周 培， 渠淑云

1.咸陽市中心醫(yī)院感染科，陜西 咸陽712000； 2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

高載量HBVDNA孕婦阻斷方案研究

周 培1， 渠淑云2

1.咸陽市中心醫(yī)院感染科，陜西 咸陽712000； 2.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院

現(xiàn)已明確,孕婦HBV DNA高載量是導(dǎo)致HBV宮內(nèi)感染的高危因素，如不進(jìn)行有效的防治，胎兒和孕婦可轉(zhuǎn)變成慢性乙型病毒性肝炎，甚至最終可進(jìn)展為肝硬化和肝癌，因此，本文對(duì)高載量HBV DNA孕婦在臨床上如何進(jìn)行免疫預(yù)防及抗病毒治療研究。

乙型肝炎病毒；HBV DNA；高載量；孕婦；母嬰傳播

各國(guó)指南與研究均指出需用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)對(duì)HBsAg陽性母親分娩的新生兒行主動(dòng)-被動(dòng)雙重預(yù)防免疫，可有效地阻斷母嬰傳播，但仍不能完全阻斷，免疫失敗率為2%～4%，一個(gè)重要的原因就是宮內(nèi)感染，雖然聯(lián)合免疫能有效地控制分娩時(shí)及分娩后的感染，但分娩前的宮內(nèi)感染尚無有效的阻斷措施，特別是對(duì)于高載量的HBV DNA孕婦，新生兒感染HBV的幾率更大，這也是造成我國(guó)乙型肝炎流行的主要原因之一[1-2]。因此，將對(duì)HBV DNA高載量的孕婦應(yīng)如何進(jìn)行免疫預(yù)防，如何抗病毒治療這一臨床問題進(jìn)行研究。

1 新生兒感染HBV的高危因素

目前，對(duì)于何為孕婦HBV DNA的高載量并無明確定義，而多數(shù)研究均以HBV DNA≥1×106拷貝/ml作為其高載量。YIN等[3]對(duì)230例HBsAg陽性孕婦分娩的新生兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，22例(9.57%)發(fā)生宮內(nèi)感染，并對(duì)導(dǎo)致宮內(nèi)感染的多因素進(jìn)行了Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，HBV DNA濃度分級(jí)是唯一進(jìn)入回歸模型的變量(OR=1.57，95%CI：1.12～2.21)，結(jié)果顯示，當(dāng)HBV DNA≥1×107拷貝/ml時(shí)宮內(nèi)感染率顯著增加(χ2=7.92，P<0.05)。HBV DNA≥1×105～1×106拷貝/ml時(shí)宮內(nèi)感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.009，P=1.00)。趙雋等[4]發(fā)現(xiàn)，孕婦血清HBV DNA>1×107拷貝/ml時(shí)新生兒HBV感染率可高達(dá)23.87%(159/666)。YIN等[5]還對(duì)1 355例 HBsAg 陽性的孕婦(妊娠28周時(shí)每個(gè)月給予HBIG 200 IU肌注)及新生兒(24 h內(nèi)均進(jìn)行主動(dòng)-被動(dòng)免疫)進(jìn)行研究，1年后發(fā)現(xiàn)有1.54%(21/1360)的新生兒感染HBV；HBeAg陽性和陰性孕婦的HBV感染率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.44%vs0，P<0.05)；孕婦HBV DNA載量分別為1×107拷貝/ml、103～106拷貝/ml和<1×103拷貝/ml的HBV感染率分別為6.01%、0.56%和0(P<0.05)，得出母嬰傳播阻斷失敗與孕婦血清HBeAg陽性(RR=31.74，95%CI：3.88～259.38)和HBV DNA>1×107拷貝/ml(RR=22.58，95%CI: 4.751～107.40)有顯著相關(guān)性。尹玉竹等[6]也對(duì)1 355例HBsAg陽性孕婦宮內(nèi)傳播的危險(xiǎn)因素進(jìn)行前瞻性研究，表明影響阻斷HBV宮內(nèi)傳播的2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高載量HBV DNA(>1×107拷貝/ml)及HBeAg陽性。因此，如何對(duì)高載量HBV DNA特別是HBeAg陽性的HBV DNA>1×107拷貝/ml的孕婦進(jìn)行有效的母嬰傳播阻斷需要引起足夠的重視。

2 免疫預(yù)防

高載量HBV DNA孕婦的新生兒感染幾率會(huì)大大增加，因此對(duì)孕婦及其新生兒進(jìn)行免疫預(yù)防是必要的，目前各國(guó)都推薦對(duì)HBsAg陽性孕婦分娩的新生兒行乙肝疫苗與HBIG的聯(lián)合接種。我國(guó)指南推薦，HBsAg陽性孕婦分娩的新生兒需要24 h內(nèi)首次接種10 μg重組酵母乙肝疫苗或20 μg的中國(guó)倉鼠卵母細(xì)胞乙肝疫苗進(jìn)行主動(dòng)免疫，并在身體不同部位進(jìn)行HBIG 100～200 IU的被動(dòng)免疫，此后在滿1個(gè)月齡及6個(gè)月齡時(shí)進(jìn)行第2次和第3次乙肝疫苗接種[1，7]。這種新生兒主-被動(dòng)免疫可明顯降低其HBV感染風(fēng)險(xiǎn)，有效地阻斷HBV DNA高載量及HBeAg陽性孕婦的母嬰傳播，有效率可達(dá)90%。但目前對(duì)于孕晚期孕婦(胎盤感染學(xué)說：高載量的HBV DNA使胎盤組織發(fā)育不良，導(dǎo)致胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞層失去屏障保護(hù)作用，并通過與免疫球蛋白與HBsAg-HBsAb形成的復(fù)合物在胎盤各細(xì)胞層進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并感染絨毛毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致宮內(nèi)感染)，肌注HBIG來阻斷HBV宮內(nèi)感染的有效性及安全性的意見不統(tǒng)一，JIN等[8]對(duì)41篇大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析顯示，孕晚期HBsAg陽性的孕婦在肌注HBIG后能夠降低HBV的宮內(nèi)感染率(RR=0.36，95%CI：0.28～0.45)和提高新生兒0～7個(gè)月齡時(shí)血清中HBsAb的陽性率(RR=2.42，95%CI：1.46～4.01)，新生兒的主-被動(dòng)免疫能降低其出生時(shí)(RR=0.66，95%CI: 0.52～0.84)和12個(gè)月后的宮內(nèi)感染率(RR=0.66，95%CI: 0.52～0.84)。陽晉等[9]對(duì)國(guó)內(nèi)1980年至2012年的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并行Meta分析顯示，孕晚期肌注HBIG能有效阻斷HBV宮內(nèi)感染(RR=0.38，95%CI：0.27～0.54，P<0.00001)，并無相關(guān)的不良反應(yīng)，而ZHANG等[10]對(duì)1 202例注射HBIG與未注射HBIG孕期所生的新生兒都接受主-被動(dòng)免疫后其阻斷失敗率分別為10.3%、9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.685)。有研究[10-12]發(fā)現(xiàn),孕晚期肌注HBIG并不能顯著降低HBV宮內(nèi)感染率(P>0.05)，他們認(rèn)為孕晚期肌注的HBIG的劑量很小(200～400 IU)，達(dá)不到阻斷宮內(nèi)感染的作用，廣泛應(yīng)用還可出現(xiàn)HBV的變異，免疫逃避而導(dǎo)致乙肝疫苗無效，由于HBIG是異體蛋白，會(huì)出現(xiàn)過敏反應(yīng)和抗原抗體反應(yīng)，嚴(yán)重的還會(huì)出現(xiàn)抗原抗體復(fù)合物的沉積導(dǎo)致孕婦和胎兒的腎損傷。有學(xué)者還認(rèn)為，HBIG在體內(nèi)的半衰期很短，而HBV的復(fù)制效率高可為1 011～1 014分子/d，因此,孕晚期每月肌注200～400 IU HBIG并不能有效中和血清中的HBV，并且行HBIG注射孕婦所生新生兒產(chǎn)生HBsAb陽性率很低，與未行HBIG注射孕婦所生新生兒相比,在HBsAb陽性率的提高上并無優(yōu)勢(shì)[13-14]。雖然HBIG含高滴度的HBsAb，并且有研究支持孕晚期的孕婦肌注HBIG可降低宮內(nèi)感染率，有報(bào)道[15]稱,2個(gè)月內(nèi)總劑量20 000 IU的HBIG治療并未導(dǎo)致HBV變異，且并無不良反應(yīng)發(fā)生，但國(guó)內(nèi)外對(duì)孕晚期是使用HBIG能否阻斷宮內(nèi)感染的研究結(jié)果相差很大，目前各國(guó)指南均不明確推薦對(duì)HBsAg陽性的孕婦在孕晚期時(shí)肌注HBIG。

3 抗病毒治療

目前，對(duì)孕婦孕期用核苷(酸)類藥物(nucleotide analogues, NAs)抗HBV治療是有爭(zhēng)議的，研究發(fā)現(xiàn)，新生兒經(jīng)主-被動(dòng)免疫后HBV感染的HBeAg陰性孕婦和陽性孕婦的母嬰傳播率分別為0～2%和5%～15%，就算不行抗HBV治療，也有較高的阻斷HBV傳播效果，而孕期行NAs類藥物抗HBV治療還存在HBV變異、耐藥，胎兒的安全性、抗病毒起始和停藥時(shí)間及治療效果等問題，因此，我國(guó)指南并不推薦在孕期行抗HBV治療，而亞太肝病協(xié)會(huì)和歐洲肝病協(xié)會(huì)分別對(duì)HBV DNA>1×106拷貝/ml和 HBV DNA>1×107拷貝/ml的孕婦推薦在孕晚期行抗HBV治療[16-17]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)規(guī)定妊娠分類B類NAs類藥為拉米夫定(Lamivudine, LAM)、替比夫定(Telbivudine, LDT)及替諾福韋(Tenofovir, TDF)。關(guān)于妊娠期抗病毒治療的安全性資料，妊娠期抗逆轉(zhuǎn)錄病毒登記(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)發(fā)現(xiàn)，HBV感染孕婦在孕早期、中期和晚期暴露于NAs類藥物后所生新生兒的缺陷率為2.7%，并無顯著性不同?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療發(fā)展部(Development of Antiretroviral Therapy Study，DART)與美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)報(bào)道孕早期、中期和晚期暴露于NAs類藥物孕婦后所生新生兒的缺陷率相近,為2.72%，可見在妊娠期使用NAs類藥物是安全的[18-19]。對(duì)NAs類藥物阻斷母嬰傳播的效果，SHI等[20]Meta分析顯示，HBV感染孕婦在孕晚期(28周)行LAM抗HBV治療，并對(duì)新生兒進(jìn)行主-被動(dòng)免疫后發(fā)現(xiàn)其HBV感染率可降低10.7%～23.7%，新生兒血清HBsAg(RR=0.38，95%CI: 0.15～0.94)和HBV DNA(RR=0.22，95%CI: 0.12～0.40)均可顯著降低；且6～12個(gè)月齡的新生兒母嬰傳播率可降低12.7%～33.2%，HBsAg(RR=0.31，95%CI: 0.15～0.63)和HBV DNA(RR=0.20，95%CI: 0.10～0.39)也能顯著降低，并未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，HAN等[21]的Meta分析結(jié)果與之相同。LU等[22]對(duì)32篇大規(guī)模隨機(jī)研究行Meta分析顯示，HBV感染孕婦在妊娠中晚期(28周)行LDT抗HBV治療且新生兒接受主-被動(dòng)免疫，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LDT治療過的母親所生的新生兒的畸形數(shù)為0，在6～12個(gè)月齡時(shí)新生兒的HBV感染率顯著降低(OR=0.09，95%CI：0.04～0.22，P<0.001)，新生兒血清中HBV DNA載量顯著降低(OR=0.07，95%CI：0.02～0.22,P<0.001)，雖然2例孕婦在LDT抗HBV治療過程中有CK的升高，但無需停藥，隨后可以恢復(fù)正常[21]。DENG等[23]對(duì)576例孕婦在孕晚期行LDT抗HBV治療的研究行Meta分析顯示，LDT治療過的孕婦所生新生兒的畸形數(shù)為0，且新生兒的HBV感染率和HBV DNA載量均顯著降低，在CK升高上，經(jīng)LDT治療的孕婦與未行抗病毒的孕婦相比并無顯著差異(R=5.53，95%CI：0.24～124.94,P=0.28)。張華等[24]對(duì)423例高病毒載量(HBV DNA≥1×106拷貝/ml)乙型肝炎孕婦孕晚期使用NAs抗HBV治療干預(yù)阻斷母嬰傳播的臨床前瞻性對(duì)照研究，12周時(shí)LDT組和LAM組孕婦HBV DNA陰性率分別為51.36%、20.37%，與未經(jīng)抗病毒的對(duì)照相比，更能顯著降低孕婦血清中HBV DNA載量(t=23.57，P<0.01)；LDT組和LAM組孕婦所生新生兒在7個(gè)月齡和12個(gè)月齡時(shí)HBV感染率分別為1.58%、5.38%和0.79%、4.93%(P<0.05)，可見LDT較LAM在降低孕婦和新生兒HBV DNA水平上更有優(yōu)勢(shì)(但ZHANG等[10]對(duì)700例孕婦行抗病毒治療研究發(fā)現(xiàn)，LDT與LAM在降低孕婦和新生兒HBV DNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，經(jīng)抗病毒治療的孕婦所生新生兒較未經(jīng)抗病毒治療的孕婦所生新生兒在0個(gè)月齡、7個(gè)月齡及12個(gè)月齡時(shí)HBsAg滴度顯著降低(P<0.05)，經(jīng)抗病毒治療孕婦所生新生兒畸形數(shù)為0；LDT組有2例孕婦在抗病毒治療12周時(shí)CK有輕度升高，未停藥可自行好轉(zhuǎn)。以上研究表明，在孕晚期對(duì)HBV DNA高載量孕婦行NAs類藥物抗病毒治療有顯著阻斷母嬰傳播的作用，且安全性高[24-25]。孫維會(huì)等[26]發(fā)現(xiàn)，血清中高載量HBV DNA的孕婦從孕早期(12周)開始服用LDT治療能顯著降低孕婦和剛出生新生兒HBV DNA水平，且有明顯阻斷母嬰傳播作用，安全性高。吳曉莉等[27]還認(rèn)為，LAM及LDT在孕早、中、晚期應(yīng)用能顯著降低母嬰傳播率，且安全性高。TDF在我國(guó)還未被應(yīng)用于臨床，CELEN等[28]對(duì)45例HBV DNA>1×107拷貝/ml、HBeAg(+)的孕婦孕中晚期行TDF抗病毒治療后其母嬰傳播阻斷率為100%，且無不良反應(yīng)發(fā)生，GREENUP等[29]發(fā)現(xiàn),TDF較LAM、LDT在降低孕婦及剛出生新生兒的HBV DNA水平上效果更顯著，且安全性高。NAs類藥物(LAM、LDT及TDF)對(duì)孕婦及胎兒安全有效。對(duì)孕期抗病毒治療預(yù)防母嬰傳播，這的確能減少甚至完全阻斷母嬰傳播，但孕期治療的嚴(yán)重不良事件不容忽視。目前WHO、美國(guó)和我國(guó)的指南均未常規(guī)推薦，其利弊有待嚴(yán)謹(jǐn)、客觀的更大樣本研究，不能過于強(qiáng)調(diào)抗病毒治療的益處，而忽視其不良反應(yīng)。

目前，越來越多的研究表明，高HBV載量對(duì)母嬰傳播率有正相關(guān)影響，但對(duì)高HBV載量孕婦是否使用HBIG目前研究結(jié)論不一致，因其注射后在體內(nèi)可形成抗原抗體免疫復(fù)合物對(duì)母嬰都有潛在危險(xiǎn)，由其注射劑量偏低，從理論上達(dá)不到阻斷母嬰傳播效果，且容易產(chǎn)生HBV免疫耐株，因此，是否應(yīng)該在孕晚期對(duì)孕婦注射HBIG及注射劑量多大等問題都需要大規(guī)模的臨床研究和免疫機(jī)制研究來論證。

目前，雖然有大量研究證實(shí)了孕晚期使用抗病毒藥物的安全性和有效性，但多數(shù)研究對(duì)孕婦及其新生兒的隨訪時(shí)間過短，缺少長(zhǎng)期的臨床療效及安全性研究。對(duì)孕婦長(zhǎng)期抗病毒應(yīng)用導(dǎo)致的不良反應(yīng)及病毒耐藥問題、抗病毒藥物應(yīng)用的療程、停藥后引起的復(fù)發(fā)、耐藥后的換藥等一系列問題都應(yīng)得到臨床醫(yī)師的重視。不能過分強(qiáng)調(diào)孕晚期抗病毒藥物的益處，對(duì)于其風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)充分告知患者。

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BlockforpregnantwomenwithhighlevelsofhepatitisBvirusDNA

ZHOU Pei1, QU Shuyun2

1.Department of Infectious Diseases, the Center Hospital of Xianyang, Xianyang 712000; 2.Nuclear Industry 215 Hospital of Shaanxi Province, China

Researches have shown that pregnant women with high levels of HBV DNA levels have an increased risk of intrauterine infection, if not for the effective prevention and cure, fetus and pregnant women can turn into chronic viral hepatitis B， ultimately, even can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This review addressed the blocking for pregnant women with high levels of HBV DNA, in terms of antiviral therapy, use of prophylactic immunization.

Hepatitis B virus; Hepatitis B virus DNA; High level; Pregnancy; Mother-to-child transmission

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.026

周培，主治醫(yī)師，碩士研究生,研究方向：病毒性肝炎的防治。E-mail: 173194103@qq.com

渠淑云，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科研究。E-mail: 173194103@qq.com

R512.6+2

A

1006-5709(2017)12-1428-04

2016-11-16

王全楚)