匡愛(ài)霞，王忠莉，茍棋玲

·誤診研究：消化系疾病·

肝淀粉樣變性一例誤診為自身免疫性肝病并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

匡愛(ài)霞，王忠莉，茍棋玲

目的探討肝淀粉樣變性的臨床特點(diǎn)及誤診原因。方法對(duì)我院收治的肝淀粉樣變性1例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果本例因腹脹、食欲缺乏伴腹腔積液3個(gè)月入院。病初誤診為自身免疫性肝病，予相關(guān)治療后癥狀未見(jiàn)明顯緩解，后行肝穿刺活組織病理檢查(活檢)示：肝組織內(nèi)見(jiàn)纖維蛋白滲出物呈纖維化、玻璃樣變性，殘存少許肝細(xì)胞；免疫組織化學(xué)染色示：剛果紅染色陽(yáng)性。確診為肝淀粉樣變性，行經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)+腹腔積液引流術(shù)，術(shù)中肝內(nèi)植入支架一枚，術(shù)后予抗感染、補(bǔ)充白蛋白、利尿等對(duì)癥處理，患者腹腔積液明顯減少，腹脹癥狀好轉(zhuǎn)出院，后失訪。結(jié)論臨床遇及原因不明的乏力、疲勞、消瘦、食欲缺乏、不易糾正的低蛋白血癥、大量蛋白尿、肝大等患者時(shí)，要考慮到肝淀粉樣變性的可能，及時(shí)行肝臟活檢，減少誤診誤治。

肝淀粉樣變性；誤診；自身免疫性肝病

淀粉樣變性是由多種原因造成的淀粉樣物質(zhì)沉積于血管壁、器官及組織細(xì)胞，使受累臟器功能逐漸衰竭的一種臨床綜合征，也稱(chēng)淀粉樣物質(zhì)沉著癥，其可沉積于局部或全身，主要累及心、肝、腎、脾、胃腸、皮膚等組織。當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)侵及肝臟，浸潤(rùn)于肝細(xì)胞間或沉積于網(wǎng)狀纖維支架時(shí)則稱(chēng)為肝淀粉樣變性，其臨床少見(jiàn)，易誤漏診?，F(xiàn)回顧性分析我院收治的肝淀粉樣變性1例的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

男，50歲。因腹脹、食欲缺乏伴腹腔積液3個(gè)月入院。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹、食欲缺乏伴全腹部不適、乏力，大便次數(shù)增多，無(wú)性狀及顏色改變，無(wú)惡心及嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉等癥狀，為進(jìn)一步診治就診我院，門(mén)診行腹部超聲檢查示：肝臟彌漫性改變，脾大(肝硬化？)，腹腔積液，膽囊內(nèi)光團(tuán)(膽泥？結(jié)石？)，遂以腹脹原因待查、肝硬化不排除收入院。自患病以來(lái)，食欲缺乏，尿頻，體重下降5 kg。既往無(wú)肝、腎疾病史，無(wú)疫水接觸史，無(wú)飲酒史，自訴其叔伯早年因肝臟疾病去世，姐姐4年前診斷為自身免疫性肝病。查體：體溫36.4℃，脈搏82/min，呼吸16/min，血壓120/70 mmHg，體重60 kg，體重指數(shù)20.28 kg/m2。面色晦暗，全身皮膚、鞏膜無(wú)黃染，無(wú)肝掌、蜘蛛痣，頸靜脈無(wú)怒張，肝頸靜脈返流征陰性；心肺檢查未見(jiàn)異常；腹部膨隆，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張，無(wú)明顯壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，肝肋下5 cm、劍突下7 cm可觸及，質(zhì)硬，表面光滑，無(wú)結(jié)節(jié)，邊緣整齊，肝區(qū)無(wú)叩擊痛，脾肋下4 cm可觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常；雙下肢無(wú)水腫。查血白細(xì)胞7.34×109/L，紅細(xì)胞5.09×1012/L，血紅蛋白167.6 g/L，血小板331×109/L；尿蛋白(+++)；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)31 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)64 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)613 U/L，堿性磷酸酶(ALP)352 U/L，總膽紅素(TBIL)27.2 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)8.0 μmol/L，間接膽紅素(IDBIL)19.2 μmol/L，總蛋白(TP)68.1 g/L，白蛋白(ALB)22.1 g/L；尿素(BUN)6.14 mmol/L，肌酐(Cr)56.4 μmol/L，尿酸(UA)457.3 μmol/L，β2微球蛋白(β2-MG)3707.6 μg/L；乙肝表面抗原<0.05 U/ml，乙肝表面抗體>1000.0 U/L，乙肝e抗原0.309，乙肝e抗體1.70，乙肝核心抗體1.36；抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝溶質(zhì)抗原Ⅰ型抗體及抗可溶性肝抗原(肝胰抗原)抗體均陰性，抗線粒體M2型抗體陽(yáng)性；甲胎蛋白1.00 ng/ml，癌抗原125 387.80 U/ml；血氨(AMON)47.9 μmol/L；便常規(guī)、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、甲型肝炎抗體、丙型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、戊型肝炎抗體及自身免疫性抗體均正常。腹部超聲檢查示：腹腔積液。全腹CT平掃+增強(qiáng)掃描示：肝臟體積增大，左葉增大明顯，肝裂增寬，肝脾周?chē)梢?jiàn)積液，考慮肝硬化伴腹腔積液；肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，肝左葉見(jiàn)一11 mm×18 mm大小的持續(xù)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮再生結(jié)節(jié)(圖1)。門(mén)靜脈血管成像示：食管-胃底靜脈曲張，門(mén)靜脈及主要分支未見(jiàn)明顯充盈缺損(圖2)。胃鏡檢查示：食管-胃底靜脈曲張，慢性非萎縮性胃竇炎伴糜爛(Ⅰ級(jí))，慢性食管炎。初步診斷為自身免疫性肝病、肝硬化伴腹腔積液，予抑酸、護(hù)胃、護(hù)肝等對(duì)癥治療，后腹脹癥狀好轉(zhuǎn)出院。

1個(gè)月后因腹脹癥狀加重再次入院。查血ALT 26 U/L，AST 68 U/L，球蛋白(GLB)42.0 g/L，GGT 141 U/L，ALP 191 U/L，TP 57.0 g/L，ALB 15.0 g/L；C反應(yīng)蛋白(CRP)24.1 mg/L；血清鐵(Iron)5.9 μmol/L，不飽和鐵結(jié)合力(IUBC)14.1 μmol/L，總鐵結(jié)合力(TIBC)20.0 μmol/L；尿Kap鏈214.0 mg/L，尿Lam鏈170.0 mg/L，K/λ 1.26，尿本周蛋白(-)；白介素-6 11.42 pg/ml；免疫球蛋白G(IgG)22.00 g/L，免疫球蛋白A 1.50 g/L，免疫球蛋白M 0.95 g/L，免疫球蛋白E 69.7 U/ml；抗核抗體、銅藍(lán)蛋白、免疫球蛋白亞類(lèi)G4、乙肝表面抗原、丙型肝炎抗體、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體及梅毒螺旋體抗體均陰性。腹部彩色多普勒超聲(彩超)檢查示：肝脾周?chē)?、左右?cè)腹部、盆腔分別見(jiàn)前后徑約1.4 cm、1.6 cm、3.7 cm、2.1 cm、9.6 cm的液性暗區(qū)。遂于右側(cè)盆腔距體表0.9 cm處行診斷性腹腔穿刺，腹腔積液生化檢查示:葡萄糖7.23 mmol/L，蛋白11.2 g/L，白蛋白4.5 g/L，氯106.5 mmol/L，乳酸脫氫酶56 U/L，腺苷脫氨酶(ADA)3 U/L；未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。為進(jìn)一步明確診斷行肝穿刺活組織病理檢查(活檢)示：肝組織內(nèi)見(jiàn)纖維蛋白滲出物，呈纖維化、玻璃樣變性，殘存少許肝細(xì)胞(圖3)；免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)示：剛果紅染色陽(yáng)性(圖4)，符合肝淀粉樣變性診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1肝淀粉樣變性腹部CT平掃+增強(qiáng)掃描示：肝臟體積增大，左葉增大明顯，肝裂增寬，肝脾周?chē)梢?jiàn)積液；肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，肝左葉見(jiàn)一11 mm×18 mm持續(xù)強(qiáng)化結(jié)節(jié)

圖2肝淀粉樣變性門(mén)靜脈血管成像示：食管-胃底靜脈曲張

圖3肝淀粉樣變性活組織病理檢查示：肝組織內(nèi)見(jiàn)纖維蛋白滲出物，呈纖維化、玻璃樣變性(HE×100)

圖4肝淀粉樣變性免疫組織化學(xué)染色示：剛果紅染色陽(yáng)性(×100)

綜合患者臨床癥狀及醫(yī)技檢查結(jié)果，明確診斷：①肝淀粉樣變性；②慢性非萎縮性胃竇炎；③慢性食管炎；④低蛋白血癥，遂行經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)+腹腔積液引流術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中肝內(nèi)植入支架一枚，術(shù)后30 min出現(xiàn)心慌、腹脹，心率110/min，血壓90/50 mmHg，腹腔引流管可見(jiàn)紅色血性液體流出，考慮術(shù)后出血，立即行急診手術(shù)，調(diào)整支架位置后安返病房，術(shù)后予抗感染、補(bǔ)充白蛋白、利尿、護(hù)肝等對(duì)癥支持治療，患者腹腔積液明顯減少，腹脹癥狀減輕出院，后失訪。

2 討論

AL型淀粉樣變性又稱(chēng)免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性，是最常見(jiàn)的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，發(fā)病率為8.9/100萬(wàn)[1]。目前認(rèn)為AL型淀粉樣變性的發(fā)病原因主要與異常增生的漿細(xì)胞或B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的免疫球蛋白輕鏈(即淀粉樣物質(zhì)前體)異常聚集形成淀粉樣纖維有關(guān)，沉積于心臟、腎臟、肝臟、胃腸道、自主神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織[2-3]，通過(guò)物理及機(jī)械作用引起組織器官損害及功能障礙，且輕鏈本身也具有細(xì)胞毒作用，可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞等損害[4]。臨床推薦對(duì)于疑診的AL型淀粉樣變性患者，行組織學(xué)診斷是必要的，若情況允許，可行腹部皮下脂肪抽吸物檢查或骨髓活檢，診斷正確率達(dá)85%，若無(wú)法診斷AL型淀粉樣變性時(shí)可對(duì)受影響明顯的器官進(jìn)行活檢[5]。

19世紀(jì)Rokitansky最先提出肝臟是淀粉樣蛋白沉積的主要部位之一，是一種臨床罕見(jiàn)疾病，易誤漏診。肝淀粉樣變性臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性，主要癥狀為乏力、疲勞、消瘦、食欲缺乏、惡心；主要體征為肝臟增大、腹腔積液、紫癜、脾大、蜘蛛痣，較少出現(xiàn)黃疸[6]。本例主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、食欲缺乏、消瘦，查體可見(jiàn)肝臟明顯增大，質(zhì)硬，表面光滑，無(wú)結(jié)節(jié)，邊緣整齊，腹腔積液，脾大。肝淀粉樣變性實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)ALT、AST正?；蜉p度升高，GGT、ALP升高，血脂正常，伴低蛋白血癥，當(dāng)腎臟損傷時(shí)出現(xiàn)大量蛋白尿及尿β2-MG升高等。本例實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為GGT、ALP明顯升高，伴較嚴(yán)重的不易糾正的低蛋白血癥，且出現(xiàn)大量蛋白尿及尿β2-MG升高等。肝淀粉樣變性超聲、CT或MRI檢查無(wú)特異性，其中超聲檢查表現(xiàn)為不均勻回聲，實(shí)質(zhì)回聲彌漫性下降；增強(qiáng)CT可見(jiàn)彌漫性或局灶性低密度影，肝內(nèi)有或無(wú)廣泛鈣化G區(qū)[5,7-8]。免疫組化剛果紅染色陽(yáng)性可明確組織器官有淀粉樣物質(zhì)沉積，且肝活檢出血風(fēng)險(xiǎn)低。Mumford等[9]發(fā)現(xiàn)肝淀粉樣變性多有凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，因此臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)已行肝活檢且疑似肝淀粉樣變性的患者高度關(guān)注，警惕活檢后出血。本例影像學(xué)檢查見(jiàn)肝硬化、食管-胃底靜脈曲張、腹腔積液、肝臟再生結(jié)節(jié)，且免疫組化剛果紅染色陽(yáng)性，確診為肝淀粉樣變性。

肝淀粉樣變性應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：①肝炎：早期表現(xiàn)為肝功能異常、肝臟增大、消化不良，發(fā)病原因復(fù)雜，如病毒感染、酒精及藥物損害、血吸蟲(chóng)病等，多伴有黃疸，若病情進(jìn)一步發(fā)展，可表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化、肝癌。②脂肪肝及脂肪肝性肝硬化：均有肝臟增大，多有嗜酒史，血脂高、肥胖，且輕度脂肪肝多無(wú)臨床癥狀，B超及CT檢查見(jiàn)脂肪肝或肝硬化，肝活檢可見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性。③肝臟腫瘤：多表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛，肝臟增大，腹部B超及CT提示肝臟占位性病變，部分肝臟惡性腫瘤如血管內(nèi)皮肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤等也可表現(xiàn)為肝大，惡性程度高，病程短，進(jìn)展快，早期即發(fā)生轉(zhuǎn)移，迅速出現(xiàn)肝衰竭。

Kiel等[10]研究表明，肝淀粉樣變性患者若不及時(shí)予以治療，其中位生存期僅為2年。有學(xué)者指出淀粉樣變性患者均應(yīng)接受治療，一方面可防止淀粉樣物質(zhì)在其他組織器官的沉積，另一方面可延緩已受累臟器的衰竭[11]。目前肝淀粉樣變性尚無(wú)特異性治療方法。有文獻(xiàn)報(bào)道美法侖聯(lián)合潑尼松治療可在一定程度上延長(zhǎng)生存期[12]。目前推薦的一線治療方案是干細(xì)胞移植，其器官反應(yīng)率高達(dá)65%[13-14]，其中40%患者病情可緩解，完全緩解的患者10年存活率達(dá)53%[15]。

分析本例誤診原因如下：①對(duì)肝淀粉樣變性缺乏認(rèn)識(shí)：該病臨床較少見(jiàn)，且多為原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性累及臟器之一[16]，致醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足。②臨床表現(xiàn)復(fù)雜：病程早期不論淀粉樣蛋白在肝臟沉積多少，患者常無(wú)癥狀或僅表現(xiàn)為食欲缺乏、疲勞等非特異性癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能輕度異常，難以對(duì)其進(jìn)行定性診斷[17]。③檢查方法的局限性：肝臟活檢及剛果紅染色陽(yáng)性是確診肝淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)，由于患者肝組織脆性大，且常伴低蛋白血癥、凝血功能異常等[18]，加大了肝臟出血和破裂的風(fēng)險(xiǎn)，加之該病對(duì)醫(yī)療硬件和軟件的要求高，導(dǎo)致多數(shù)醫(yī)院并未開(kāi)展肝臟活檢和剛果紅染色。

提示臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝淀粉樣變性的認(rèn)識(shí)，對(duì)于不明原因的肝臟增大、ALP升高、大量蛋白尿、血或尿液檢測(cè)到單克隆蛋白、出現(xiàn)肝外淀粉樣變性表現(xiàn)如腎病綜合征、充血性心力衰竭、周?chē)窠?jīng)病變、舌腫大及活動(dòng)受限、肢體麻木、肌力降低、肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或出現(xiàn)肝損害及膽汁淤積等患者時(shí)，要考慮到肝淀粉樣變性的可能[7,19]，及時(shí)行肝活檢、腹部脂肪抽吸物活檢和PET-CT等檢查[20-21]，早期確診，盡早治療，以改善愈后，延長(zhǎng)生存期。

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B

1002-3429(2017)09-0013-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.006

2017-05-19 修回時(shí)間：2017-06-19)

430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院綜合科

王忠莉，E-mail:wzl200411@163.com