彭戰(zhàn)利， 宿華威

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科,黑龍江 哈爾濱 150001

二甲雙胍在Ⅱ型糖尿病合并胰腺癌中的研究進(jìn)展

彭戰(zhàn)利， 宿華威

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科,黑龍江 哈爾濱 150001

多年來二甲雙胍以其高安全性、低廉的價(jià)格及穩(wěn)定的療效而廣泛應(yīng)用于臨床治療糖尿病。糖尿病增加了胰腺癌的罹患率并影響其預(yù)后。近年來發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍在治療Ⅱ型糖尿病(type 2 mellitus diabetes, T2MD)患者時(shí)也降低了其罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，大量研究還證明其具有抗癌及協(xié)同抗癌作用。本文就二甲雙胍在降低T2MD患者胰腺癌發(fā)病率及遏制腫瘤細(xì)胞生長中的作用，從抗癌機(jī)制及臨床治療等方面作一概述，為其提供新的治療思路。

胰腺癌；二甲雙胍；Ⅱ型糖尿病；治療

由于人口老齡化及現(xiàn)代生活方式等原因，當(dāng)下糖尿病患者多為Ⅱ型，常因肥胖、胰島素抵抗等因素使胰腺癌在Ⅱ型糖尿病(type 2 mellitus diabetes, T2MD)患者中的發(fā)病率增加,且研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者常合并T2MD[1]。胰腺癌是一種惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后極差、病死率高、術(shù)后極易復(fù)發(fā)且對(duì)化放療不敏感的腫瘤，5年存活率低至4%[2-3]。由于二甲雙胍具有較好的單藥及綜合治療療效和安全性，已經(jīng)成為世界控制T2MD的核心藥物。2001 年，Schneider 等[4]首次在藥物誘導(dǎo)的倉鼠胰腺癌動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗腫瘤活性。近來研究表明，二甲雙胍可通過參加、調(diào)節(jié)多種機(jī)制降低胰腺癌的罹患率及延長患者預(yù)后， 作為“老藥新用”的二甲雙胍，其未來可能成為一種用于防治胰腺癌的新型抗癌藥物。

1 關(guān)于二甲雙胍抗胰腺癌機(jī)制的研究

1.1 二甲雙胍的胰腺癌細(xì)胞周期阻滯作用 二甲雙胍可通過調(diào)節(jié)G1/S轉(zhuǎn)換相關(guān)細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)，使G0/G1期處于增殖停滯狀態(tài)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。途徑可歸納為二甲雙胍使P53的下游P21和Ser15靶點(diǎn)活化，阻止CDK4/6(細(xì)胞分裂周期蛋白4/6)與CyclinD結(jié)合，影響CyclinD1蛋白水平，從而抑制抑癌基因pRb表達(dá)，轉(zhuǎn)錄因子E2F不能活化釋放，G1期不能順利進(jìn)入S期，最終導(dǎo)致細(xì)胞停滯于G0/G1[5-6]，細(xì)胞停滯生長繼而凋亡。此外，Tanaka等[7]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍也能通過誘導(dǎo)上調(diào)PTEN、p27、p57和PUMA蛋白表達(dá)致使miR-221表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而阻滯胰腺癌腫瘤細(xì)胞在G1期從而抑制其增殖而阻止胰腺癌細(xì)胞生長。目前研究發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞阻滯機(jī)制無論其經(jīng)何種分子途徑導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，均說明二甲雙胍可通過干擾癌細(xì)胞的細(xì)胞周期使其凋亡而達(dá)到抗癌效果。

1.2 二甲雙胍抑制胰腺癌細(xì)胞遷移的作用 細(xì)胞遷移是正常細(xì)胞的基本功能之一，是機(jī)體正常生長發(fā)育的生理過程，也是活細(xì)胞普遍存在的一種運(yùn)動(dòng)形式，但其在腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移過程也起到了推波助瀾的作用。唐曦平等[8]實(shí)驗(yàn)證實(shí)二甲雙胍能夠抑制Bxpc-3細(xì)胞(人胰腺癌細(xì)胞)遷移，二甲雙胍組作用12、24、48 h后, 劃痕愈合率均顯著低于對(duì)照組(未加入二甲雙胍組), 對(duì)照組48 h后部分視野劃痕得到完全愈合。對(duì)照組與二甲雙胍干預(yù)12、24、48 h相比劃痕愈合率分別為: (20.468±1.399)%vs(14.530±0.657)%(t=7.683,P<0.01)；(48.920±0.962)%vs(32.270±3.567)%(t=9.013,P<0.01)；(91.013±8.087)%vs(45.138±3.372)%(t=10.471,P<0.01)。雖然目前國內(nèi)外對(duì)于二甲雙胍與胰腺癌細(xì)胞遷移的研究尚空白，且其機(jī)制也不十分明確，但此研究提示二甲雙胍可能有較好的抑制胰腺癌細(xì)胞遷移的作用。

1.3 二甲雙胍與ATM-LKB1-AMPK-mTOR信號(hào)通路

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因(ATM)-肝激酶B1(LKB1)-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑是廣為認(rèn)可的二甲雙胍抗癌機(jī)制。AMPK是細(xì)胞的能量傳感器，通過感知胞內(nèi)能量層級(jí)來維持細(xì)胞能量動(dòng)態(tài)平衡[9]。二甲雙胍必須依賴抑癌基因LKB1才能激活A(yù)MPK，LKB1 可通過AMPKα亞基激酶域Thr-172位點(diǎn)磷酸化激活A(yù)MPK，下游發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使血糖降低[10]。ATM 是與DNA修復(fù)和細(xì)胞周期控制有關(guān)的抑癌基因，研究發(fā)現(xiàn)，ATM可磷酸活化LKB1以此調(diào)節(jié)二甲雙胍降糖作用[11]。mTOR作為AMPK下游靶點(diǎn)受其負(fù)性調(diào)節(jié)，mTOR 通路的抑制可有效阻斷S6核糖體蛋白(S6rp)及真核細(xì)胞啟動(dòng)子4E結(jié)合蛋白1(4E-BP1)等各種生長因子異常信號(hào)的傳導(dǎo)，從而達(dá)到降糖及抑制胰腺癌等的發(fā)生、發(fā)展。

1.4 二甲雙胍對(duì)血清中CA19-9水平的影響 CA19-9(carbohydrate19-9, CA19-9)是一種腫瘤相關(guān)抗原，是目前臨床上最常使用的腫瘤標(biāo)志物之一，能夠輔助胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等惡性腫瘤的診斷。盡管CA19-9水平在多種良性胃腸道疾病時(shí)也會(huì)有不同水平的升高，但其會(huì)隨著 CA19-9 臨界值的升高而特異性升高[12]，此外，與其他腫瘤相關(guān)抗原比較，CA19-9對(duì)胰腺癌的特異性及敏感性最高[13]，它是臨床上最常用的篩選胰腺癌的方法。張丹丹[14]研究通過對(duì)1 746例T2MD患者(非雙胍組、短期雙胍組和長期雙胍組)進(jìn)行長達(dá)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低T2MD患者血清CA19-9 水平和高CA19-9血癥的發(fā)病率，且這種潛在的作用具有時(shí)間-效應(yīng)(Time-Effect)曲線。該研究一定程度說明二甲雙胍能夠通過降低T2MD患者血清CA19-9水平和高CA19-9血癥的發(fā)生率而達(dá)到預(yù)防和抑制胰腺癌發(fā)生的作用，但還有待更多的實(shí)驗(yàn)及臨床證據(jù)來支持該論點(diǎn)。

1.5 二甲雙胍抑制炎癥反應(yīng)與抗胰腺癌的關(guān)系 機(jī)體長期的慢性炎癥易發(fā)生惡性腫瘤，這一觀點(diǎn)廣為認(rèn)可。各種不同腫瘤患者中 C 反應(yīng)蛋白均表現(xiàn)出不同程度升高， 且其與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)。二甲雙胍能通過有效降低腫瘤壞死因子(TNF)、 纖溶酶原激活物抑制因子抗原、 可溶性細(xì)胞間黏附分子-1 和可溶性E-選擇素水平而對(duì)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙有著積極的作用。其還可明顯減少 C 反應(yīng)蛋白水平，抑制腫瘤發(fā)生，改善預(yù)后[15]。說明二甲雙胍可通過抑制炎癥反應(yīng)而降低胰腺癌罹患率。

2 二甲雙胍治療胰腺癌

當(dāng)前對(duì)于二甲雙胍治療胰腺癌文獻(xiàn)報(bào)道多局限于實(shí)驗(yàn)研究及流行病學(xué)研究，缺少有關(guān)于具體臨床應(yīng)用二甲雙胍治療胰腺癌的報(bào)道。二甲雙胍通過上述5個(gè)方面的抗癌機(jī)制抑制胰腺癌細(xì)胞生長和預(yù)防胰腺癌的發(fā)生，故二甲雙胍未來可能作為一種潛在抗癌藥物在治療胰腺癌中發(fā)揮作用。更有報(bào)道稱，晚期胰腺癌化療藥物不敏感(吉西他濱)的情況下，二甲雙胍能通過減少CD133+細(xì)胞數(shù)量和抑制ERK/P70S6K 信號(hào)通路來增加癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性，從而加強(qiáng)化療效果[16]。二甲雙胍治療胰腺癌適應(yīng)證可歸納為：(1)用于T2MD合并胰腺癌的治療[17]；(2)存在T2MD、肥胖等胰腺癌高發(fā)因素者可預(yù)防性應(yīng)用二甲雙胍[18]；(3)可作為化學(xué)藥物治療胰腺癌的輔助藥物[16,19]。當(dāng)然，在應(yīng)用治療與預(yù)防的同時(shí)也應(yīng)注意二甲雙胍存在的不良反應(yīng)：肝功能不全、糖尿病高滲性昏迷、酮癥酸中毒、嚴(yán)重感染應(yīng)激狀態(tài)者禁用；腎功能不全及腎功能減退患者慎用。二甲雙胍作為預(yù)防與治療胰腺癌已得到大量研究證實(shí)，但其具體臨床治療方案有待深究。

3 二甲雙胍對(duì)其他腫瘤的作用

除了胰腺癌，越來越多研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有抗多種腫瘤的作用，能抑制乳腺癌、肝癌、腎癌、卵巢癌、結(jié)腸癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤的生長[20-21]。例如，在乳腺癌中二甲雙胍可通過抑制NF-κB使miRNALet-7(抑癌基因)表達(dá)降低，控制其EMT(上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化)過程，導(dǎo)致CSCs(乳腺癌間質(zhì)細(xì)胞多向分化潛能干細(xì)胞)減少，降低其病死率[22]。肝癌中二甲雙胍還可通過抑制miRNA-221/222 使PTEN 表達(dá)上升，最終使Akt活化受阻，直接調(diào)控HMGA1增加細(xì)胞凋亡，阻止肝癌細(xì)胞的生長[23]。腎癌、卵巢癌等腫瘤中也存在類似的分子機(jī)制抑制癌細(xì)胞生長[24-25],由此可見，二甲雙胍在抑制多種腫瘤方面均有著積極的作用。

越來越多的證據(jù)表明，二甲雙胍在治療T2MD的同時(shí)可降低胰腺癌等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且二甲雙胍作為一種經(jīng)典的代謝調(diào)控藥物， 既能夠保證其作用于人體的安全性， 又具備低廉的應(yīng)用成本， 因此，二甲雙胍能夠成為最具潛力的抗癌新藥之一，諸多優(yōu)點(diǎn)使得在防治T2DM 合并胰腺癌患者中更傾向于二甲雙胍的應(yīng)用，尤其在經(jīng)濟(jì)條件較差的偏遠(yuǎn)及落后地區(qū)的應(yīng)用可能會(huì)更加廣泛?！袄纤幮掠谩?的二甲雙胍將為胰腺癌等惡性腫瘤的治療提出新的臨床思維模式，開辟出一片新天地，極大地促進(jìn)癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展。

[1]Burney S, Irfan K, Saif MW, et al. Diabetes and pancreatic cancer [J]. JOP, 2014, 15(4): 319-321.

[2]Neuzillet C, Tijeras-Raballand A, Bourget P, et al. State of the art and future directions of pancreatic ductal adenocarcinoma therapy [J]. Pharmacol Ther, 2015, 155: 80-104.

[3]Oyasiji T, Ma WW. Novel adjuvant therapies for pancreatic adenocarcinoma [J]. J Gastrointest Oncol, 2015, 6(4): 430-435.

[4]Schneider MB, Matsuzaki H, Haorah J, et al. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin [J]. Gastroenterology, 2001, 120(5): 1263-1270.

[5]Egan DF, Shackelford DB, Mihaylova MM, et al. Phosphorylation of ULK1(hATG1) by AMP-activated protein kinase connects energy sensing to mitophagy [J]. Science, 2011, 331(6061): 456-461.

[6]Cargnello M, Tcherkezian J, Roux PP. The expanding role of mTOR in cancer cell growth and proliferation[J]. Mutagenesis, 2015, 30(2): 169-176.

[7]Tanaka R, Tomosugi M, Horinaka M, et al. Metformin causes G1-phase arrest via down-regulation of MiR-221 and enhances TRAIL sensitivity through DR5 up-regulation in pancreatic cancer cells [J]. PLoS One, 2015, 10(5): 0125779.

[8]唐曦平, 唐國都, 方春蕓. 二甲雙胍對(duì)人胰腺癌細(xì)胞遷移的抑制作用[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20(16): 1468-1472.

[9]Chaube B, Bhat MK. AMPK, a key regulator of metabolic/energy homeostasis and mitochondrial biogenesis in cancer cells [J]. Cell Death Dis, 2015, 7: e2044.

[10]Tsuji K, Kisu I, Banno K, et al. Metformin: a possible drug for treatment of endometrial cancer [J]. Open J Obstetr Gynecol, 2012, 2(1): 1-6.

[11]Vazquez-Martin A, Oliveras-Ferraros C, Cufí S, et al. Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated (ATM)/Chk2-regulated DNA damage-like response [J]. Cell Cycle, 2011, 10(9): 1499-1501.

[12]Nazli O, Bozdag AD, Tansug T, et al. The diagnostic importance of CEA and CA19-9 for the early diagnosis of pancreatic carcinoma [J]. Hepatogastroenterology, 2000, 47(36): 1750-1752.

[13]Liao Q, Zhao YP, Yang YC, et al. Combined detection of serum tumor markers for differential diagnosis of solid lesions located at the pancreatic head [J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2007, 6(6): 641-645.

[14]張丹丹. 二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者血清CEA和CA19-9水平的影響及其相關(guān)因素研究[D]. 蘇州大學(xué), 2014.

[15]Tsilchorozidou T, Mohamed-Ali V, Conway GS. Determinants of interleukin-6 and C-reactive protein vary in polycystic ovary syndrome, as do effects of short- and long-term metformin therapy [J]. Horm Res, 2009, 71(3): 148-154.

[16]Chai X, Chu H, Yang X, et al. Metformin increases sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine by reducing CD133(+) cell populations and suppressing ERK/P70S6K signaling [J]. Sci Rep, 2015, 5: 14404.

[17]Bhaw-Luximon A, Jhurry D. Metformin in pancreatic cancer treatment: from clinical trials through basic research to biomarker quantification [J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2016, 42(10): 2159-2171.

[18]Kozak MM, Anderson EM, von Eyben R, et al. Statin and metformin use prolongs survival in patients with resectable pancreatic cancer [J]. Pancreas, 2015, 45(1): 64-70.

[19]Poon C, He C, Liu D, et al. Self-assembled nanoscale coordination polymers carrying oxaliplatin and gemcitabine for synergistic combination therapy of pancreatic cancer [J]. J Control Release, 2015, 201: 90-99.

[20]Yu Z, Zhao G, Xie G, et al. Metformin and temozolomide act synergistically to inhibit growth of glioma cells and glioma stem cells in vitro and in vivo [J]. Oncotarget, 2015, 6(32): 32930-32943.

[21]Sliwinska A, Rogalska A, Marczak A, et al. Metformin, but not sitagliptin, enhances WP 631-induced apoptotic HepG2 cell death [J]. Toxicol In Vitro, 2015, 29(5): 1116-1123.

[22]秦石磊, 王伏生. 二甲雙胍抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞作用的研究[J].中國癌癥防治雜志, 2013, 5(2): 126-129. Qin SL, Wang FS. Inhibitory effects of metformin on breast cancer cell line MCF-7 [J]. Chin J Oncol Prev and Treat, 2013, 5(2): 126-129.

[23]Miyoshi H, Kato K, Iwama H, et al. Effect of the anti-diabetic drug metformin in hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo [J]. Int J Oncol, 2013 [Epub ahead of print].

[24]Bex A, Jonasch E, Kirkali Z, et al. Integrating surgery with targeted therapies for renal cell carcinoma: current evidence and ongoing trials [J]. Eur Urol, 2010, 58(6): 819-828.

[25]Kim BH, Han S, Lee H, et al. Metformin enhances the anti-adipogenic effects of atorvastatin via modulation of STAT3 and TGF-β/Smad3 signaling [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 456(1): 173-178.

(責(zé)任編輯：李 健)

The progress of metformin in type Ⅱ mellitus diabetes with pancreatic cancer

PENG Zhanli, XU Huawei

Department of General Surgery, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China

Metformin as a safe, cheap, and effective diabetes drug, has been used for many years. Diabetes increases the risk of pancreatic cancer and affects its prognosis. In recent years, it is found that metformin reduces the pancreatic cancer risk in the treatment of type Ⅱ mellitus diabetes (T2MD) patients, a large of experiments also prove that it has anti-cancer and synergistic anticancer effect. Now, this article will give the literature review about metformin in patients with lower T2MD incidence of pancreatic cancer and the role of inhibiting tumor cell growth from aspects of the anti-cancer mechanism and the clinical treatment review and provide a kind of new treatment for pancreatic cancer.

Pancreatic cancer; Metformin; Type 2 mellitus diabetes; Therapy

彭戰(zhàn)利，碩士研究生在讀，研究方向：胰腺腫瘤。E-mail: 136622031@qq.com

宿華威，副主任醫(yī)師，副教授，研究方向：胰腺腫瘤。E-mail: 13704806099@139.com

R587.1；R735.9

A

1006-5709(2017)07-0729-03

2016-08-09