崔海龍

(河南潤弘制藥股份有限公司 ， 河南 新鄭 451100)

西替利嗪中間體1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成

崔海龍

(河南潤弘制藥股份有限公司 ， 河南 新鄭 451100)

以4-氯二苯甲酮為起始物料通過還原、氯代、取代反應(yīng)合成了左旋西替利嗪的關(guān)鍵中間體1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，總收率達(dá)到67%。

H1受體 ; 左旋西替利嗪 ； 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪

方法[1-3]，圖1中4-氯二苯氯甲烷(2)合成使用的鹵代試劑是三氯化磷或氯化亞砜，因為這兩個鹵代劑價格相對昂貴，使用過程易發(fā)生危險，我們采用濃鹽酸進(jìn)行替代，得到了較高的收率，反應(yīng)條件更易操作。 1-[(4-氯苯基)苯甲基]產(chǎn)品后處理中我們改進(jìn)了后處理的方式，總收率達(dá)67%，使所用溶劑及反應(yīng)條件更適合工業(yè)生產(chǎn)。通過對1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成的綜合改進(jìn)，最后使用合成路線如圖1所示。

圖1 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成步驟

1 主要試劑和儀器

4-氯二苯甲酮自制；試劑均為北京化工試劑公司分析純試劑；熔點(diǎn)儀ZMD-1型；MS采用FinniganMAT TSQ7000質(zhì)譜儀；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R501。

2 實驗部分

于三口瓶中加入氯苯64 g，無水AlCl391 g，攪拌下滴加苯甲酰氯81.5 g，然后保持溫度在100～110 ℃反應(yīng)4 h，冷卻至室溫后將瓶內(nèi)反應(yīng)物倒入到1 kg的碎冰中并攪拌。得到黃色固體，過濾，用乙醇重結(jié)晶，得4-氯二苯甲酮淡黃色固體100 g，熔點(diǎn)72～74 ℃，收率81%[4]。

2.1 4-氯二苯甲醇的制備

在反應(yīng)瓶中加入乙醇220 mL，4-氯二苯甲酮100 g加熱攪拌使全部溶解，分次加入硼氫化鈉4.9 g。加料完畢繼續(xù)攪拌30 min。減壓蒸餾蒸出溶劑，加入100 mL水?dāng)嚢?，?00 mL二氯甲烷萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑得淡黃色固體粉末100 g，4-氯二苯甲醇的收率99.6%，熔點(diǎn)59～60 ℃(文獻(xiàn)值59～61 ℃)[5]。

2.2 4-氯二苯氯甲烷的制備

在反應(yīng)瓶中加入4-氯二苯甲醇100 g，濃鹽酸200 mL，開始加熱4-氯二苯甲醇45 ℃攪拌，溶解后加入氯化鉀50 g，保持溫度反應(yīng)3 h。加入200 mL二氯甲烷，萃取四次，二氯甲烷用水洗至中性，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥、過濾，蒸去溶劑得橙色液體169 g，直接投入下一步反應(yīng)，收率96%。

2.3 1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的制備

在反應(yīng)瓶中加入4-氯二苯甲基氯甲烷169 g，哌嗪405.6 g，甲苯338 mL，開始加熱攪拌，溫度升至100 ℃反應(yīng)8 h后降溫過濾，50 mL甲苯淋洗濾餅。濾液中加入濃鹽酸攪拌、分液，水層5%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為10～11，析出固體，過濾、干燥得白色固體179 g，收率87%。熔點(diǎn)63～65 ℃(文獻(xiàn)值[5]62～65 ℃)，MS(ESI):286(M+)與目標(biāo)產(chǎn)物的相對分子質(zhì)量相同。

3 結(jié)果與結(jié)論

1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是生產(chǎn)左旋鹽酸西替利嗪的重要中間體。本研究所用方法總收率達(dá)到67%，比其他方法收率有較大提高，所用材料簡單易得、操作簡單、條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)，有利于拆分生產(chǎn)副作用更小的左旋西替利嗪中間體。

化合物(2)的合成用濃鹽酸替代了其他的氯化劑，降低了合成成本并提高了生產(chǎn)安全性?；衔?3)的合成改進(jìn)了后處理方法，直接得到固體產(chǎn)物，減少高溫真空蒸餾或重結(jié)晶等步驟，更易操作。

本工藝路線、操作簡單、反應(yīng)溫和，所用試劑廉價易得，收率高于文獻(xiàn)報導(dǎo)，適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)的要求，具有較大的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李榮東,朱志宏,段立新.鹽酸西替利嗪的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志,2000,10(1)：66-67

[2] 王新平,李翠翠.鹽酸西替利嗪的合成[J].齊魯藥事，2006,25(5)：300-301

[3] 金永生,姚 斌,吳秋生,等.1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪合成方法的改進(jìn)[J].實用醫(yī)藥雜志,2005,22(12)：1108-1109.

[4] Robenli B,TKeen El.Catalysis with aluminum 2-methybutoxide[J].J Am chem Soc,1949,71(4):1399-1401.

Synthesis of 1-(4-chlorobenzhydryl) Piperazine of the Cetivizine Intermediates

CUI Hailong

(Henan Runhong Pharmaceutical Co.Ltd , Xinzheng 451100 , China)

Using 4-chlorbenzophenone as starting material 1-(4-chlorobenzhydryl) piperazine,the key intermediates of levocetirizine is synthesized by reduction,chlorination,substitution reaction,the total yield is 67%。

H1 receptor ; levocetirizine ; 1-(4-chlorobenzhydryl) pipercizine

2016-10-24

崔海龍(1980-)，男，碩士，從事有機(jī)合成研究工作，E-mail:cuihll@163.com。

TQ463

A

1003-3467(2017)01-0032-02

0 前言

左旋鹽酸西替利嗪作為鹽酸西替利嗪的單一對映體，在臨床上克服了鹽酸西替利嗪嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)，而抗組胺活性與鹽酸西替利嗪相當(dāng)，不良反應(yīng)極少。

左旋西替利嗪的合成有多種方法，其中通過拆分1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪與氯乙醇，氯乙酸或氯乙酸衍生物縮合法是一條收率高、操作簡便、易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的路線。1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪是該法中的一個重要中間體。