馬師洋, 李 晶, 張 莉, 宋亞華

1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科,陜西 西安 710004; 2.陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

米曲菌胰酶片改善早期慢性胰腺炎相關(guān)癥狀評(píng)分的臨床研究

馬師洋1, 李 晶2, 張 莉1, 宋亞華1

1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化科,陜西 西安 710004; 2.陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

目的 觀察米曲菌胰酶片改善早期慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)患者消化不良癥狀的療效。方法 收集2014年12月-2016年8月出現(xiàn)消化不良癥狀的早期CP患者共48例,隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各24例，對(duì)照組僅常規(guī)調(diào)整飲食與生活習(xí)慣，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用米曲菌胰酶片治療2周，對(duì)比觀察兩組治療前后腹痛、食欲不振、腹脹或腹部不適癥狀積分變化及療效。結(jié)果 治療組治療前后癥狀總積分下降值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.602,P=0.001)；治療組總有效率為91.6%，對(duì)照組總有效率為50.0%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=6.567，P=0.01)，治療組未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 米曲菌胰酶片可以有效緩解早期CP患者消化不良癥狀。

慢性胰腺炎;消化不良;米曲菌胰酶片

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是一種胰腺實(shí)質(zhì)反復(fù)發(fā)作炎癥，導(dǎo)致胰腺纖維化形成和漸進(jìn)性結(jié)構(gòu)功能損毀的疾病。臨床早期典型表現(xiàn)為慢性腹痛、反復(fù)發(fā)作的胰腺炎，進(jìn)展期表現(xiàn)為胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能逐漸喪失如消化不良和糖尿病，并且出現(xiàn)并發(fā)癥[1]。雖然CP是良性經(jīng)過，但病程長(zhǎng)、危害大，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。

隨著超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)的應(yīng)用與普及，多數(shù)早期CP患者可以憑借EUS圖像被識(shí)別，這為早期干預(yù)治療從而防止疾病進(jìn)展提供了寶貴的機(jī)會(huì)[2]。在內(nèi)科保守治療措施中，除改變生活方式、要素飲食、去除病因外，也包括早期CP患者癥狀的改善。部分患者在病程早期發(fā)生輕度的腹痛、腹脹、食欲不振等消化不良癥狀，而補(bǔ)充胰酶可能改善患者臨床癥狀[3]。本研究通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察早期CP患者口服米曲菌胰酶片治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收治西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年12月-2016年8月診斷早期CP且合并上消化道癥狀的患者48例，將48例患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各24例進(jìn)行治療觀察。治療組男14例，女10例，年齡(61.3±9.7)歲(55～75歲)，對(duì)照組男13 例，女11例，年齡(57.1±11.2)歲(48～71歲)，兩組患者性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.38,P=0.364)，年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.32,P=0.364)，具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為18～75歲，EUS下圖像符合早期CP表現(xiàn)[4]；(2)存在上消化道癥狀，時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>75歲。(2)肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素超過正常值上限1.5倍)、腎功能異?；虼嬖谙到y(tǒng)惡性腫瘤者。(3)患有神經(jīng)、精神等疾病不能配合研究，有嚴(yán)重的心肺疾病者。(4)近2周內(nèi)服用過消化酶類藥物。(5)對(duì)米曲菌胰酶片過敏或有使用禁忌證。試驗(yàn)方案經(jīng)過西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 試驗(yàn)用藥 米曲菌胰酶片(大昌洋行有限公司提供)是由米曲菌提取物24 mg(纖維酶70 FIP單位，蛋白酶10 FIP單位，淀粉酶170 FIP單位)、胰酶220 mg(脂肪酶7 400 EUR-PH單位，蛋白酶420 EUR-PH 單位，淀粉酶7 000 EUR-PH單位)和賦形劑構(gòu)成。

1.4 治療方案 研究采用隨機(jī)對(duì)照臨床研究設(shè)計(jì)方案。入選病例簽署知情同意書，兩組患者均戒煙戒酒，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、避免高脂飲食。治療組患者服用米曲菌胰酶片2粒，3次/d，餐后立即服用，治療時(shí)間為2周；對(duì)照組不服用任何藥物，常規(guī)調(diào)整飲食及生活習(xí)慣，觀察2周。

1.5 療效判定 分別于研究的第1、7、14天評(píng)估患者消化不良癥狀，包括食欲不振、腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、上腹部燒灼感和便秘癥狀的積分情況。癥狀嚴(yán)重程度評(píng)估計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)：0分：無癥狀；1分：經(jīng)提醒方能回憶起有癥狀出現(xiàn)；2分：有癥狀主訴，但不影響日常生活；3分：癥狀影響日常生活。癥狀出現(xiàn)頻率按1周內(nèi)相應(yīng)癥狀出現(xiàn)的天數(shù)計(jì)。1周內(nèi)各癥狀積分等于癥狀嚴(yán)重程度計(jì)分與癥狀出現(xiàn)頻率計(jì)分之積。1周內(nèi)總癥狀積分等于各癥狀積分之和[5]。

療效評(píng)估：計(jì)算治療1周及2周后總癥狀積分下降幅度及治療2周時(shí)的總有效率?？偘Y狀積分下降100%(癥狀消失)為治愈，下降75%～100%(含75%)為顯效，下降50%～75%(含50%)為有效，下降25%～50%(含25%)為改善，下降<25%為無效，治療后總癥狀積分上升為惡化?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%[5]。同時(shí)記錄藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，有效率組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或配對(duì)資料t檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Willcoxon秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EUS下表現(xiàn) 兩組患者EUS下均存在早期CP表現(xiàn)(見圖1)，胰腺聲像特征的構(gòu)成在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.29,P=0.254，見表1)。其中以強(qiáng)回聲灶(31/48)與小葉化伴蜂窩狀改變(20/48)較多見。

2.2 癥狀積分及療效比較 治療組癥狀總積分下降幅度在第7天(3.78±0.43vs1.07±0.86,t=3.423,P=0.002)及第14天(9.36±4.79vs3.06±2.86,t=5.602,P=0.001)均顯著高于對(duì)照組。治療14 d后，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=-2.81,P=0.005)，總有效率顯著高于對(duì)照組(91.6%vs50.0%,χ2=6.567,P=0.01)。治療組患者未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

圖1 EUS下早期CP表現(xiàn) A: 強(qiáng)回聲條帶無聲影; B: 小葉化伴蜂窩狀改變; C: 強(qiáng)回聲灶無聲影伴胰管壁高回聲

Fig 1 The appearances of early stage CP under EUS A: hyperechoic strands in the pancreas head; B: lobularity with honeycombing at pancreas body; C: hyperechoic foci without shadowing and hyperechoic main pancreatic duct margin

表1 兩組患者EUS下胰腺特征

Tab 1 The pancreas features under EUS in two groups

例數(shù)小葉化伴蜂窩狀改變小葉化不伴蜂窩狀改變強(qiáng)回聲灶無聲影強(qiáng)回聲條帶擴(kuò)張的側(cè)枝胰管主胰管壁強(qiáng)回聲治療組2411716425對(duì)照組249615547

3 討論

近年來早期CP的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷完善，因其出現(xiàn)在失代償期之前，癥狀不典型，除上腹痛外也常伴有食欲不振、腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、上腹部燒灼感、便秘等癥狀，常被誤診為功能性消化不良、慢性胃炎或膽囊炎等癥狀近似的疾病，導(dǎo)致臨床治療效果并不理想，因此無法僅通過癥狀來判斷。隨著EUS的普及，使用高清晰EUS往往能夠發(fā)現(xiàn)早期CP的細(xì)微特征，以此為基礎(chǔ)總結(jié)出的診斷標(biāo)準(zhǔn)有相對(duì)較高的敏感性與特異性。本研究正是采用EUS來識(shí)別早期患者觀察藥物干預(yù)的效果。

早期CP的發(fā)生可能有三種途徑，包括：慢性鈣化性胰腺炎、慢性梗阻性胰腺炎、慢性炎癥性胰腺炎。三者可以單獨(dú)進(jìn)展也可以相互交叉，但腺泡、腺管損傷與炎癥均直接影響胰液的分泌與組成[6]。胰液含有淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶與水解酶等17種消化酶，是人類機(jī)體消化酶的重要成分，胰酶分泌不足使患者的營(yíng)養(yǎng)消化吸收不良，體內(nèi)必需氨基酸、脂肪酸、微量營(yíng)養(yǎng)物與脂溶性微生物等水平降低，并由此導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、免疫力下降等表現(xiàn)，出現(xiàn)消化不良的臨床癥狀，影響患者的生活質(zhì)量[7]。因此，CP失代償期的內(nèi)科保守治療方案要求補(bǔ)充足量胰酶，囑患者戒煙、酒，必要時(shí)服用止痛藥物等。但在代償期或過渡期補(bǔ)充胰酶治療能否使患者獲益尚有爭(zhēng)議[8]，如Waljee等[9]的研究支持在早期CP患者中使用胰酶能夠有效改善癥狀，但Brown等[10]進(jìn)行的前瞻性安慰劑對(duì)照多中心研究顯示胰酶制劑對(duì)CP所致疼痛的減輕效果不明顯。分析療效的差異可能與兩方面因素有關(guān)：首先，選擇不同的胰酶制劑可能影響治療效果，目前不同的胰酶制劑中蛋白酶、脂肪酶、淀粉酶等各成分含量有差異；其次，患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同，如果納入的患者分期較晚，合并胰管不規(guī)則擴(kuò)張與結(jié)石等情況將影響癥狀評(píng)分，患者一旦發(fā)生脂肪瀉，則外源性胰酶便不能抑制胰酶分泌，對(duì)于腹瀉與止痛的緩解也不明顯，而早期患者的療效可能更好。本研究結(jié)果顯示：使用米曲菌胰酶片能夠明顯緩解早期CP患者的消化不良癥狀，如腹脹、食欲不振、腹痛或不適，在使用1周及2周后癥狀總積分均明顯下降，在治療2周時(shí)總有效率為91.6%，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組無明顯不良反應(yīng)，這些數(shù)據(jù)均證實(shí)在CP的早期階段，使用米曲菌胰酶片能夠取得良好的治療作用，這可能與其具有消化酶活性高、含量豐富、合理釋放等多種優(yōu)點(diǎn)有關(guān)。

本研究所用的米曲菌胰酶片是包含高穩(wěn)定活性的米曲菌酶與胰酶的多種酶復(fù)方制劑，在制作工藝上采用pH值敏感的復(fù)合包衣技術(shù)，具有較強(qiáng)的胃內(nèi)穩(wěn)定性，發(fā)揮胃內(nèi)分解蛋白質(zhì)、淀粉、纖維素的作用[11]，促進(jìn)胃排空，改善噯氣、早飽、上腹不適等不適。胰酶在腸道釋放，繼續(xù)酶解糖類、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)，從而改善腹脹、腹瀉等腸源性消化不良癥狀。以往的研究已經(jīng)證實(shí)米曲菌胰酶片治療功能性消化不良具有十分確切的效果[12]，但尚無該藥物應(yīng)用于早期CP患者的研究，因此本研究填補(bǔ)了相關(guān)空白。受到樣本量與研究設(shè)計(jì)限制，本研究未能進(jìn)一步觀察米曲菌胰酶片治療后胰腺炎癥指標(biāo)的轉(zhuǎn)歸、EUS下圖像的變化、疾病進(jìn)展時(shí)間等指標(biāo)，也未能探討米曲菌胰酶與質(zhì)子泵抑制劑等藥物聯(lián)合治療的效果，在今后的研究中可以進(jìn)一步深入分析。

總之，我們的初步研究結(jié)果顯示在EUS診斷的早期CP患者中，米曲菌胰酶片顯示出良好的治療效果與安全性，適合應(yīng)用于臨床。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Efficacy of Oryz-aspergillus enzyme in patients with early stage of chronic pancreatitis

MA Shiyang1, LI Jing2, ZHANG Li1, SONG Yahua1

1.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004; 2.Department of Internal Medicine, Shaanxi Tumor Hospital, China

Objective To evaluate the clinical curative effect of Oryz-aspergillus enzyme in treatment of dyspepsia in early stage of chronic pancreatitis (CP) patients. Methods From Dec. 2014 to Aug. 2016, 48 cases of early CP-induced dyspepsia were randomly divided into treatment group and control group, 24 cases in each group. The treatment group was treated with routine treatment based on the use of Oryz-aspergillus enzyme, while the control group was treated by adjustment of diet and lifestyle. The curative effects in both groups were observed. Results The total score of dyspeptic symptoms decreased significantly in treatment group before and after the treatment (t=5.602,P=0.001). The total effective rate in the treatment group was 91.6%, and the rate was 50.0% in control group. Curative effect in treatment group was more obvious than that of control group (χ2=6.567,P=0.01). No adverse reaction was observed. Conclusion Oryz-aspergillus enzyme is effective and safe in the treatment of early CP-induced dyspepsia.

Chronic pancreatitis; Dyspepsia; Oryz-aspergillus enzyme

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.07.011

國(guó)家星火計(jì)劃項(xiàng)目(2011GAB50001)

馬師洋，博士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)鏡下診療。E-mail：shiyangma@163.com

R576

A

1006-5709(2017)07-0758-03

2017-03-10