宋 瑩綜述 談林華審校

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護室（浙江杭州 310052）

替加環(huán)素在兒童重癥感染時應(yīng)用的探討

宋 瑩綜述 談林華審校

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院外科重癥監(jiān)護室（浙江杭州 310052）

替加環(huán)素作為新型的甘氨酰環(huán)素類抗生素，具有獨特的作用機制，其抗菌譜廣泛、耐藥率低，在成人中應(yīng)用多見。由于替加環(huán)素對牙齒的不良反應(yīng)和缺乏足夠的兒童用藥臨床數(shù)據(jù)，兒童用藥少見。隨著多重耐藥菌感染增加，在無其他可替代藥物選擇時，部分醫(yī)師在兒童重癥感染時選擇超說明書應(yīng)用替加環(huán)素。文章綜述兒童替加環(huán)素的超說明書用藥、藥物劑量、安全性等。

替加環(huán)素； 重癥感染； 超說明書用藥； 多重耐藥菌

近年，抗菌藥物發(fā)展緩慢，多重耐藥菌發(fā)生增加，世界各地的臨床醫(yī)師均面臨著一場耐藥菌的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。其中，屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌（ESKAPE）感染已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一[1]。對耐藥ESKAPE感染，不僅臨床上可選用的治療藥物非常有限，而且患者的發(fā)病率和死亡發(fā)生率也更高，最終將出現(xiàn)無藥可用的困境。2014年復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)認(rèn)為，細(xì)菌耐藥性仍呈增長趨勢，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌中廣泛耐藥株的檢出率較2013年上升[2]。因此，目前亟需新型有效的抗生素控制感染。

重癥監(jiān)護室危重患兒往往患有復(fù)雜基礎(chǔ)疾病，住院期間進行侵入性操作、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和使用多種抗生素，發(fā)生多重耐藥菌感染概率明顯高于普通病房住院患者，同時兒科用藥本身具有限制，因此，及時選擇有效的抗生素對于挽救患兒生命十分重要。相對成人用藥而言，兒童應(yīng)用替加環(huán)素的經(jīng)驗及臨床數(shù)據(jù)較少，本研究目的在于探究替加環(huán)素在兒童重癥感染的療效及安全性，為兒童用藥總結(jié)臨床經(jīng)驗。

1 替加環(huán)素用藥指南

替加環(huán)素是首個被批準(zhǔn)用于臨床靜脈內(nèi)給藥的甘氨酰環(huán)素類抗生素，具有廣譜高效的抗菌活性，獨特的結(jié)構(gòu)使其不受大部分細(xì)菌對四環(huán)素類外排泵和核糖體保護兩大重要耐藥機制的影響。此外，替加環(huán)素還具有以下特點：藥物相互作用少；組織穿透力強；分布廣泛、給藥劑量不受性別、種族、體質(zhì)量的影響；血液透析及肝腎功能不全（嚴(yán)重的肝功能不全患者除外）者無需調(diào)整劑量[3-5]。2005年獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）許可應(yīng)用于臨床，適應(yīng)證為成人復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染（complicated intrabdominal infections，cIAI）、復(fù)雜的皮膚及皮膚軟組織感染（complicated skin and skin structure infections，cSSSI）和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia，CABP）[6]。

替加環(huán)素應(yīng)用可能引起成人死亡率增加，所以關(guān)于其有效性及安全性的兒童臨床試驗并未開展。FDA提出在無其他抗生素可用時，兒童可選擇替加環(huán)素，藥物劑量療程推薦如下：8～11歲兒童用藥劑量為1.2 mg/(kg·次)，q12h，最大劑量為50 mg，q12 h；12～17歲兒童建議50 mg，q12h，療程均為5～14天[6,7]。考慮到類似四環(huán)素抗生素對兒童骨骼及牙齒發(fā)育的影響[8]，8歲以下兒童不建議應(yīng)用。

由于需要大量的兒童臨床數(shù)據(jù)及試驗證明藥物的有效性和安全性，同時受倫理學(xué)方面的限制，目前只有不到50%的藥物產(chǎn)品在兒童中有說明書[9]，超說明書用藥在兒科較常見，但同時也存在一定風(fēng)險。臨床醫(yī)師根據(jù)專業(yè)判斷，在病情需要且無其他藥物選擇時，以患者受益為目標(biāo)，權(quán)衡利弊后可考慮用藥。替加環(huán)素兒童用藥屬于超說明書用藥，2010年至今所報道的使用替加環(huán)素治療的患兒，以肺炎、膿毒癥居多，其次有復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜的皮膚及皮膚軟組織感染，少見的有泌尿系感染、顱內(nèi)感染及膽道感染。

2 兒童文獻(xiàn)回顧總結(jié)

受感染嚴(yán)重程度、其他抗生素治療失敗、多重耐藥菌出現(xiàn)等因素影響，替加環(huán)素在臨床中存在超說明書用藥。但兒童臨床用藥經(jīng)驗少，臨床成功率參差不齊[10-21]。2010年Heather等[21]報道第1例兒童應(yīng)用替加環(huán)素病例，21個月急性難治性白血病幼女造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌膿毒癥合并顱內(nèi)感染，替加環(huán)素（負(fù)荷量3 mg/kg后2 mg/kg，q8h）聯(lián)合達(dá)托霉素抗感染治療14天后培養(yǎng)陰性，隨訪3個月無復(fù)發(fā)。隨后不斷出現(xiàn)替加環(huán)素兒童用藥的病例報道。樣本量較多的為以下3個報道：①Hurtado等[17]報道2008年至2010年9例兒童使用替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌引起的腹膜炎、膿毒癥、肺炎，其中6例感染完全治愈。②Iosifidis等[12]收集2009—2014年13例（2.5個月～14歲）患兒使用替加環(huán)素治療泛耐藥（extensively drug-resistant，XDR）革蘭陰性菌感染，在11例患兒中應(yīng)用替加環(huán)素≥5天，臨床成功率和微生物清除率分別為64%和57%，并且聯(lián)合之前的病例報道，統(tǒng)計顯示，膿毒癥患兒的死亡率高于非膿毒癥患兒（P=0.009），結(jié)果與成人報道[22]類似，說明XDR細(xì)菌感染的膿毒癥患兒選擇替加環(huán)素治療預(yù)后欠佳。③浙江大學(xué)報道嚴(yán)重感染的24例患兒（年齡50天～12歲）應(yīng)用替加環(huán)素治療，其中7例為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，13例合并有免疫缺陷，最常見的分離病原菌為多重耐藥鮑曼不動桿菌，最常見的感染部位是下呼吸道，治療成功率只有20.8%（5/24），并且均為鮑曼不動桿菌肺炎患者[11]。替加環(huán)素臨床有效率的范圍為20.8%～66.6%。因此，對于兒童替加環(huán)素療效不應(yīng)高估。

3 藥代動力學(xué)/藥效學(xué)及劑量

3.1 藥代動力學(xué)及藥效學(xué)

替加環(huán)素為時間依賴性抗生素，具有持續(xù)較長的抗生素后效應(yīng)，血藥濃度-時間曲線下面積/最低抑菌濃度（area under the curve/minimum inhibitory concentration，AUC/MIC）是其藥效學(xué)評價指標(biāo)。研究表明，替加環(huán)素半衰期在健康受試者中長達(dá)（60.7 ± 23.4）h[23]。替加環(huán)素組織穿透力良好，體內(nèi)廣泛分布并在骨骼、肝、脾、腎和皮膚中有較好的分布，在膽汁、膽囊、結(jié)腸、肺的24 h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下的面積（AUC 0-24）是血清的573、23、2.6和2倍[24]。替加環(huán)素主要經(jīng)過糞便排泄，約10%～15%的藥物經(jīng)過腎排泄，并且藥物代謝不通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，藥物間相互作用少。

3.2 兒童劑量

目前成人替加環(huán)素推薦劑量為負(fù)荷量100 mg，維持量是50 mg，q12h。有關(guān)兒童藥代動力學(xué)/藥效學(xué)臨床研究十分有限。Jay等[25]報道，8～11歲嚴(yán)重感染患兒接受替加環(huán)素多劑量梯度（0.75、1.00、1.25 mg/kg，q12h，最大劑量不超過50 mg）的多中心開放標(biāo)簽臨床Ⅱ期試驗，研究結(jié)果表明，0.75 mg/kg劑量組的臨床治愈率最高（94%，16/17），但根據(jù)藥效學(xué)MIC值以及目標(biāo)AUC 0-24/MIC比值認(rèn)為1.2 mg/(kg·次)，q12h，對8～11歲兒童為最合適的劑量。目前關(guān)于負(fù)荷量劑量暫未明確。

3.3 大劑量應(yīng)用

近年來，有關(guān)替加環(huán)素成人大劑量應(yīng)用的報道屢見不鮮，大劑量即為負(fù)荷量200 mg，維持量100 mg，q12h[26,27]。最初有研究者提出，高劑量替加環(huán)素在肺上皮細(xì)胞內(nèi)液中濃度高于細(xì)胞外液和胞漿[28]，因此需要大劑量抗生素治療多重耐藥菌肺炎。在對100例多重耐藥菌感染的成人患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，其中63例呼吸機相關(guān)性肺炎患者中大劑量替加環(huán)素治療組成功率明顯高于普通劑量組，并且大劑量替加環(huán)素是臨床治愈的唯一獨立預(yù)測因子（OR=6.25，95%CI：1.59～24.57）[29]。低劑量替加環(huán)素應(yīng)用具有產(chǎn)生耐藥菌株的較高風(fēng)險[30]，并且是治療失敗原因之一。然而，2005年國外就有文獻(xiàn)報道隨著替加環(huán)素劑量增大，惡心和嘔吐發(fā)生率增加[24]，因此臨床醫(yī)師應(yīng)用大劑量替加環(huán)素時應(yīng)警惕藥物不良反應(yīng)。

雖然大劑量替加環(huán)素應(yīng)用在兒童中并無相關(guān)臨床研究，值得注意的是，在Iosifidis等[12]報道的13例患兒（2.5個月～14歲）應(yīng)用替加環(huán)素，負(fù)荷量為0～6.5 mg/kg，中位數(shù) 4 mg/kg，維持量為1.0～3.2 mg/kg，中位數(shù)1.4 mg/kg，q 12 h；其中6例肺炎患兒，病原菌主要為鮑曼不動桿菌5例有效，臨床成功率高達(dá)83.3%，5例患兒無不良反應(yīng)，僅1例患兒出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，所用負(fù)荷量為6.5 mg/kg，維持量為3.2 mg/kg，q12h。其他病例報道顯示大多數(shù)患兒替加環(huán)素劑量均為1.0～1.2 mg/kg，q12h[11,13,16-18]。因此，多重耐藥菌感染肺炎患兒的替加環(huán)素最適合劑量可能比Jay等[25]報道的劑量大，但大劑量可引起不良反應(yīng)，考慮到樣本量小且無法進行統(tǒng)計分析，因此需要收集更多臨床研究數(shù)據(jù)。

4 微生物學(xué)

替加環(huán)素作為廣譜抗生素，尤其對多重耐藥菌有良好的抗菌活性，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、多重耐藥鮑曼不動桿菌、產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯桿菌及產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌，但對綠膿桿菌、變形桿菌、摩根氏菌、普羅威登斯菌不敏感[31]。兒童臨床報道替加環(huán)素主要用于MDR、XDR菌株的感染，其中較多的是多重耐藥鮑曼不動桿菌[11]。替加環(huán)素監(jiān)測與評價試驗（Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial，TEST）從全球縱觀面上分析替加環(huán)素敏感性，發(fā)現(xiàn)兒童分離的革蘭陽性菌及大多數(shù)革蘭陰性菌（＞95%）對替加環(huán)素敏感，其中90.8%鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感；此外，研究者認(rèn)為兒童菌株對替加環(huán)素敏感性與成人菌株有差異，且1～5歲患兒分離的鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感性更高[32,33]。替加環(huán)素敏感性還存在地域差異，在亞洲，替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌不敏感率為14.2%～57.6%[34]。對鮑曼不動桿菌耐藥機制仍存在爭議，目前認(rèn)為與以下因素有關(guān)：樣本量大小、鑒定及藥敏檢測方法、外排泵過度表達(dá)及碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用[35,36]。兒童替加環(huán)素應(yīng)用中僅出現(xiàn)1例藥物敏感性降低[11]，未發(fā)現(xiàn)耐替加環(huán)素鮑曼不動桿菌。因此，目前兒童鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素敏感性高。

5 聯(lián)合用藥

關(guān)于兒童替加環(huán)素聯(lián)合用藥療效及安全性的報道較缺乏，而成人的聯(lián)合用藥治療進展主要有以下兩方面：①聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢在于藥物協(xié)同作用提高療效，劣勢包括不良反應(yīng)和抗生素應(yīng)用增加[37]。對于革蘭陽性菌（如腸球菌、葡萄球菌），替加環(huán)素聯(lián)合利福平或達(dá)托霉素具有協(xié)同作用，而聯(lián)合阿米卡星或多粘菌素對革蘭陰性菌（如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌）有協(xié)同作用。有研究觀察205例肺炎克雷伯菌血流感染患者，發(fā)現(xiàn)其中聯(lián)合用藥治療的患者死亡發(fā)生率顯著低于單藥治療者（27.2% 對44.4%）[38]。②單藥治療的風(fēng)險有可能出現(xiàn)二重感染，在一項包括45例革蘭陰性多重耐藥菌感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療的研究中，單藥治療和聯(lián)合用藥治療的臨床成功率分別是80.0%和78.3%，然而出現(xiàn)替加環(huán)素耐藥腸桿菌二重感染發(fā)生率分別是31.8% 和13.0%[39]。銅綠假單胞菌是最常見的二重感染細(xì)菌[40]。因此，當(dāng)面臨兒童難治性耐藥菌感染，可根據(jù)不同病原體及個體情況選擇合適的抗生素聯(lián)合治療，以改進療效和預(yù)防細(xì)菌耐藥產(chǎn)生。

6 不良反應(yīng)

成人及8～11歲兒童應(yīng)用替加環(huán)素最常見的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐[6,25]。兒童用藥出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)有：急性胰腺炎[20]、高血壓[16]、中性粒細(xì)胞植入延遲[15]、腹瀉[11,12,17]、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高[11]、膽紅素升高[11]，以及凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間延長[11]。此外，由于大多數(shù)應(yīng)用替加環(huán)素兒童為危重患者和機械通氣患兒，消化道反應(yīng)難以評估[11]。替加環(huán)素可滲透到骨骼中有積聚骨骼的傾向，可能引起骨化延遲及永久性變色牙[8]。此外，兒童中尚無長期隨訪數(shù)據(jù)。

綜上所述，兒童應(yīng)用替加環(huán)素屬于超說明書用藥，臨床醫(yī)師需要評估病情，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)、病原菌檢測及藥物敏感實驗，結(jié)合醫(yī)學(xué)倫理問題，權(quán)衡患兒風(fēng)險及收益，無其他藥物選擇時，有限謹(jǐn)慎用藥。此外，替加環(huán)素的有效性及安全性仍需大樣本隨機對照試驗來明確。

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2017-01-20)

(本文編輯：鄒 強)

Investigation on tigecycline therapy for severe infections in children

Reviewer: SONG Ying,Revisor: TAN Linhua (Department of Surgery Intensive Care Unit,The Children’s Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310052,Zhejiang,China)

Tigecycline is a new class of antimicrobials called glycylcyclines,which has been reported to have a speci fi c antibacterial mechanism with a wide spectrum and low resistance rate.In adults,tigecycline safety and ef fi cacy data were widely known.However,its use in children has been extremely limited because of lacking experience on its effects on tooth development and other clinical data in children.When no other alternative antibacterial agents could be chosen due to multidrugresistant bacterial infections,tigecycline would became an available approach to treat severe infections in children.This article offers an overview on tigecycline off-label uses,dosage and safety,and provides evidences for the choice of antibiotics in pediatric patients with severe infections.

tigecycline; severe infection; off-label use; multidrug-resistant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.11.018