謝晶晶 綜述 高喜容 吳運芹 審校

南華大學(xué)兒科學(xué)院 湖南省兒童醫(yī)院（湖南長沙 410007）

·文獻(xiàn)綜述·

腸神經(jīng)元性發(fā)育不良診治進(jìn)展

謝晶晶 綜述 高喜容 吳運芹 審校

南華大學(xué)兒科學(xué)院 湖南省兒童醫(yī)院（湖南長沙 410007）

腸神經(jīng)元性發(fā)育不良是導(dǎo)致兒童慢性便秘的常見疾病，屬于先天性巨結(jié)腸同源病的一種。近年來，腸神經(jīng)元性發(fā)育不良的診斷方法不斷發(fā)展，但目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。腸神經(jīng)元性發(fā)育不良的治療方式包括保守治療及手術(shù)治療，手術(shù)治療時應(yīng)保存肛管的完整性。另外，應(yīng)用腸神經(jīng)干細(xì)胞移植以及小腸移植治療腸神經(jīng)元性發(fā)育不良也日益成為關(guān)注的熱點。文章就目前IND的病因、診斷及其治療的最新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

腸神經(jīng)元性發(fā)育不良； 診斷； 治療

腸神經(jīng)元性發(fā)育不良（intestinal neuronal dysplasia，IND）是一種腸道神經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)異常的疾病，臨床表現(xiàn)酷似先天性巨結(jié)腸（hirschspung's disease，HD），表現(xiàn)為頑固性便秘，有些也會出現(xiàn)結(jié)腸擴(kuò)張等“巨結(jié)腸”樣表現(xiàn)，屬于先天性巨結(jié)腸同源病（hirchspung's disease allied disorders，HAD）的一種，但組織病理學(xué)表現(xiàn)與HD截然不同[1]。HD遠(yuǎn)端結(jié)腸肌間和黏膜下神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失，故也稱為無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥。而IND腸道神經(jīng)系統(tǒng)中節(jié)細(xì)胞存在，但有異常改變，單位神經(jīng)叢中節(jié)細(xì)胞增多，出現(xiàn)巨大神經(jīng)節(jié)。如果將治療無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥的傳統(tǒng)巨結(jié)腸根治術(shù)式簡單套用于IND，常導(dǎo)致手術(shù)失敗[2]。對腸神經(jīng)元發(fā)育異常的認(rèn)識有助于提高我國小兒外科醫(yī)師對該類疾病的重視?，F(xiàn)就目前IND的病因、診斷及其治療的最新進(jìn)展綜述如下。

1 病因

正常兒童胃腸道有一整套獨特的內(nèi)在神經(jīng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)由神經(jīng)節(jié)及其間網(wǎng)絡(luò)組成。腸神經(jīng)支配異常可導(dǎo)致腸運動功能障礙，形成頑固性便秘甚至腸梗阻。IND的病因尚不清楚，許多研究均提示，基因突變在IND的發(fā)病中可能具有重大作用；也有學(xué)者認(rèn)為，IND繼發(fā)于慢性腸梗阻、炎癥等[3,4]。

1.1 基因突變

一直以來，尋找與IND相關(guān)的基因就是IND研究工作的熱點，目前已發(fā)現(xiàn)的可能與IND相關(guān)的基因有Ncx/Hox11L.1、SPROUTY 2、RET原癌基因等[3、4]。目前Hox11L1基因敲除小鼠模型已建成，這也為IND的臨床價值提供了較有力的支持依據(jù)。NCX/Hox11L.1基因是Hox11基因家族的一員，它在部分神經(jīng)嵴源性組織中表達(dá)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡需要Ncx基因，因為它可維持半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3在腸神經(jīng)細(xì)胞中的高表達(dá)[6]。神經(jīng)細(xì)胞的凋亡促進(jìn)胃腸道正常蠕動的形成，反之腸道神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)節(jié)增生易導(dǎo)致腸蠕動異常。Yamataka等[7]對10例 Ncx/Hox11L.1純合子突變（Ncx-/-）的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)所有小鼠的回腸、盲腸、近端結(jié)腸都有人類IND的典型變化（神經(jīng)節(jié)增生、異位）。

1.2 腸道的發(fā)育異常

消化道的神經(jīng)叢是由中樞神經(jīng)嵴衍生而來。神經(jīng)嵴中的神經(jīng)母細(xì)胞沿消化道從頭到尾端逐步移行到腸壁內(nèi)。神經(jīng)母細(xì)胞于第12周布滿消化道管壁。大量研究表明，腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與后腸的發(fā)育密切相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，25%～30%的IND伴有其他疾病，最多見的為肛門直腸畸形、腸旋轉(zhuǎn)不良、大膀胱小結(jié)腸蠕動低下綜合征、先天性短腸等[9]。但腸道發(fā)育異常導(dǎo)致IND發(fā)病 的具體機(jī)制目前尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

1.3 其他

雖然對于IND是否為先天性組織病理學(xué)改變，目前仍無定論。但根據(jù)動物實驗及臨床所見，無論IND是先天性還是后天性病變，其均與腸壁微循環(huán)障礙有關(guān)。微循環(huán)障礙的原因主要有腸梗阻、腸壁炎癥及腸淤張等[10，11]。另外，Pten表達(dá)下降，5-羥色胺、乙酰膽堿合成增多，層粘連蛋白A表達(dá)異常等也可能與IND有關(guān)[3,7,12]。

2 IND的診斷

Meier-Ruge等[13]在1971年首次報道IND，之后逐漸引起了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)家及病理學(xué)家的重視。IND發(fā)病率為1/7 500[14]，按組織學(xué)表現(xiàn)可分為A、B兩型：IND-A型屬交感神經(jīng)發(fā)育不良，占所有病例的5%以下。因交感神經(jīng)叢無法發(fā)揮抑制功能，乙酰膽堿大量釋放及活性增強(qiáng)。IND-B型屬副交感神經(jīng)增生,占所有病例95%以上?？梢娋奚窠?jīng)節(jié)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞異位，其黏膜固有層及黏膜下血管周圍乙酰膽堿活性增加。由于IND-A型罕見，故對該型病例研究極少，許多文獻(xiàn)甚至將IND-B直接稱為IND[15]。按病變范圍，IND分為局限型及播散型。局限型病變多發(fā)生于結(jié)腸遠(yuǎn)端，直腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞正常。播散型結(jié)腸及小腸均可受累。IND的診斷常依據(jù)臨床癥狀、直腸肛管測壓、鋇灌腸或腸道動力學(xué)檢查及病理學(xué)檢查。其中病理學(xué)檢查是明確IND的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 臨床表現(xiàn)

IND-A型表現(xiàn)為新生兒期急性小腸結(jié)腸炎，其起病早，發(fā)展迅速，病情危重。因其可影響腸道運動性，可成為腸道感染的高危因素，從而繼發(fā)NEC或腸穿孔。IND-B型臨床表現(xiàn)與先天性巨結(jié)腸相似，其最具特征性的臨床表現(xiàn)為腸梗阻。表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的便秘、腹脹，常伴有血便、嘔吐、腹瀉及結(jié)腸炎[11]。

2.2 直腸黏膜吸引活檢及染色技術(shù)

2.2.1 直腸黏膜吸引活檢 直腸黏膜吸引活檢是IND病理學(xué)診斷的主要手段，它提供了比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡鉗活檢更大、更厚的活組織切片，并且可以不用在全麻或鎮(zhèn)靜的情況下進(jìn)行。而主要并發(fā)癥（如穿孔、出血以及感染）的發(fā)生率僅為1.3%～2.9%[16]。隨著人們對該疾病的不斷認(rèn)識，IND的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)也不斷變化。但由于缺乏與年齡相關(guān)的、準(zhǔn)確的神經(jīng)元密度正常值，目前診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一?，F(xiàn)在應(yīng)用最多的是Meier-Ruge等[17]2004年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在組化染色的冰凍切片中觀察至少25個黏膜下神經(jīng)節(jié)，其中超過20%的神經(jīng)節(jié)為巨神經(jīng)節(jié)（神經(jīng)節(jié)細(xì)胞＞8個）。

2.2.2 免疫組化染色 既往對直腸活檢標(biāo)本常進(jìn)行AchE組織化學(xué)染色。但AchE染色評估方法復(fù)雜，對結(jié)果的評估需依據(jù)以下3個特征：①酶活性反映的強(qiáng)度；②黏膜下神經(jīng)纖維的直徑；③陽性反映神經(jīng)纖維的分布。該評估不易掌握，且受組織處理及染色質(zhì)量的影響[18]。近年來有學(xué)者試圖尋找合適的免疫組化染色試劑來代替AchE染色[19]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有：蛋白基因產(chǎn)物9.5、c-kit、S100、CD56、突觸囊泡蛋白、組織蛋白D和鈣視網(wǎng)膜蛋白等。免疫組化染色（如鈣視網(wǎng)膜蛋白）不必多項參數(shù)，僅僅是陽性、陰性的判斷，因此評估方便準(zhǔn)確。且它們大多為神經(jīng)源性標(biāo)記的抗體，具有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或神經(jīng)纖維特異性，因此敏感性和特異性優(yōu)于AchE染色[18、20]。有研究者對26例HD及巨結(jié)腸類緣病患兒（其中IND 16例）采用PGP9.5進(jìn)行染色，發(fā)現(xiàn)IND患兒的黏膜下、肌間有陽性染色的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞團(tuán)，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量增加、體積變小，偶可見孤立神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[18]。

2.2.3 術(shù)中病理檢查快速染色技術(shù) 雖然目前大多應(yīng)用測壓-組化-鋇灌腸模式來聯(lián)合診斷IND，但該模式不能完全解決IND的診斷問題。因此，對于需手術(shù)治療的患兒，術(shù)中行快速病理檢查尤為重要。既往常對術(shù)中標(biāo)本行冰凍切片HE染色或AchE染色，但該方法不能很好地顯示神經(jīng)叢。2006年國內(nèi)首次應(yīng)用快速乳酸脫氫酶（LDH）聯(lián)合快速AchE染色，對術(shù)中新鮮病理標(biāo)本進(jìn)行快速診斷（＜30 min）[21]。LDH染色可清晰顯示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞而AchE染色可顯示神經(jīng)纖維，兩者結(jié)合后不僅診斷IND的結(jié)果可靠，還有助于判斷病變腸管的范圍[22]。

2.3 直腸肛管測壓

直腸肛管測壓是有效的輔助診斷手段之一。正常情況下，當(dāng)直腸壁受到直腸內(nèi)容物膨脹刺激時，產(chǎn)生肛內(nèi)括約肌反射性松弛，即直腸肛門抑制反射。HD 患者神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如，反射通道完全中斷故直腸肛門抑制反射消失。IND反射功能有一定程度障礙，反射閾值增大，潛伏期及持續(xù)時間延長，波形呈不典型性改變（表現(xiàn)為“W”或“V”形）。持續(xù)測量肛管蠕動波時，無正常肛管存在的正弦波，必須加大刺激后才能出現(xiàn)[15]。

2.4 鋇灌腸及腸道動力學(xué)檢查

一直以來鋇灌腸是診斷IND的手段之一，可表現(xiàn)為直腸高度擴(kuò)張而無明顯狹窄段；全結(jié)腸擴(kuò)張明顯、結(jié)腸袋消失、24小時后復(fù)查鋇滯留而無明顯狹窄移行段；部分患兒有乙狀結(jié)腸冗長[15]。但該檢查缺乏特異性，尤其對年長兒及術(shù)后便秘復(fù)發(fā)再手術(shù)的患兒還應(yīng)進(jìn)行腸道動力學(xué)檢查（如全腸道鋇餐和/或72 h腸道傳輸實驗），該檢查有助于判斷神經(jīng)系統(tǒng)病變或失去動力腸段[10，23]。

3 治療

IND-A型患兒因起病急、病情重，保守治療效果常不佳，應(yīng)盡早施行手術(shù)治療。IND-B型患兒一般不急于手術(shù)治療，大多數(shù)患兒經(jīng)保守治療即可得到緩解，僅少數(shù)經(jīng)保守治療失敗、出現(xiàn)并發(fā)癥或全結(jié)腸受累的患兒才考慮手術(shù)治療[24]。

3.1 保守治療

保守治療常用的方法為服用瀉藥及灌腸[25]，便秘2～3 d以上者還可選擇擴(kuò)肛。擴(kuò)肛為被動生物回饋訓(xùn)練，促進(jìn)建立及恢復(fù)直腸肛管反射、促使肛管蠕動波恢復(fù)[15]。對臨床癥狀輕微的IND-B型患兒，由于其病變可能隨著年齡的增長而逐漸恢復(fù)，腸道運動功能障礙得到緩解，首選保守治療[1，10]。1～4歲兒童因其臨床表現(xiàn)可能在4歲后自發(fā)消失，也以保守治療為主[26]。Gillick等[27]對33個IND患兒進(jìn)行隨訪，平均隨訪時間為2.4年，結(jié)果表明64%的保守治療患兒恢復(fù)正常排便習(xí)慣，36%保守治療失敗最終需手術(shù)治療。

3.2 手術(shù)治療

目前IND患者的手術(shù)指征尚不明確。一般認(rèn)為保守治療失敗（系統(tǒng)治療＞6個月無效或治療有效后又復(fù)發(fā)）時可考慮手術(shù)治療[23,28]。有研究者強(qiáng)調(diào)，手術(shù)指征不應(yīng)僅依據(jù)組織病理學(xué)改變，而應(yīng)依據(jù)每個患兒的臨床表現(xiàn)[9]。手術(shù)治療僅用于疾病發(fā)展成為有嚴(yán)重癥狀的IND才需要。值得一提的是，雖然HD和IND的臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果的相似性易導(dǎo)致術(shù)前誤診，但誤診對于手術(shù)指征的確定無影響。目前對IND手術(shù)切除范圍也無定論，有研究認(rèn)為，手術(shù)應(yīng)僅切除神經(jīng)節(jié)發(fā)育不良和神經(jīng)支配顯著缺乏的結(jié)腸段[1]。

IND常見的手術(shù)方法為：內(nèi)括約肌切開術(shù)、根治性次全切除術(shù)。也有研究表明，可用肉毒素內(nèi)括約肌注射代替內(nèi)括約肌切開術(shù)[28]。由于內(nèi)括約肌切開術(shù)術(shù)后便秘復(fù)發(fā)率高，對于便秘嚴(yán)重、病變腸管范圍廣的IND-B型患兒，應(yīng)用根治性次全切除術(shù)?？色@得滿意的效果[29]。

近幾十年來，IND的手術(shù)方法無明顯變化，但手術(shù)技術(shù)卻不斷演進(jìn)?，F(xiàn)在，腹部無瘢痕手術(shù)，即經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(shù)已成為熱點[30]。2010年Muensterer等[24]首次報道經(jīng)臍單切口腹腔鏡直腸內(nèi)拖出巨結(jié)腸手術(shù)。國內(nèi)將其進(jìn)行改進(jìn)后順利完成6例長段型先天性巨結(jié)腸及其類緣病根治手術(shù)，效果良好[31]。

應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，IND不同于HD，其遠(yuǎn)端腸管神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及反射均存在，故IND患兒應(yīng)注意保存肛管完整性?；純河幸韵虑闆r時應(yīng)注意保存肛管完整性，避免過度手術(shù)造成肛管功能的嚴(yán)重?fù)p害：①原有先天性肛門畸形曾行手術(shù)，術(shù)后發(fā)現(xiàn)合并有IND而需再次手術(shù)者；②結(jié)腸病變廣泛而需次全切除者；③曾行根治術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)而再次手術(shù)者[15]。

除了如何保存肛管完整性以外，對IND復(fù)發(fā)的處理也是該疾病常遇到的問題，而導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因為誤診及病變范圍誤判。由于人們對IND的認(rèn)識不足，往往將該疾病誤診為HD。有學(xué)者對187例既往診斷為先天性巨結(jié)腸并行巨結(jié)腸根治術(shù)的患兒再次進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)其中32例為IND（17.11%），且該部分患兒中再手術(shù)者14例（43.75%）[2]。導(dǎo)致誤診的原因有：①診斷方法過于簡單。IND的診斷，尤其是術(shù)前診斷應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、測壓、鋇灌腸、病檢及組化染色[2]。對于術(shù)后便秘復(fù)發(fā)需再次手術(shù)者，還應(yīng)進(jìn)行腸道動力學(xué)檢查[10]。②病理活檢未多點取材。IND病變范圍分布廣泛，術(shù)前活檢不可如HD一樣僅憑遠(yuǎn)端腸管神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺如就可做診斷，應(yīng)多點取材[15]。這對于IND合并HD的患兒尤為重要，因為該類患兒常常腸道遠(yuǎn)端為HD改變，近端則為IND改變。誤診多導(dǎo)致腸道病變范圍誤判，從而造成病變殘余、術(shù)后復(fù)發(fā)。

3.3 腸神經(jīng)干細(xì)胞移植

神經(jīng)干細(xì)胞是一類具有分化潛能和自我更新能力的母細(xì)胞。在腸道中存在來源于神經(jīng)嵴的神經(jīng)干細(xì)胞，稱為腸神經(jīng)干細(xì)胞（interic neural stem cells，ENSCs）[32]。ENSCs移植后對腸特異性微環(huán)境反應(yīng)較小，能向神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等方向分化，并且發(fā)生畸胎瘤樣增殖的概率低，因此ENSCs是理想的種子細(xì)胞[33]。應(yīng)用它修復(fù)病變神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是IND未來發(fā)展方向。雖然近年來干細(xì)胞移植技術(shù)在動物實驗取得成功，但真正應(yīng)用于臨床仍存在許多問題，包括難以獲得足夠數(shù)量的ENSCs；ENSCs在受體存活時問較短，生物學(xué)能力在移植后會發(fā)生不同程度的減弱；重建的腸道神經(jīng)系統(tǒng)不一定能形成具有分泌功能的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。因此神經(jīng)干細(xì)胞移植治療IND離真正臨床應(yīng)用仍有較大的距離。

3.4 小腸移植

局限型IND因病變多局限于遠(yuǎn)段結(jié)腸，故予局部腸切除腸吻合術(shù)即可解決癥狀。而播散型IND因病變散發(fā)，小腸、結(jié)腸均可受累，予上述治療預(yù)后較差。對于該類型IND患兒，可考慮小腸移植。

小腸富含淋巴組織，故在早期一度被視為器官移植的禁忌器官。直至1901年才開展了第一次小腸移植的動物實驗。經(jīng)過多年的發(fā)展，小腸移植已成為一門種類繁多的臨床技術(shù)，其共同點就是在移植的腹腔臟器中必須含有小腸 。目前臨床小腸移植包含以下4大類 :單獨小腸移植（腸管）、肝小腸聯(lián)合移植（肝臟、腸管）、腹腔多器官簇移植（肝臟、腸管、胃、胰腺）以及改良的腹腔多器官簇移植（腸管、胃、胰腺）[34]。小腸移植最常見的適應(yīng)證是短腸綜合征所致的持續(xù)性腸衰竭，其次為腸蠕動紊亂性疾病[35]。目前國際上小腸移植術(shù)后第1、5和10年生存率分別為77%、58%和48%；移植物存活率分別為71%、50%和41%[36]。術(shù)后常見的并發(fā)癥包括手術(shù)并發(fā)癥（如出血、血栓、吻合口裂開或膿腫）及非手術(shù)并發(fā)癥（如排斥反應(yīng)、移植后淋巴結(jié)增生性疾病、移植物抗宿主疾病、感染）。其中排斥反應(yīng)是導(dǎo)致移植物未能存活的主要原因，故免疫抑制劑的治療至關(guān)重要[35]。

總之，IND臨床表現(xiàn)類似HD，但病理學(xué)表現(xiàn)及治療方式與HD不同。臨床應(yīng)提高對IND的認(rèn)識及重視程度，鼓勵多中心、多科室合作。努力研究該疾病的病理特點、提高診斷及治療技術(shù)、制定管理指南，這也是日后IND研究的發(fā)展方向。

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The latest development in diagnosis and treatment of intestinal neuronal dysplasia

Reviewer:XIE Jingjing, Reviser:GAO Xirong, WU Yunqin (Pediatric Academy of University of South China, Hunan Children’s Hospital,Changsha 410007, Hunan, China)

Intestinal neuronal dysplasia is a common disease of chronic constipation in children, which is one of the Hirschsprung disease allied disorders.In recent years, the diagnostic methods of intestinal neuronal dysplasia have been improved, but diagnostic criteria are not standardized yet.The treatments include conservative treatment and surgical treatment.Special attention should be paid to save the integrity of the anal canal during operation.Moreover, using intestinal transplantation of neural stem cells and small intestinal transplantation to treat intestinal neuronal dysplasia has gained increasing attention.

intestinal neuronal dysplasia; diagnosis; treatment

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.018

2016-09-06）

（本文編輯：梁 華）

湖南省衛(wèi)生計生委科研項目(No.2015-058)