孔杜林,吳明書,林 強(qiáng)*

(1.海南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，海南 海口 571199；2.海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 ?？?571158)

9-(2-溴乙基)腺嘌呤合成工藝研究

孔杜林1,吳明書2,林 強(qiáng)2*

(1.海南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，海南 海口 571199；2.海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 海口 571158)

研究了用腺嘌呤和1，2-二溴乙烷合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的方法.討論了物料配比、反應(yīng)時間、碳酸鉀用量等因素對反應(yīng)的影響.確定了合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳反應(yīng)條件，在選擇的試驗條件下產(chǎn)率為81.0%.

9-(2-溴乙基)腺嘌呤；1，2-二溴乙烷;合成；收率

自從19世紀(jì)瑞士生物化學(xué)家MIESCHER發(fā)現(xiàn)脫氧核糖核酸(DNA)以來[1]，人們開始認(rèn)識了核酸并進(jìn)行大量研究，而腺嘌呤作為堿基最早發(fā)現(xiàn)于生物體內(nèi)的核酸中.腺嘌呤的很多核苷衍生物具有明顯的抑制癌細(xì)胞和抗病毒的生理活性，因而近幾十年來一直是有機(jī)化學(xué)家研究的熱點(diǎn)之一，腺嘌呤類核苷衍生物在生物、醫(yī)藥方面應(yīng)用廣泛[2-6].9-(2-溴乙基)腺嘌呤是制備這類核苷類化合物的一個重要的中間體，文獻(xiàn)報道[7]9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成方法為腺嘌呤和1，2-二溴乙烷在堿性條件下反應(yīng)，但條件控制不好，產(chǎn)率影響較大.因此筆者為了提高產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)工藝，研討了合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的主要工藝條件.

1 實驗部分

1.1 材料與儀器

1，2-二溴乙烷， 腺嘌呤， N,N-二甲基甲酰胺(無水).真空干燥箱(DZF-6020)；核磁共振儀(Brucker AV-400); Avatar360 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco Mp-500型熔點(diǎn)測定儀(溫度計未經(jīng)校正).

1.2 實驗原理

9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成路線見圖1.

圖1 9-(2-溴乙基)腺嘌呤的合成Fig.1 Synthesis of 9-(2-bromoethyl)-adenine

1.3 實驗步驟

在200 mL單口瓶中，投入腺嘌呤2.7 g(0.02 mol)，1，2-二溴乙烷16.35 g(0.088 mol)，無水DMF 100 mL，碳酸鉀6.63 g(0.048 mol)，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，常溫反應(yīng)48 h，過濾，蒸干溶劑，得黃色固體，水洗，干燥，產(chǎn)率為80.3%.M.p.197～199 ℃ ，文獻(xiàn)值[8]195～200 ℃.1H NMR (DMSO-d6)δ:3.91 (t,J= 6 Hz,2H),4.53 (t,J= 6 H,2H),7.24 (bs,2H),8.11 (s,1H),8.14 (s,1H).

2 結(jié)果與討論

根據(jù)實驗得知，控制好反應(yīng)條件將會使產(chǎn)物得到很好的收率，影響產(chǎn)物收率及質(zhì)量的主要因素是：反應(yīng)時間長短，原料配比以及碳酸鉀的用量.溫度升高，產(chǎn)物容易發(fā)生消除反應(yīng)生成副產(chǎn)物9-乙烯基腺嘌呤，因此本實驗選擇常溫反應(yīng)，設(shè)計正交實驗L9(33)研究了合成 9-(2-溴乙基)腺嘌呤最佳工藝條件.影響收率因素及水平見表1，實驗結(jié)果見表2.

表1 影響收率因素及水平Table 1 Effects of factors and levels on the yield of product

表2 正交實驗結(jié)果與處理Table 2 Orthogonal results and treatments

根據(jù)表2可知，控制好實驗條件將會使產(chǎn)物得到很好的收率，最優(yōu)實驗為A2B1C2，從極差R值可以看出影響合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤收率最顯著的因素是碳酸鉀用量，其次是原料配比，反應(yīng)時間影響不大.

由正交實驗結(jié)果可知碳酸鉀用量為2.4 mol為最佳條件，碳酸鉀用量低于 2.4 mol收率稍低；高于2.4 mol收率則明顯下降.因為隨著碳酸鉀用量增加，堿性增強(qiáng)，1，2-二溴乙烷容易發(fā)生消去反應(yīng)，副產(chǎn)物9-乙烯基腺嘌呤增多.影響產(chǎn)物收率的第二個因素是原料配比，當(dāng)原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4為最佳條件，收率最高，隨著C5H5N5用量的增加，收率明顯下降，這是因為原料配比的增加與6 位N發(fā)生副反應(yīng)所致.影響產(chǎn)物收率的第三個因素是反應(yīng)時間，可以看出其影響不大，反應(yīng)48 h以后產(chǎn)物收率未見有提高，因此確定最佳反時為48 h.

根據(jù)正交實驗優(yōu)水平，按原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反應(yīng)時間為 48 h，碳酸鉀為2.4 mol進(jìn)行三次平行試驗，收率分別為80.3%，80.8%，82.0%，平均收率為 81.0%.因此，我們得出合成 9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳反應(yīng)條件為：原料配比C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反應(yīng)時間為48 h，碳酸鉀用量為2.4 mol.

3 結(jié)論

通過正交實驗結(jié)果分析,確定合成9-(2-溴乙基)腺嘌呤的最佳工藝條件為：C5H5N5/C2H4Br2=1∶4.4，反應(yīng)時間為48 h，碳酸鉀用量為2.4 mol.產(chǎn)品收率達(dá)81.0%.由實驗結(jié)果可知，此反應(yīng)工藝簡單，條件溫和，收率較高，有較好的發(fā)展前景，為腺嘌呤核苷類抗病毒化合物研究提供了科學(xué)依據(jù).

[1] MIESCHER F,HOPPE-SEYLER F.Ueber die chemische zusammensetzung des eiterzellen[J].Medicinisch-Chemische Untersuchungen,1871,4:486-501.

[2] 武寶利,張國梅,高春光,等.生物傳感器的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國生物工程雜志,2004,24(7):65-69.

WU B L,ZHANG G M,GAO C G,et al.Application and development of Biosensors [J].China Biotechnology,2004,24(7):65-69.

[3] VADGMA P,GRUMP P W.Biosensors:Recent trends [J].Analyst,1992,117(11):1657-1670.

[4] ZOULIM F.Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic hepatitis B virus infection [J].Antiviral Research,2004,64(1):1-15.

[5] HASHIMOTO K,ITO K,ISHIMOORI Y.Microfabricated disposable DNA sensor for detection of hepatitis B virus DNA [J].Sensors and Actuators,1998,46(3):220-225.

[6] 李子成,陳淑華,蔣寧,等.核苷類抗病毒藥物的研究進(jìn)展[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2002,14(1):14-20.

LI Z C,CHEN S H,JIANG N,et al.Progress of nucleosioles as antiviral agent [J].Chemical Research and Application,2002,14(1):14-20.

[7] CIAPETTI P,TADDEI M.A simple preparation of N-vinyl derivatives of DNA nucleobases [J].Tetrahedron,1998,54(37):11305-11310.

[8] FKYERAT A,DEMEUNYNCK M,CONSTANT J F,et al.A new class of artificial nucleases that recognize and cleave apurinic sites in DNA with great selectivity and efficiency [J].Journal of the American Chemical Society,2002,115(22):9952-9959.

[責(zé)任編輯：張普玉]

Study on the synthesis technology of 9-(2-bromoethyl)-adenine

KONG Dulin1,WU Mingshu2,LIN Qiang2*

(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,HainanMedicalUniversity,Haikou571199,Hainan,China；2.CollegeofChemistry&ChemicalEngineering,HainanNormalUniversity,Haikou571158,Hainan,China)

A synthesis technology for preparing 9-(2-bromoethyl)-adenine was developed from adenine and 1,2-dibromoethane.The effects of rectant ratio,time,and potassium carbonate amounts for the reaction were examined.The yield of the product can be achieved in 81.0% on the optimized conditions.

9-(2-bromoethyl)-adenine; 1,2-dibromoethane; synthesis; yield

2016-08-30.

海南省自然科學(xué)基金(20162033)，海南醫(yī)學(xué)院科研培育基金(HY2015-02).

孔杜林(1981-)，男，副教授，主要從事藥物合成研究.*

，E-mail:linqianggroup@163.com.

O621.25

A

1008-1011(2017)01-0061-03