崔潔媛張宏文

1.河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒈』啄つI病1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

崔潔媛1張宏文2

1.河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

目的分析兒童肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒛I病的診斷。方法回顧分析1例血尿伴肝功能異常、低補(bǔ)體血癥，最終確診為肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒈』啄つI病患兒的臨床資料。結(jié)果患兒，女，10歲。主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)鏡下血尿，不伴白蛋白尿，伴肝功能異常、低補(bǔ)體血癥、近期構(gòu)音異常；腎臟病理為薄基底膜腎??；血銅藍(lán)蛋白23.10 mg/L，尿銅120 μg/24 h；頭顱MRI示雙側(cè)基底核及殼核異常信號(hào)；腹部超聲提示肝硬化；眼裂隙燈雙側(cè)角膜可見(jiàn)K-F環(huán)；基因突變分析示患兒ATP7B純合突變，COL4A3雜合突變。結(jié)論持續(xù)性鏡下血尿伴肝功能異常、低補(bǔ)體血癥者，臨床需常規(guī)除外肝豆?fàn)詈俗冃灾赡堋?/p>

肝豆?fàn)詈俗冃裕?薄基底膜腎??； 血尿； 兒童

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）是一種涉及銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳的單基因病，因ATP7B基因突變所致[1,2]。肝豆?fàn)詈俗冃钥砂橛心I臟損害，表現(xiàn)多種多樣，但主要為近端腎小管功能障礙和酸化功能缺陷的相關(guān)表現(xiàn)為主，如腎性糖尿、氨基酸尿、高鈣尿癥、高磷酸鹽尿等，個(gè)別患兒可有血尿、蛋白尿[3,4]。

薄基底膜腎?。╰hin basement membrane nephropathy，TBMN）是以持續(xù)鏡下血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的一種常染色體顯性遺傳性腎臟疾病，因編碼Ⅳ型膠原α3和α4鏈的基因COL4A3和COL4A4突變所致[5,6]。腎組織病理電鏡下腎小球基底膜彌漫、均一變薄為其特征。本研究對(duì)1例肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒈』啄つI病的患兒作一報(bào)告。

1 臨床資料

患兒，女，10歲。主因血尿、肝功能異常1年，說(shuō)話不清1個(gè)月，于2016年6月26日入住北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科腎臟病房?；純喝朐呵?年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全程肉眼血尿1次、持續(xù)1 d，不伴尿頻、尿急、尿痛，無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛、腰痛、腹痛，無(wú)明顯少尿、水腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗(yàn)檢查示尿常規(guī)蛋白+，紅細(xì)胞滿視野；谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）66 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）110 U/L，白蛋白31.5 g/L，腎功能、離子正常；補(bǔ)體C3 0.45 g/L，C4 0.05 g/L；血常規(guī)、抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin，ASO）、感染性疾病八項(xiàng)篩查（乙型肝炎病毒五項(xiàng)、丙型肝炎病毒抗體、艾滋病毒抗體和梅毒螺旋體抗體）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）等檢查均未見(jiàn)異常；多種自身抗體包括抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈DNA抗體（anti-double-stranded DNA antibodies，ds-DNA）、可提取性核抗原譜（extractable nuclear antigens，ENA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）均陰性。診斷為腎小球腎炎，行腎活檢，病理免疫熒光IgM+，C3++，余IgA、IgG、FRA、C1q均陰性，Ⅳ膠原α5鏈染色正常；光鏡可見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞局灶節(jié)段性增生，腎小管上皮細(xì)胞空泡、顆粒變性，可見(jiàn)蛋白及紅細(xì)胞管型，灶狀管腔擴(kuò)張，上皮細(xì)胞低平，刷狀緣脫落，腎間質(zhì)及小動(dòng)脈無(wú)明顯變化，符合輕微腎小球??；電鏡腎小球基底膜彌漫變?。?57～200 nm），節(jié)段皺縮，未見(jiàn)電子致密物，上皮足突部分融合，腎小管上皮溶酶體增多，腎間質(zhì)未見(jiàn)明顯病變，符合薄基底膜腎病。給予保肝等對(duì)癥、支持治療，肝功能可一過(guò)性好轉(zhuǎn)、間斷正常，補(bǔ)體無(wú)變化，尿常規(guī)仍持續(xù)鏡下血尿。1個(gè)月前患兒出現(xiàn)說(shuō)話不清楚，吞咽不適，為進(jìn)一步診治入院。既往史、個(gè)人史無(wú)特殊，家族中其母多次尿常規(guī)鏡下可見(jiàn)紅細(xì)胞（10～20/HP），余無(wú)特殊。本次入院體格檢查示生命體征平穩(wěn)，體質(zhì)量30 kg，體溫36.5℃，心率84次/min，收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)：110/70 mmHg，神清，精神反應(yīng)可，讀書(shū)時(shí)發(fā)音不清楚，全身無(wú)浮腫，心肺查體未見(jiàn)異常，腹軟，無(wú)壓痛，肝脾未觸及，移動(dòng)性濁音陰性；雙側(cè)上肢勞累后靜止性震顫，輪替試驗(yàn)陰性，腱反射正常存在，病理反射未引出。實(shí)驗(yàn)室檢查示血常規(guī)三系正常；尿常規(guī)蛋白+，尿沉渣紅細(xì)胞滿視野/HP，尿糖陰性，尿比重、pH值正常；腎早期損傷指標(biāo)正常，尿蛋白定量0.05 g/24 h；血白蛋白37.4 g/L，ALT 42 U/L，AST 48 U/L，腎功能、電解質(zhì)正常；補(bǔ)體C3 0.54 g/L，C4 0.08 g/L；銅藍(lán)蛋白23.10 mg/L；尿銅120 μg/24 h；尿紅細(xì)胞形態(tài)示變性紅細(xì)胞70%以上；感染篩查、多種自身抗體、免疫球蛋白、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）、尿氨基酸分析等未見(jiàn)異常。腹部超聲示肝硬化，脾臟飽滿，膽囊稍大；右腎9.0 cm×1.5 cm，左腎8.9 cm×1.5 cm，雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)。頭顱MRI提示雙側(cè)尾狀核、殼核異常信號(hào)。眼科會(huì)診角膜彈力層可見(jiàn)角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischer，K-F）環(huán)。父母血清銅藍(lán)蛋白及尿銅均正常。

患兒及家屬簽署知情同意后，采用外顯子聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增、產(chǎn)物直接測(cè)序技術(shù)，相關(guān)基因突變分析示患兒ATP7B第8外顯子c.2333G＞T （p.R778L）純合突變，父母均為雜合攜帶者；患兒及母親COL4A3第25外顯子c.1594G＞T（p.G532C）雜合突變，父親正常。確診為肝豆?fàn)詈俗冃?；薄基底膜病?/p>

診斷明確后，給予低銅飲食，青霉胺（100 mg，tid）口服治療，治療2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常（ALT 31 U/ L，AST 35 U/L），尿銅排出較少前增加（185 μg/24 h），尿常規(guī)蛋白－、紅細(xì)胞10～30/HP，腎早期損傷各指標(biāo)正常，尿蛋白定量0.03 g/24 h，提示治療有效，目前仍在觀察、隨訪中。

2 討論

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q(chēng)Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶。ATP7B基因突變導(dǎo)致ATP酶功能減弱或喪失，引致血清銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，CP）合成減少以及膽道排泄銅障礙，蓄積于體內(nèi)的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進(jìn)行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及K-F等[7]。

兒童肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，?～12歲起病多見(jiàn)，可早至1歲以?xún)?nèi)[8]，可男女發(fā)病相等。早期臨床癥狀不一，約占半數(shù)以上的患兒以肝臟癥狀開(kāi)始，約20%以神經(jīng)系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)異常的綜合表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，也有少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神癥狀起病[9,10]。

本例女性患兒，9歲以一次無(wú)明顯誘因的發(fā)作性肉眼血尿起病，其后表現(xiàn)為持續(xù)鏡下血尿，雖尿常規(guī)蛋白偶陽(yáng)性，但同期尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞滿視野、腎早期損傷陰性、24 h尿蛋白定量陰性，提示尿常規(guī)中蛋白陽(yáng)性為血紅蛋白，患兒臨床不伴白蛋白尿，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常、保肝治療無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，伴持續(xù)低補(bǔ)體血癥，病初外院腎臟病理示薄基底膜病腎病，結(jié)合家族中母親有鏡下血尿史，支持薄基底膜病腎病的診斷，但臨床不能解釋肝功能異常、持續(xù)低補(bǔ)體血癥。近1月來(lái)出現(xiàn)構(gòu)音困難，結(jié)合患兒病史，提示肝豆?fàn)詈俗冃钥赡?，進(jìn)一步檢查示銅藍(lán)蛋白降低、尿銅增高，影像學(xué)檢查示肝硬化、頭顱尾狀核及殼核信號(hào)異常，角膜可見(jiàn)K-F環(huán)，基因突變分析示患兒ATP7B第8外顯子c.2333G＞T （p.R778L）純合突變，父母均為雜合突變，該突變已有文獻(xiàn)報(bào)道[11]，明確診斷肝豆?fàn)詈俗冃?。另外，基因突變分析同時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒及母親COL4A3第25外顯子c.1594G＞T（p.G532C）雜合突變，父親正常，該突變亦已有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，結(jié)合腎臟病理，支持薄基底膜腎病的診斷。因此，本例患兒肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒈』啄つI病診斷明確。肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒈』啄つI病少見(jiàn)，但肝豆?fàn)詈俗冃院喜⑵渌z傳性腎臟疾病如Alport綜合征已有相關(guān)報(bào)道[13]。

國(guó)內(nèi)兒童肝豆?fàn)詈俗冃灾心I臟累及者高達(dá)50%以上[14]，主要因銅在腎臟沉積所致，以近曲小管上皮細(xì)胞受損最為明顯，遠(yuǎn)曲小管和腎小球囊也可受累[3]，臨床主要表現(xiàn)為腎小管損害相關(guān)癥狀如腎小管酸中毒、高鈣尿癥、腎性糖尿、氨基酸尿等[15]。如果肝功能明顯損害者，因繼發(fā)生IgA腎病等機(jī)制可出現(xiàn)血尿、蛋白尿等[16]，血尿可為腎小球源性也可為非腎小球源性。而薄基底膜腎病臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性鏡下血尿，為腎小球源性，電鏡下可見(jiàn)腎小球基底膜彌漫、均一變?。ā?50 nm）[5,6]。本例患兒臨床以血尿起病，一次發(fā)作性肉眼血尿、持續(xù)鏡下血尿，尿紅細(xì)胞形態(tài)提示腎小球源性，臨床無(wú)白蛋白尿，無(wú)腎小管受損相關(guān)表現(xiàn)，無(wú)肝豆?fàn)詈俗冃岳^發(fā)腎臟損害的其他證據(jù)，因此提示其血尿病因以薄基底膜腎病可能大，當(dāng)然不除外兩者合并損傷的可能性。

肝豆?fàn)詈俗冃晕覈?guó)較多見(jiàn)，因其受累系統(tǒng)眾多、臨床表現(xiàn)多樣，早期明確診斷較為困難，但本病又是少數(shù)幾種可用藥物治療的遺傳代謝病之一，預(yù)后取決于治療的早晚和規(guī)范，因此早期診斷尤為重要。對(duì)于臨床不明原因肝功能異常、低補(bǔ)體血癥、血尿和/或蛋白尿、腎小管功能障礙相關(guān)表現(xiàn)者，應(yīng)警惕本病的可能性，進(jìn)行銅藍(lán)蛋白檢測(cè)等相關(guān)檢查以明確或除外診斷。治療方面，主要為低銅飲食、驅(qū)銅治療[17,18]。

[1] Roberts EA, Schilsky ML, American Association for Study of Liver D.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update [J].Hepatology, 2008, 47(6):2089-2111.

[2] Abdelghaffar TY, Elsayed SM, Elsobky E, et al.Mutational analysis of ATP7B gene in Egyptian children with Wilson disease:12 novel mutations [J].J Hum Genet, 2008, 53(8):681-687.

[3] Wang H, Zhou Z, Hu J, et al.Renal impairment in different phenotypes of Wilson disease [J].Neurol Sci, 2015, 36(11):2111-2115.

[4] 王曉浪, 姚勇.兒童肝豆?fàn)詈俗冃阅I臟損害研究進(jìn)展 [J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2015, 30(7):556-558.

[5] Savige J, Rana K, Tonna S, et al.Thin basement membrane nephropathy [J].Kidney Int, 2003, 64(4):1169-1178.

[6] Savige J, Gregory M, Gross O, et al.Expert guidelines for the management of Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy [J].J Am Soc Nephrol, 2013, 24(3):364-375.

[7] de Bie P, Muller P, Wijmenga C, et al.Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease:correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes [J].J Med Genet, 2007, 44(11):673-688.

[8] Abuduxikuer K, Li LT, Qiu YL, et al.Wilson disease with hepatic presentation in an eight-month-old boy [J].World J Gastroenterol, 2015, 21(29):8981-8984.

[9] Ferenci P, Roberts EA.De fi ning Wilson disease phenotypes:from the patient to the bench and back again [J].Gastroenterology, 2012, 142(4):692-696.

[10] Frikha R, Abdelmoula NB, Rebai T.Wilson disease, genotype and infertility:is there a correlation? [J].Endocrine, 2013, 44(1):266-267.

[11] Thomas GR, Forbes JR, Roberts EA, et al.The Wilson disease gene:spectrum of mutations and their consequences [J].Nat Genet, 1995, 9(2):210-217.

[12] Wang YY, Rana K, Tonna S, et al.COL4A3 mutations and their clinical consequences in thin basement membrane nephropathy (TBMN) [J].Kidney Int, 2004, 65(3):786-790.

[13] Khan S, Schilsky M, Silber G, et al.The challenges of diagnosing and following Wilson disease in the presence of proteinuria [J].Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr, 2016, 19(2):139-142.

[14] 儲(chǔ)安貞, 侯凌, 梁雁, 等.兒童肝豆?fàn)詈俗冃?24例臨床分析 [J].臨床兒科雜志, 2015, 33(11):946-949.

[15] Di Stefano V, Lionetti E, Rotolo N, et al.Hypercalciuria and nephrocalcinosis as early feature of Wilson disease onset:description of a pediatric case and literature review [J].Hepat mon, 2012, 12(8):e6233.

[16] Sozeri E, Feist D, Ruder H, et al.Proteinuria and other renal functions in Wilson's disease [J].Pediatr Nephrol, 1997, 11(3):307-311.

[17] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)遺傳病學(xué)組.肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南 [J].中華神經(jīng)外科雜志, 2008, 41(8):566-569.

[18] 王朝霞, 張春艷.兒童肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床特征及診治進(jìn)展 [J].臨床肝膽病雜志, 2011, 27(7):703-705.

Childhood hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy:a case report with literature review

Cui Jieyuan1, Zhang Hongwen2（1.Department of Nephrology and Immunology, Children’s Hospital of Heibei Province, Shijiazhuang 050031, Hebei, China; 2.Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China）

ObjectiveTo analyze the diagnostic approach on hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy.MethodsA girl presented with microscopic hematuria, liver dysfunction and hypocomplementemia was diagnosed with hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy, her clinical data were summarized and analyzed retrospectively.ResultsA ten years old girl presented with microscopic hematuria and liver dysfunction for a year, dysarthria for a month, and combined with hypocomplementemia but without proteinuria.Renal biopsy showed thin basement membrane nephropathy.Ceruloplasmin was 23.10 mg/L and urinary copper concentration was 120μg, respectively, ocular slit lamp examination showed Kayser-Fleischer ring, cranial MRI showed preternatural signal in both basal and putamen nucleus, mutation analysis showed homozygous mutations in ATP7B and heterozygous mutation in COL4A3 gene, respectively.Conclussion Hepatolenticular degeneration should be suspected in those cases with persistence microscopic hematuria, liver dysfunction and hypocomplementemia.

Hepatolenticular degeneration; Thin basement membrane nephropathy; Hematuria; Child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.010

2016-08-16)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

張宏文 電子信箱：zhanghongwen@126.com