桑達(dá)文,陸 爽，吳 君

傳染性單核細(xì)胞增多癥并噬血細(xì)胞綜合征一例診治討論

桑達(dá)文,陸 爽，吳 君

目的探討傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM)并噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)的診治要點(diǎn)。方法對我院收治的IM并HPS 1例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果本例因發(fā)熱6 d入院。曾誤診為上呼吸道感染，予抗感染治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)。查體：右側(cè)頸后觸及2枚綠豆大小淋巴結(jié)，左側(cè)頸后觸及1枚米粒大小淋巴結(jié)，活動度均尚可，無壓痛；脾肋下3 cm可觸及，質(zhì)軟，邊緣鈍，無明顯觸痛。查抗EB病毒衣殼抗原抗體(IgM)陽性，EB病毒DNA 1.41×105copy/ml。結(jié)合臨床癥狀、體征及相關(guān)醫(yī)技檢查結(jié)果，確診為IM并HPS，予注射用更昔洛韋、人免疫球蛋白、注射用核糖核酸及糖皮質(zhì)激素等對癥治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)對癥治療。隨訪2個月，病情未復(fù)發(fā)。結(jié)論IM并HPS臨床少見，病情復(fù)雜多變，預(yù)后差，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對疾病控制至關(guān)重要。

傳染性單核細(xì)胞增多癥；噬血細(xì)胞綜合征；發(fā)熱；治療

傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis， IM)是由EB病毒感染引起的一種急性單核巨噬細(xì)胞增生性疾病，具有自限性，預(yù)后多良好[1-2]。由于IM發(fā)病原因復(fù)雜，早期診斷困難，易誤診，若并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)治療難度大，病死率高，因此早期識別和正確進(jìn)行病因評估對病情控制具有重要意義，若未及時治療，患者生存率<10%，多數(shù)死于發(fā)病8周內(nèi)。我科近期收治IM并HPS 1例，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 病例資料

女，22歲。因發(fā)熱6 d入院。6 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.6℃，且發(fā)熱無明顯規(guī)律性，伴畏寒、頭痛、乏力、食欲缺乏，無寒戰(zhàn)、咽痛，無四肢及關(guān)節(jié)疼痛，無皮疹，無咳嗽、咳痰，無盜汗，無心慌、胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛等癥狀，到校醫(yī)務(wù)室就診，予布洛芬等退熱治療，效果欠佳，仍反復(fù)發(fā)熱。1 d前就診我院急診，按上呼吸道感染予頭孢克肟、左氧氟沙星治療，體溫下降不明顯，遂以發(fā)熱原因待查收入我科。自患病以來，精神、飲食、睡眠欠佳，尿便正常，體重?zé)o明顯下降。查體：體溫38.6℃,脈搏89/min,呼吸19/min,血壓97/63 mmHg。意識清楚，精神欠佳，右側(cè)頸后觸及2枚綠豆大小淋巴結(jié)，左側(cè)頸后觸及1枚米粒大小淋巴結(jié)，活動度均尚可，無壓痛，周圍皮膚無紅腫，全身未見皮疹，無皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，咽部輕度充血，雙側(cè)扁桃體不大；心肺聽診未見明顯異常；腹軟，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝肋下未觸及，脾肋下3 cm可觸及，質(zhì)軟，邊緣鈍，無明顯觸痛，Murphy征陰性，肝區(qū)、雙腎區(qū)、脾區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音3～4/min；雙下肢未見指凹性水腫。

查血白細(xì)胞4.19×109/L，中性粒細(xì)胞0.397，淋巴細(xì)胞0.532，紅細(xì)胞4.14×1012/L，血紅蛋白120 g/L，血小板70×109/L，可見變異淋巴細(xì)胞；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶514.29 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶320.69 U/L，總膽紅素13.66 μmol/L，直接膽紅素6.72 μmol/L，間接膽紅素6.94 μmol/L，白蛋白38.08 g/L；C反應(yīng)蛋白3.489 mg/L；紅細(xì)胞沉降率7 mm/h；降鈣素原(PCT)1.14 ng/ml；白介素-6 9.15 pg/ml；乙肝表面抗體及乙肝核心抗體均陽性，乙肝DNA<100 U。初步診斷：①發(fā)熱原因待查：a.沙門氏菌感染？b.IM？c.血液系統(tǒng)疾?。縟.其他;②肝損傷原因待查：a.中毒性肝損害？b.病毒性肝炎？予左氧氟沙星、頭孢唑肟等抗感染、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽保肝降酶及退熱、補(bǔ)液等對癥治療，效果欠佳。后完善醫(yī)技檢查，查鐵蛋白>600 ng/ml；抗Sm/nRNP抗體、抗Sm抗體及抗Ro-52抗體均可疑陽性;尿便常規(guī)未見異常;肌酐、尿素、凝血酶原時間、凝血酶原活動度、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原、類風(fēng)濕因子均未見異常；抗平滑肌抗體、抗肌動蛋白抗體、抗膽管抗體、抗肝細(xì)胞膜抗體、抗肌內(nèi)膜抗體、核均質(zhì)型抗核抗體、核點(diǎn)型抗核抗體、核膜型抗核抗體、著絲點(diǎn)型抗核抗體均陰性；甲肝抗體、丙肝抗體、戊肝抗體、丁肝抗體均陰性，乙肝表面抗原、乙肝核心抗原、乙肝e抗原均陰性；傷寒抗體、梅毒抗體、獲得性免疫缺隱病毒抗體、結(jié)核桿菌抗體、結(jié)核感染T細(xì)胞試驗(yàn)、結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫抗體檢測(QFT)均未見異常。5次血培養(yǎng)均陰性；2次便細(xì)菌培養(yǎng)均陰性，且淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)及百分比明顯降低。心電圖檢查示：竇性心動過速。心臟彩色多普勒超聲檢查未見明顯異常。胸部CT示：左側(cè)胸膜增厚。全腹CT示：肝內(nèi)鈣化灶；脾大；雙腎多發(fā)結(jié)石，右腎囊腫。復(fù)查抗Sm/nRNP抗體、抗Sm抗體及抗Ro-52抗體均陰性；血白細(xì)胞3.44×109/L，中性粒細(xì)胞0.447，淋巴細(xì)胞0.379，嗜酸粒細(xì)胞0.009，變異淋巴細(xì)胞0.05，紅細(xì)胞3.78×1012/L，血紅蛋白108 g/L，血小板90×109/L。

分析患者反復(fù)高熱伴脾大，且中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞減少，沙門氏菌感染不能排除，遂靜脈滴注左氧氟沙星及頭孢唑肟抗感染治療3 d，效果不佳，仍反復(fù)發(fā)熱，伴畏寒、頭痛，后改為莫西沙星氯化鈉注射液聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療，同時予多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、血必凈、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌及支持治療，患者體溫未恢復(fù)正常。復(fù)查血白細(xì)胞3.14×109/L，中性粒細(xì)胞0.281，淋巴細(xì)胞0.624，紅細(xì)胞3.74×1012/L，血紅蛋白104 g/L，血小板72×109/L，未見變異淋巴細(xì)胞。提示血細(xì)胞三系減少，抗感染治療效果差，遂進(jìn)一步行骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查示：組織細(xì)胞及吞噬細(xì)胞增生，出現(xiàn)吞噬現(xiàn)象；外周血異型淋巴細(xì)胞比值明顯升高。骨髓活組織病理檢查(活檢)示：骨髓造血組織增生低下。住院第5天患者訴咽部疼痛，查體見咽部充血，頸部淋巴結(jié)增大，扁桃體不大，無化膿，查抗EB病毒衣殼抗原抗體(IgM)陽性，EB病毒DNA 1.41×105copy/ml。復(fù)查血淋巴細(xì)胞升高，見異型淋巴細(xì)胞，結(jié)合骨髓穿刺檢查結(jié)果，診斷為IM并HPS，停用莫西沙星及頭孢哌酮舒巴坦，予注射用更昔洛韋(200 mg/d)、人免疫球蛋白、注射用核糖核酸及糖皮質(zhì)激素治療，患者體溫較前下降，高熱次數(shù)較前減少，咽痛緩解。后患者出現(xiàn)腹瀉，每日排黃色稀糊狀大便3～4次，體溫升高，便念珠菌培養(yǎng)3次均見假絲酵母菌生長，考慮合并腸道真菌感染，遂加用米卡芬凈抗真菌治療，體溫波動于37.3～38.2℃，一般狀況良好。入院半個月后患者體溫再次升高，最高達(dá)40.2℃，2次便念珠菌培養(yǎng)均提示假絲酵母菌，EB病毒DNA 2.25×106copy/ml。為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至另一醫(yī)院，全身見散在粟粒樣紅疹，壓之可褪色，無脫屑及抓痕，予阿昔洛韋(0.2 g、4/d)、米卡芬凈、氟康唑及還原型谷胱甘肽等對癥支持治療。4 d后患者體溫恢復(fù)正常，皮疹消退，復(fù)查血白細(xì)胞恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)予氟康唑、利可君片、鯊肝醇、復(fù)方甘草酸苷等治療。隨訪2個月，病情未復(fù)發(fā)。

2 討論

IM是由EB病毒感染引起的急性單核巨噬細(xì)胞增生性疾病，多見于兒童和青少年，臨床典型三聯(lián)征為發(fā)熱、咽喉炎和淋巴結(jié)增大，可合并肝脾大，外周血淋巴細(xì)胞及異型淋巴細(xì)胞增多，血漿嗜異性試驗(yàn)陽性，EB病毒抗體可呈陽性。IM具有自限性，多預(yù)后良好，若合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦炎、腦膜腦炎、精神障礙等)、血液系統(tǒng)并發(fā)癥(血小板減少性紫癜、溶血性貧血)等，對病程及預(yù)后產(chǎn)生不良影響。IM急性期可并發(fā)心肌炎、心包炎，咽喉部可繼發(fā)溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等感染，少數(shù)出現(xiàn)HPS等嚴(yán)重并發(fā)癥[3]。本例為青年女性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴咽喉痛、皮疹、淋巴結(jié)增大及脾大，肝功能異常，血常規(guī)見異型淋巴細(xì)胞，骨髓涂片示外周血異型淋巴細(xì)胞比值升高，抗EB病毒衣殼抗原抗體(IgM)陽性，EB病毒DNA陽性，IM診斷明確。

HPS是以免疫功能極度活化導(dǎo)致的病理性炎癥反應(yīng)臨床綜合征，又稱為噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥，屬于反應(yīng)性組織細(xì)胞增生癥，是由多種因素導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖，分泌大量炎性細(xì)胞因子所引發(fā)的炎性反應(yīng)綜合征。根據(jù)發(fā)病原因， HPS分為原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS。原發(fā)性HPS是常染色體隱性遺傳病，包括家族性HPS和具有HPS相關(guān)基因缺陷的免疫缺陷綜合征。繼發(fā)性HPS常繼發(fā)于感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等[3]，臨床特征為發(fā)熱、肝脾或(和)淋巴結(jié)增大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常、凝血功能障礙，骨髓及淋巴結(jié)活檢見組織細(xì)胞吞噬形態(tài)完整的紅細(xì)胞、血小板及有核細(xì)胞，其中感染相關(guān)性HPS(IAHS)以EB病毒感染最多見，存在明顯的免疫學(xué)失衡和預(yù)后不良[4]。HPS發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與免疫調(diào)節(jié)障礙或免疫失衡、免疫活性細(xì)胞積聚、炎性細(xì)胞因子等密切相關(guān)。HPS診斷無特異性指標(biāo)，滿足以下任意一條即可確診：①符合HPS分子診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②滿足下列5條癥狀：a.發(fā)熱;b.脾大;c.血細(xì)胞減少，即血紅蛋白<90 g/L(嬰兒血紅蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1×109/L；d.高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥，即禁食后甘油三酯≥3.0 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；e.骨髓、脾臟、淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；f.自然殺傷細(xì)胞活性減低或缺失；g.鐵蛋白≥500 ng/ml；h.可溶性CD25升高(≥2400 U/ml)[6]。IM臨床較常見，且為自限性疾病，因此單純性EB病毒感染臨床治療并不困難，預(yù)后多良好。然而，EB病毒促發(fā)HPS臨床少見，病情復(fù)雜，進(jìn)展迅速，易合并多臟器損傷，預(yù)后差，病死率高。本例表現(xiàn)為反復(fù)高熱，伴淋巴結(jié)、脾增大，多次查血中性粒細(xì)胞及血小板均低于正常值，肝功能異常，骨髓涂片見噬血組織細(xì)胞，T細(xì)胞亞群提示自然殺傷細(xì)胞減少，鐵蛋白≥500 ng/ml，符合HPS診治要點(diǎn)。

根據(jù)抗EB病毒作用靶點(diǎn)不同，抗病毒藥物主要分為3類：①無環(huán)核苷類似物：包括阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋及前體物質(zhì)伐昔洛韋、纈更昔洛韋和泛昔洛韋；②無環(huán)核苷酸類似物：包括西多福韋和阿德福韋；③焦磷酸鹽類似物：如膦甲酸。上述藥物主要作用于EB病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA延長，中斷病毒的毒性作用，其中膦甲酸是直接作用于DNA聚合酶焦磷酸鹽連接部位，而無環(huán)核苷類似物及無環(huán)核苷酸類似物則需磷酸化后方具有藥物活性，治療EB病毒感染的IM更具特異性。目前我國治療EB病毒感染常用藥物為更昔洛韋，其對所有皰疹病毒包括人巨細(xì)胞病毒均有效，臨床療效好。有學(xué)者認(rèn)為更昔洛韋治療效果明顯優(yōu)于干擾素及阿昔洛韋，但對骨髓有抑制作用，特別是免疫功能低下的患者[7]。本例免疫功能低下且肝功能異常，為防止更昔洛韋對骨髓的抑制作用及肝功能影響，我科僅予小劑量抗病毒治療，效果欠佳，后復(fù)查EB病毒DNA水平仍較高，提示抗病毒劑量及療程不足，影響病情控制。外院應(yīng)用阿昔洛韋200 mg、4/d，劑量相對較大，治療4 d后患者體溫很快得到控制，病情好轉(zhuǎn)。Usami等[8]研究顯示，阿昔洛韋治療IM及IM類似疾病有確切療效，可明顯縮短患者住院時間及熱程，與本文結(jié)果較一致。

綜上，IM并HPS臨床少見，病情復(fù)雜且嚴(yán)重，早期不易識別，易誤診，預(yù)后差，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對疾病控制至關(guān)重要，臨床應(yīng)采取綜合治療措施，重視原發(fā)性疾病，積極控制感染，同時改善免疫功能，適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素及免疫增強(qiáng)劑，在病情允許情況下，足量足療程抗病毒感染，以改善預(yù)后。

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R512.7;R551.12

B

1002-3429(2017)09-0003-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.002

2017-06-05 修回時間：2017-07-07)

550000 貴陽，貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科

陸爽，電話：13595105959；E-mail：lushuang73@163.com