李春寶，馬忠武，朱小敏，孫茂盛

（武警浙江省總隊嘉興醫(yī)院 特檢科，浙江 嘉興 314000）

?綜 述?

超聲造影在前列腺癌診斷和治療中的應用研究進展

李春寶，馬忠武，朱小敏，孫茂盛

（武警浙江省總隊嘉興醫(yī)院 特檢科，浙江 嘉興 314000）

經直腸超聲成像常用于前列腺癌診斷，傳統(tǒng)灰階超聲成像在前列腺癌中的診斷準確性不高。超聲造影通過靜脈注射造影劑，可以反映正常組織和病變組織的血流灌注情況。相比于傳統(tǒng)灰階超聲成像，超聲造影提高了前列腺癌的診斷準確性。超聲造影診斷前列腺癌的準確性與腫瘤大小及分化程度有關。超聲造影引導靶向穿刺提高了穿刺活檢的陽性率，減少了不必要的穿刺，但其仍不能取代系統(tǒng)性穿刺活檢。超聲造影不僅可以診斷前列腺癌，其在前列腺癌治療計劃的制定、監(jiān)測腫瘤進展、評估治療效果和及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)中也發(fā)揮著重要作用。

超聲造影；前列腺癌；診斷；治療；綜述文獻

前列腺癌是歐美國家最常見的男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異[1]。傳統(tǒng)灰階超聲成像和彩色多普勒血流成像技術在前列腺癌的診斷及鑒別診斷中能力仍有限?，F(xiàn)階段，經直腸超聲引導下的系統(tǒng)性多方位穿刺活檢成為診斷前列腺癌的金標準，但其為有創(chuàng)性檢查，且對于疑似腫瘤組織往往不進行穿刺活檢，使經直腸超聲引導下的系統(tǒng)性穿刺活檢不夠準確[2]，因此，提高超聲引導下的穿刺效率顯得十分重要。

1 超聲造影原理及其在前列腺癌診斷中的應用

超聲造影利用造影劑使后散射回聲增強，明顯提高超聲診斷的分辨率，有效增強實質性器官的二維超聲信號和多普勒信號，反映正常組織和病變組織的血流灌注情況。超聲造影最先應用于心肌血流灌注的測量[3]。隨著技術的發(fā)展，超聲造影也可應用于其他部位惡性腫瘤的診斷[4-5]。相比于正常前列腺組織，前列腺癌組織內毛細血管豐富[6-7]，經靜脈注射的微泡超聲造影劑，經過肺循環(huán)后流入腫瘤組織，使得腫瘤組織內豐富的末梢血管顯影。二代超聲造影劑由內含惰性氣體的顆粒構成，這種顆粒具有更低的機械指數和更長的強化時間，從而可以獲得較低噪聲的實時諧波圖像。特異性對比成像技術的使用能夠區(qū)分微泡造影劑發(fā)出的非線性信號和組織內的線性信號，從而反映局部的血流情況。

相比于傳統(tǒng)灰階超聲，超聲造影可以提高前列腺癌的診斷準確性。以往研究[8-9]顯示，前列腺組織快速強化，其內出現(xiàn)不規(guī)則的血管征象都高度提示為前列腺癌。SEITZ等[8]研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影診斷前列腺癌的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為71.0%、50.0%、91.7%、18.2%，明顯高于傳統(tǒng)灰階超聲（45.2%、75.0%、93.3%、18.0%）。HALPERN等[10]研究顯示，超聲造影可以提高診斷前列腺癌的敏感性。而XIE等[11]對比研究了傳統(tǒng)灰階超聲、多普勒超聲和超聲造影在診斷前列腺癌中的準確性，結果發(fā)現(xiàn)，超聲造影的診斷準確性與多普勒超聲和灰階超聲并無顯著性差異，而超聲造影聯(lián)合多普勒超聲及灰階超聲可以顯著提高診斷準確性。

2 超聲造影與腫瘤大小和分化程度

盡管超聲造影在診斷前列腺癌中十分有效，但腫瘤大小和分化程度的不同，也會影響超聲造影的診斷效能。不同Gleason分級的前列腺病灶，其內微血管密度存在差異，Gleason分級越低，組織內微血管密度就越低，從而增強后強化程度越低[12]。STRAZDINA等[13]對65名疑似前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，超聲造影僅能診斷出35.5%的低級別前列腺癌和80%的中等級別前列腺癌。JIANG等[14]研究了超聲造影中影響前列腺癌組織強化程度的因素，結果發(fā)現(xiàn)，超聲造影圖像中增加的峰值強度代表前列腺癌組織中新生血管的生成，前列腺病灶組織Gleason評分越高，就越傾向于顯示出明顯的強化程度。另一方面，腫瘤大小也會影響病灶的強化程度。AIGNER等[9]對44例前列腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤的尺寸為中等大小，且位于周圍帶時，超聲造影的診斷敏感性和陰性預測值分別達到100.0%和99.8%，而位于移形帶的腫瘤難以診斷，可能由于移形帶易發(fā)生前列腺增生導致血管豐富從而表現(xiàn)出強化征象。JIANG等[14]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積越大，病灶就越易顯示出明顯強化。總體而言，腫瘤尺寸越大，分化級別越高，超聲造影診斷效能越高[8]。

3 超聲造影與靶向活檢

相比于傳統(tǒng)超聲引導下系統(tǒng)穿刺活檢，超聲造影技術的應用提高了超聲引導下穿刺活檢的檢出率，同時避免了重復穿刺[10，15]。研究[11，16-17]顯示，超聲造影引導下的靶向活檢具有很高的診斷準確性。UEMURA等[16]對71例疑似前列腺癌患者的研究顯示，超聲造影引導下的靶向穿刺活檢與系統(tǒng)性穿刺活檢對前列腺癌的陽性檢出率分別為32.4%和31.0%。超聲引導下靶向穿刺次數為313針，其中有8例（占11.3%）前列腺癌患者僅在超聲造影引導下的靶向穿刺中呈陽性，這意味著超聲造影引導下的靶向穿刺活檢可以提高診斷前列腺癌的敏感性，同時可以減少不必要的穿刺。ZHAO等[17]研究顯示，超聲造影聯(lián)合靶向穿刺活檢可以提高前列腺癌的診斷敏感性。

但是，超聲造影容易受到操作者主觀因素的影響，如腫瘤組織會出現(xiàn)早期強化，不同操作者的判斷標準可能不一。而且，并非所有前列腺癌病灶增強后呈明顯強化，有些則表現(xiàn)為異常強化。這些因素都會降低超聲造影的診斷率，增加不必要的穿刺次數，因此，超聲造影定量分析顯得尤為重要。超聲造影定量分析是通過定量分析軟件，以時間為橫坐標，強度為縱坐標，描計出一定時間內的時間-強度曲線（time intensity curves，TIC），并從中提取出定量參數，從而實現(xiàn)定量分析。常用的定量參數主要包括到達時間（arrival time，AT）、上升時間（rise time，RT）、平均過渡時間（mean transit time，MTT）、達峰時間（time to peak，TTP）、基礎強度（baseline intensity，BI）、達峰強度（peak intensity，PI）等[18]。JUNG等[19]利用超聲造影對20例前列腺癌患者中34個癌組織病灶進行了定量灌注研究，結果發(fā)現(xiàn)30個癌組織病灶呈現(xiàn)早期強化（＜30 s），通過評估MTT和RT參數，前列腺癌組織病灶的陽性檢出率分別為29/34和25/34。在MTT、RT和早期強化參數中，早期強化參數的診斷敏感性、特異性、陰性預測值和陽性預測值最高，分別為88%、100%、60%和90%。蔡曉峰等[18]對24例前列腺癌患者共32個癌結節(jié)行超聲造影檢查，定量分析了AT、TTP和PI。結果發(fā)現(xiàn)，前列腺癌結節(jié)AT值低于正常前列腺組織的有31個，TTP值低于正常組織的有28個，而有27個結節(jié)的PI高于正常組織（均P＜0.05）。因此，超聲造影定量分析能更為客觀地評價前列腺癌病灶內的血流供應情況，更為有效地引導靶向穿刺活檢，減少不必要的穿刺。

4 超聲造影與前列腺癌的治療

現(xiàn)階段，前列腺癌的治療方法主要包括根治性前列腺切除術、內分泌治療、微創(chuàng)治療、化療和外放療等。對于前列腺癌患者，過度檢查和過度治療都需要盡量避免。超聲造影不僅可以診斷前列腺癌，而且可以用于治療計劃的評估。

對于前列腺癌患者，除根治性前列腺切除術外，其余治療方法均保留前列腺，因此，監(jiān)測腫瘤進展，評估治療效果，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)顯得尤為重要。隨著超聲造影診斷前列腺癌的敏感性的增高，其在前列腺癌治療術后隨訪過程中也起著重要作用。一般來說，直徑＜10 μm包裹氣體的微泡可以滲透進微血管中，并且可以充當血管顯像劑。超聲造影利用這一原理可以顯示腫瘤組織中增生的血管情況和異常的血流類型變化[20-21]，還可以通過顯示腫瘤治療區(qū)域血流信號，作為治療術后隨訪的監(jiān)測手段。WONDERGEM等[22]的研究顯示，前列腺癌經高強度聚焦超聲治療的區(qū)域，其在超聲造影中顯示為低血流灌注區(qū)域。此外，前列腺癌一般腫瘤體積小，常采用冷凍切除術和短距離放射治療術。超聲造影同樣可以用于這些治療術的療效評估及其術后隨訪監(jiān)測。另一項類似的研究[23]也顯示，超聲造影可用于前列腺癌激素治療術后的隨訪監(jiān)測，其顯示術后腫瘤組織強化程度減低，同時前列腺特異性抗原也降低。

放射治療是前列腺癌主要的治療方法之一，由于腫瘤常為局部多發(fā)性，常規(guī)影像學檢查無法清楚地顯示出病灶的邊界，所以通常將放射性種子植入整個前列腺體中，但這可能會使患者接受過度的放射劑量。有研究顯示，超聲造影可以定位前列腺病變區(qū)域，從而用于前列腺癌放射治療計劃的制定，在保證治療效果的前提下，達到盡可能減少放射劑量的效果[24-26]。PIETERS等[24]基于超聲造影結果，對8例前列腺癌患者接受的放射治療計劃進行制定，結果發(fā)現(xiàn)，相比于常規(guī)放射治療計劃，基于超聲造影制定放射治療計劃的140%等劑量線覆蓋病灶范圍由66.0%～67.7%升至92.5%～95.7%，同時，平均D90 由1.49～1.57 Gy/脈沖升至1.76～1.81 Gy/脈沖，而劑量體積參數并沒有改變。通過超聲造影制定的放射治療計劃，能夠很好地定位病灶，提高放射治療效率，盡可能地避免過多劑量的輻射。

隨著超聲造影劑的不斷發(fā)展，使得超聲造影不僅可以用于前列腺癌的治療評估及術后隨訪監(jiān)測，還可以用于前列腺癌的靶向治療。聲孔效應是指在超聲波的作用下，細胞膜表面會產生孔狀結構，停止超聲波作用后，細胞膜結構又恢復常態(tài)。利用聲孔效應，超聲微泡顆粒不僅可以作為造影劑，而且還可以作為藥物的載體[27]。當靶向載藥微泡顆粒到達腫瘤組織，超聲波利用空化效應可以震碎微泡顆粒，使得其內的藥物釋放，提高了藥物的利用率。張景瑤等[28]研究制備的載有5-氟尿嘧啶的超聲微泡具有良好的腫瘤靶向性，實現(xiàn)了藥物區(qū)域釋放，減少了全身不良反應。此外，隨著前列腺癌發(fā)生分子機制研究認識的深入，利用微泡轉載基因療法成為了未來腫瘤治療的研究熱點。謝鑫等[29]研究了載有HSV1-TK基因的超聲微泡顆粒聯(lián)合更昔洛韋對前列腺癌細胞的抑制效果，結果表明，利用微泡顆粒轉載目的基因的療法具有良好的靶向性，且聯(lián)合更昔洛韋能夠同時發(fā)揮旁觀者效應，顯著地抑制了前列腺癌細胞的增殖。

5 超聲造影的不足

現(xiàn)階段，超聲造影引導靶向穿刺仍不能取代系統(tǒng)性穿刺活檢。VAN HOVE等[30]研究表明，相比于系統(tǒng)性穿刺活檢，超聲造影引導靶向穿刺并沒有顯著提高診斷效率，只有當超聲造影指導下靶向穿刺聯(lián)合系統(tǒng)性活檢，其診斷前列腺癌的效能會顯著提高。盡管灌注定量分析可以減少主觀因素的影響，但現(xiàn)階段的灌注分析都是基于2D探頭的橫斷面研究，隨著3D探頭的使用，灌注分析的效能將進一步提高；超聲造影診斷前列腺癌的敏感性和特異性仍需進一步提高，以保證其在術后隨訪監(jiān)測的準確性。

6 展望

超聲造影為前列腺癌的診斷提供了新的檢查手段。一方面，超聲造影提高了前列腺癌的檢出率；另一方面，提高了靶向活檢的陽性率，減少了穿刺針數及次數?，F(xiàn)階段，對于前列腺特異性抗原水平升高但既往活檢陰性的患者，超聲造影是個不錯的選擇。此外，隨著超聲造影技術的進一步發(fā)展，其在腫瘤局部治療術后隨訪中的監(jiān)測準確性將會越來越高。超聲造影中的微泡顆?？梢跃植哭D載并釋放藥物和基因，這將會成為未來研究的熱點?？傊?，超聲造影在前列腺癌診斷和治療中的應用將會越來越廣泛。

[1] HEIDENREICH A, BASTIAN P J, BELLMUNT J, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1： Screening, diagnosis, and local treatment with curative intent-update 2013 [J]. Eur Urol, 2014, 65(1)： 124-137.

[2] ROEHRBORN C G, PICKENS G J, SANDERS J S. Diagnostic yield of repeated transrectal ultrasound-guided biopsies stratified by specific histopathologic diagnoses and prostate specific antigen levels[J]. Urology, 1996, 47(3)：347-352.

[3] LINDNER J R. Microbubbles in medical imaging： Current applications and future directions[J]. Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(6)： 527-532.

[4] 金慧佩, 趙雅萍, 黃品同, 等. 超聲造影在婦科附件良惡性腫塊診斷中的應用[J] 溫州醫(yī)科大學學報, 2009, 39(5): 487-489.

[5] 張艷兵, 李丕宏, 盧明東, 等. 雙重超聲造影與胃增強CT在診斷早期胃癌中的應用[J]. 溫州醫(yī)科大學學報, 2014, 44(8): 585-588.

[6] FREGENE T A, KHANUJA P S, NOTO A C, et al. Tumorassociated angiogenesis in prostate cancer[J]. Anticancer Res, 1993, 13(6B)： 2377-2381.

[7] BIGLER S A, DEERING R E, BRAWER M K. Comparison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue[J]. Hum Pathol, 1993, 24(2)： 220-226.

[8] SEITZ M, GRATZKE C, SCHLENKER B, et al. Contrastenhanced transrectal ultrasound (CE-TRUS) with cadencecontrast pulse sequence (CPS) technology for the identifi cation of prostate cancer[J]. Urol Oncol, 2011, 29(3)： 295-301.

[9] AIGNER F, PALLWEIN L, MITTERBERGER M, et al. Contrast-enhanced ultrasonography using cadence-contrast pulse sequencing technology for targeted biopsy of theprostate[J]. BJU Int, 2009, 103(4)： 458-463.

[10] HALPERN E J, FRAUSCHER F, ROSENBERG M, et al. Directed biopsy during contrast-enhanced sonography of the prostate[J]. AJR Am J Roentgenol, 2002, 178(4)： 915-919.

[11] XIE S W, LI H L, DU J, et al. Contrast-enhanced ultrasonography with contrast-tuned imaging technology for the detection of prostate cancer： Comparison with conventional ultrasonography[J]. BJU Int, 2012, 109(11)： 1620-1626.

[12] BONO A V, CELATO N, COVA V, et al. Microvessel density in prostate carcinoma[J].Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002, 5(2)： 123-127.

[13] STRAZDINA A, KRUMINA G, SPERGA M. The value and limitations of contrast-enhanced ultrasound in detection of prostate cancer[J]. Anticancer Res, 2011, 31(4)： 1421-1426.

[14] JIANG J, CHEN Y Q, ZHU Y K, et al. Factors infl uencing the degree of enhancement of prostate cancer on contrastenhanced transrectal ultrasonography： Correlation with biopsy and radical prostatectomy specimens[J]. Br J Radiol, 2012, 85(1019)： e979-e986.

[15] HALPERN E J, MCCUE P A, AKSNES A K, et al. Contrast-enhanced US of the prostate with Sonazoid： Comparison with whole-mount prostatectomy specimens in 12 patients[J]. Radiology, 2002, 222(2)： 361-366.

[16] UEMURA H, SANO F, NOMIYA A, et al. Usefulness of perflubutane microbubble-enhanced ultrasound in imaging and detection of prostate cancer： Phase II multicenter clinical trial[J].World J Urol,2013, 31(5)：1123-1128.

[17] ZHAO H X, XIA C X, YIN H X, et al. The value and limitations of contrast-enhanced transrectal ultrasonography for the detection of prostate cancer[J]. Eur J Radiol, 2013, 82 (11)： e641-e647.

[18] 蔡曉峰, 孫小林, 胡建群, 等. 超聲造影對前列腺癌診斷的臨床應用研究[J]. 南京醫(yī)科大學學報(自然科學版), 2008, 28(11): 1461-1464.

[19] JUNG E M, WIGGERMANN P, GREIS C, et al. First results of endocavity evaluation of the microvascularization of malignant prostate tumors using contrast enhanced ultrasound (CEUS) including perfusion analysis： First results[J]. Clin Hemorheol Microcirc, 2012, 52(2-4)： 167-177.

[20] PELZER A, BEKTIC J, BERGER A P, et al. Prostate cancer detection in men with prostate specifi c antigen 4 to 10 ng/ mL using a combined approach of contrast enhanced color Doppler targeted and systematic biopsy[J]. J Urol, 2005, 173(6)： 1926-1929.

[21] ROY C, BUY X, LANG H, et al. Contrast enhanced color Doppler endorectal sonography of prostate： Effi ciency for detecting peripheral zone tumorsand role for biopsy procedure[J]. J Urol, 2003, 170(1)： 69-72.

[22] WONDERGEM N, DE LA ROSETTE J J. HIFU and cryoablationle-non or minimal touch techniques for the treatment of prostate cancer. Is there a roal for contrast enhanced ultrasound?[J]. Minim Invasive Ther Allied Technol, 2007, 16 (1)： 22-30.

[23] ECKERSLEY R J, SEDELAAR J P, BLOMLEY M J, et al. Quantitative microbubble enhanced transrectal ultrasound as a tool for monitoring hormonal treatment of prostate carcinoma[J]. Prostate, 2002, 51(4)： 256-267.

[24] PIETERS B, WIJKSTRA H, VAN HERK M, et al. Contrastenhanced ultrasound assupport for prostate brachytherapy treatment planning[J]. J Contemp Brachytherapy, 2012, 4(2)：69-74.

[25] MITTERBERGER M, AIGNER F, PINGGERA G M, et al. Contrast-enhanced colour Doppler-targeted prostate biopsy：Correlation of a subjective blood-fl ow rating scale with the histopathological outcome of the biopsy[J]. BJU Int, 2010, 106(9)： 1315-1318.

[26] KUENEN M P, MISCHI M, WIJKSTRA H. Contrast-ultrasound diffusion imaging for localization of prostate cancer [J]. IEEE Trans Med Imaging, 2011, 30(8)： 1493-1502.

[27] SCHNEIDER M. Molecular imaging and ultrasound-assisted drug delivery[J]. J Endourol,2008, 22(4)： 795-802.

[28] 張景瑤, 周曉東, 羅文, 等. 載5-氟尿嘧啶腫瘤靶向超聲微泡的制備及其初步評價[J]. 中國超聲醫(yī)學雜志, 2013, 29 (7): 651-655.

[29] 謝鑫, 姜慶, 梁培禾, 等. 攜HSV1-TK自殺基因超聲微泡造影劑聯(lián)合前藥更昔洛韋對前列腺癌細胞的抑制[J]. 第三軍醫(yī)大學學報, 2012, 34(3): 1285-1288.

[30] VAN HOVE A, SAVOIE P H, MAURIN C, et al. Comparison of image-guided targeted biopsiesvs.systematic randomized biopsies in the detection of prostate cancer： A systematic literature review of well-designed studies[J]. World J Urol, 2014, 32(4)： 847-858.

（本文編輯：趙翠翠）

R445.1

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.017

2016-08-07

李春寶（1980-），男，安徽南陵人，主治醫(yī)師。