shí)間為3.1～120.7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為32.4個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為36.3個(gè)月。中途失訪151例，失訪率為8.7%。33例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.9%，其中28例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。在單因素分析中，F(xiàn)uhrman分級(HR=4.476，95% CI=1.717～11.672，P=0.002)、腫瘤壞死(HR=5.728，95% CI=2.478～13.241，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=29.636，95% CI=3.991～220.062，P=0.001)對腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存有顯著影響，見表2。將這些因素帶入COX多因素回歸模型中，F(xiàn)uhrman分級(HR=3.223，95% CI=1.161～8.946，P=0.025)、腫瘤壞死(HR=5.150，95% CI=2.195～12.081，P<0.001)和肉瘤樣變(HR=16.321，95% CI=1.973～134.992，P=0.01)依然是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素(表2)。

3 討論

隨著人們體檢意識的增強(qiáng)和影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，局限性腎癌的檢出率逐年上升。局限性腎癌最佳的治療手段是采取根治性腎切除術(shù)或者腎部分切除術(shù)[1]。越來越多的證據(jù)顯示只要技術(shù)上可行，可根據(jù)腫瘤的大小和位置，首選腎部分切除術(shù)來治療局限性腎癌，因?yàn)槎哂兄嗨频哪[瘤控制效果，同時(shí)腎部分切除術(shù)較根治性腎切除術(shù)可以獲得更好的生存質(zhì)量[2～6]。以往腎癌行腎部分切的復(fù)發(fā)率相對較低。Uzzo等[11]回顧了1980～2000年發(fā)表的行腎部分切的文章，發(fā)現(xiàn)部分切術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為0～10%，而腫瘤≤4 cm時(shí)局部復(fù)發(fā)率更是只有0～3%。隨著腎部分切除術(shù)適應(yīng)證的逐漸放寬，其預(yù)后評估顯得尤為重要，它能夠指導(dǎo)患者的術(shù)后隨訪和輔助治療，從而減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長患者的生存。

根據(jù)以往臨床常用評估腎癌的預(yù)后因素，本研究通過對我中心2006～2015年間行腎部分切除術(shù)的1 742例患者資料進(jìn)行回顧性分析，試圖得到影響腎部分切術(shù)后患者復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。為了排除混雜因素的影響，本研究只針對病理診斷為透明細(xì)胞癌的患者，同時(shí)排除了雙側(cè)腎癌、遺傳性腎癌、孤行性腎癌以及術(shù)時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為1.9%，和以往報(bào)道相似。通過單因素分析，我們發(fā)現(xiàn)Fuhrman分級、腫瘤壞死和肉瘤樣變對腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存有顯著影響。通過COX多因素回歸 分析，這三個(gè)病理學(xué)特征也都是腎透明細(xì)胞癌部分切術(shù)后無復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素。

Fuhrman分級是臨床上最常用的組織學(xué)分級法，其分級高低與腎癌的惡性程度密切相關(guān)。Minardi等[12]發(fā)現(xiàn)對于T1期的腎癌患者，F(xiàn)uhrman分級是最重要的預(yù)后因素，不同的Fuhrman分級所對應(yīng)的5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Minervini等[13]同樣發(fā)現(xiàn)Fuhrman 1級和2級腎癌患者的5年腫瘤特異性生存率為95.9%和86.8%，而Fuhrman 3～4級患者生存率則下降到60.1%。腫瘤壞死一直被作為腎癌侵襲性的預(yù)測因子。Chang等[14]對328名腎癌患者進(jìn)行了生存分析，他們發(fā)現(xiàn)伴和不伴腫瘤壞死患者的5年生存率在TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期患者中具有顯著差異，分別為32.7%和84.0%。另外有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死是腎透明細(xì)胞癌無轉(zhuǎn)移生存率和總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15, 16]，而梅奧中心則因?yàn)槟[瘤壞死對腎透明細(xì)胞癌預(yù)后的顯著影響而將其納入了他們構(gòu)建的預(yù)后評分模型系統(tǒng)[10]。腎癌肉瘤樣變是腎癌向高度惡性轉(zhuǎn)化的一種組織病理學(xué)表現(xiàn)，比未發(fā)生肉瘤樣變的腎細(xì)胞癌更具侵襲性，極易發(fā)生局部浸潤、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。有研究表明肉瘤樣變也是腎癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。因此，F(xiàn)uhrman分級、腫瘤壞死和肉瘤樣變對腎癌預(yù)后的影響不應(yīng)被忽視，而本研究則進(jìn)一步證明了這三個(gè)因素對腎部分切術(shù)后患者復(fù)發(fā)的預(yù)測作用。

盡管有研究表明腎癌患者腫瘤大小不同預(yù)后也不相同[19]，而本研究并未發(fā)現(xiàn)腎部分切患者術(shù)后的復(fù)發(fā)情況與腫瘤大小有關(guān)，這也從某種程度上支持了腫瘤大小不應(yīng)成為制約腎部分切在局限性腎癌中應(yīng)用的觀點(diǎn)[2]。另外我們發(fā)現(xiàn)外科切緣陽性并不顯著影響腎部分切患者術(shù)后的復(fù)發(fā)情況，這與Marszalek等[20]發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)行腎部分切術(shù)后切緣陽性的患者經(jīng)過中期隨訪并未發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況是一致的。因此對于切緣陽性的患者不應(yīng)輕易切腎，積極隨訪應(yīng)該是一個(gè)更好的選擇。

本研究受限于回顧性研究的局限性和相對較短的隨訪時(shí)間(隨訪超過5年的有292例，1年以下的有402例)，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)到的復(fù)發(fā)病例相對較少，因此影響腎部分切術(shù)后患者局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素還需通過設(shè)計(jì)前瞻性的研究和更長時(shí)間的隨訪來進(jìn)一步證實(shí)。盡管如此，本研究得出Fuhrman分級、腫瘤壞死和肉瘤樣變?yōu)槟I透明細(xì)胞癌患者行腎部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，我們可以根據(jù)這些病理學(xué)特征對患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)后分級，從而更好的指導(dǎo)患者的隨訪和治療。

[1]Rini BI, SC Campbell, B Escudier. Renal cell carcinoma. Lancet, 2009,373(9669):1119-1132.

[2]Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol, 2015,67(5):913-924.

[3]Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, et al. Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol, 2004,171(6 Pt 1):2181-2185, quiz 2435.

[4]Peycelon M, Hupertan V, Comperat, et al. Long-term outcomes after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma larger than 4 cm. J Urol,2009,181(1):35-41.

[5]Becker F, Roos FC, Janssen M, et al. Short-term functional and oncologic outcomes of nephron-sparing surgery for renal tumours >/= 7 cm. Eur Urol, 2011,59(6):931-937.

[6]Huang WC, Elkin EB, Levey AS, et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors--is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? J Urol, 2009,181(1):55-61; discussion 61-62.

[7]Zini L, Patard JJ, Capitanio U, et al. Cancer-specific and non-cancer-related mortality rates in European patients with T1a and T1b renal cell carcinoma. BJU Int, 2009,103(7):894-898.

[8]Crispen PL, Boorjian SA, Lohse CM, et al. Outcomes following partial nephrectomy by tumor size. J Urol, 2008,180(5):1912-1917.

[9]Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer, 2003,97(7):1663-1671.

[10]Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol, 2002,168(6):2395-2400.

[11]Uzzo RG, Novick AC. Nephron sparing surgery for renal tumors: indications, techniques and outcomes. J Urol, 2001,166(1):6-18.

[12]Minardi D, Lucarini G, Mazzucchelli R, et al. Prognostic role of Fuhrman grade and vascular endothelial growth factor in pT1a clear cell carcinoma in partial nephrectomy specimens. J Urol, 2005,174(4 Pt 1):1208-1212.

[13]Minervini A, Lilas L, Minervini R, et al. Prognostic value of nuclear grading in patients with intracapsular (pT1-pT2) renal cell carcinoma. Long-term analysis in 213 patients. Cancer, 2002,94(10):2590-2595.

[14]Chang YH, Chuang CK, Pang ST, et al. Prognostic value of TNM stage and tumor necrosis for renal cell carcinoma. Kaohsiung J Med Sci, 2011,27(2):59-63.

[15]Sengupta S, Lohse CM, Leibovich BC, et al. Histologic coagulative tumor necrosis as a prognostic indicator of renal cell carcinoma aggressiveness. Cancer, 2005,104(3):511-520.

[16]Pichler M, Hutterer GC, Chromecki TF, et al. Histologic tumor necrosis is an independent prognostic indicator for clear cell and papillary renal cell carcinoma. Am J Clin Pathol, 2012,137(2):283-289.

[17]Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Sarcomatoid renal cell carcinoma: an examination of underlying histologic subtype and an analysis of associations with patient outcome. Am J Surg Pathol, 2004,28(4):435-441.

[18]Kwak C, Park YH, Jeong CW, et al. Sarcomatoid differentiation as a prognostic factor for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. J Surg Oncol, 2007,95(4):317-323.

[19]Hafez KS, Fergany AF, Novick AC. Nephron sparing surgery for localized renal cell carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J Urol, 1999,162(6):1930-1933.

[20]Marszalek M, Carini M, Chlosta P, et al. Positive surgical margins after nephron-sparing surgery. Eur Urol, 2012,61(4):757-763.

Related factors of recurrence of clear cell renal cell carcinoma after partial nephrectomy

FanYang1WangYunpeng1MaXin1LiHongzhao1ChenGuangfu1GuoGang1ZhuQiang1GaoYu1HuangQingbo1AiQing1SuHanxing1ZhangXu1

(1Department of Urology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@foxmail.com

Objective: To explore the related risk factors of recurrence and metastasis of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) after partial nephrectomy (PN). Methods: We retrospectively analyzed the clinicopathological data and follow-up results of 1 742 sporadic unilateral ccRCC patients who underwent PN in Urology Department of PLA General Hospital from January 2006 to December 2015, and the related factors of post-operative recurrence and metastasis were obtained by univariate and multivariate analysis. Results: The patients were followed up for 3.1-120.7 months with the median follow-up time of 32.4 months (mean 36.3 months). Thirty-three patients had recurrence (1.9%). Univariate analysis showed that Fuhrman grade (HR=4.476, 95% CI=1.717-11.672,P=0.002), tumor necrosis (HR=5.728, 95% CI=2.478-13.241,P<0.001) and sarcomatoid differenciation (HR=29.636, 95% CI=3.991-220.062,P=0.001) had significant effects on the recurrence-free survival of ccRCC patients after PN. Multivariate analysis also revealed that Fuhrman grade (HR=3.223, 95% CI=1.161-8.946,P=0.025), tumor necrosis (HR=5.150, 95% CI=2.195-12.081,P<0.001) and sarcomatoid differenciation (HR=16.321, 95% CI=1.973-134.992,P=0.01) were independent factors of recurrence-free survival of ccRCC patients after PN. Conclusions: Fuhrman grade, tumor necrosis, and sarcomatoid differenciation are related risk factors for recurrence of ccRCC patients after PN.

clear cell renal cell carcinoma; partial nephrectomy; recurrence

國家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2012AA02101和2014AA020607)；武漢市青年科技晨光計(jì)劃(2013072304010833)

張旭，xzhang@foxmail.com

2016-11-16

R737.11

A

10.19558/j.cnki.10-1020/r.2017.04.007