李 爽， 陳 煜

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 疑難肝病及人工肝中心， 北京 100069)

血漿緊缺情況下非生物型人工肝治療新模式的探討

李 爽， 陳 煜

(首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院 疑難肝病及人工肝中心， 北京 100069)

隨著肝衰竭患者的不斷增加，人工肝技術(shù)的應用迎來巨大的機遇和挑戰(zhàn)。盡管人工肝在肝衰竭患者的治療中取得了顯著成績，但以血漿置換為代表的國內(nèi)常用的非生物型人工肝技術(shù)面臨著嚴峻的血漿來源受限問題。以血漿置換為中心，從多個角度對非生物型人工肝在治療中如何應對血漿緊缺情況進行重點探討，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

肝功能衰竭； 肝, 人工； 血漿置換； 治療

人工肝支持系統(tǒng)(artificial liver support system，ALSS)是借助體外機械、化學或生物性裝置，暫時及部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝功能不全、肝衰竭或相關(guān)肝臟疾病的方法[1]。該系統(tǒng)具有快速可靠的解毒作用，可以在清除有害物質(zhì)的同時補充必需成分，短時間內(nèi)穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，為肝細胞再生及肝功能自發(fā)恢復創(chuàng)造條件，是等待肝移植時期的有效過渡性治療手段。人工肝包括非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝3種類型。其中非生物型人工肝(non-bioartificial liver，NBAL)是目前技術(shù)最成熟、臨床應用最廣泛的一類，也是通常所說的“人工肝”[2]。越來越多的研究[3-5]證實NBAL聯(lián)合內(nèi)科綜合治療能夠有效改善患者的肝功能，降低肝衰竭患者的病死率。

近年來基于白蛋白透析原理研制出的NBAL如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、Prometheus系統(tǒng)等在國外應用較多，但由于技術(shù)限制、費用昂貴等問題在國內(nèi)并未普遍開展。而血漿置換(plasma exchange，PE)、膽紅素吸附、血漿濾過透析等則是國內(nèi)應用較為廣泛的類型，其中PE又因其所需設(shè)備簡單、操作方便、療效顯著、費用較低等優(yōu)勢成為目前國內(nèi)人工肝治療的主流[6-7]。PE治療過程中需要丟棄患者大量血漿，補充等量新鮮血漿，但由于我國血漿供給日趨緊張，在一定程度上限制了PE治療的開展，致使許多肝衰竭患者得不到及時有效的人工肝治療，耽誤了寶貴的救治時機。

全部使用新鮮冰凍血漿作為置換液進行治療，對血資源無疑是一個嚴峻的考驗。而當缺少血漿時，人工肝治療能不能進行？應該怎樣進行？本文以PE為中心，探討在血漿緊缺情況下非生物型人工肝治療的新模式。

1 少用血漿的治療模式

1.1 根據(jù)體質(zhì)量和循環(huán)血量估算血漿用量 目前臨床上多采用2500～3000 ml新鮮冰凍血漿作為進行一次PE治療的置換液。但由于個體差異性，不同患者置換所需的血漿量也不同。可以根據(jù)患者體質(zhì)量(kg)與血細胞比容(Hct)代入公式精確計算置換需要量，即循環(huán)血量=患者體質(zhì)量(kg)×70 ml，循環(huán)血漿量=循環(huán)血量×[(1.0-Hct)×0.91]，置換血漿量=1.0×循環(huán)血漿量[8]。也可以粗略按照5 ml/kg的劑量給予[9]。由此可見對于體質(zhì)量較輕的患者，所需血漿量自然較少。根據(jù)公式來精確計算患者PE治療所需血漿量，可以避免不必要的血資源浪費。

1.2 置換初始采用血漿代用品 按照流體力學公式推算，越早輸入的血漿在PE治療終結(jié)時在體內(nèi)留下的越少，多數(shù)進入體內(nèi)后又被分離排出體外。故在置換初始，采用安全有效的制劑部分替代血漿應用于PE治療是解決當前血漿緊缺問題行之有效的方法。目前臨床常用的血漿替代品包括人血白蛋白、羥乙基淀粉、右旋糖酐及晶體液等[10]。

羥乙基淀粉具有穩(wěn)定擴容、快速清除毒素、不良反應較少以及價格低廉等優(yōu)點，作為一種血漿替代產(chǎn)品已經(jīng)被廣泛應用于臨床[11-12]。國內(nèi)學者[13]應用羥乙基淀粉替代部分血漿進行PE治療，替代量每次約500～1500 ml，治療后肝衰竭患者的肝功能指標有顯著改善，并且羥乙基淀粉應用比例≤25%總置換量時對膽紅素的清除效果更顯著，對機體的不良影響更小。由于羥乙基淀粉等代血漿制品無法補充白蛋白和凝血因子，而肝衰竭患者本身就存在嚴重的凝血功能紊亂和低白蛋白血癥，故大量應用后可能會增加出血風險等不良反應。

白蛋白具有副作用少且能夠維持機體內(nèi)膠體滲透壓等優(yōu)點，自20世紀70年代起已經(jīng)被用來作為PE治療的置換液[14]。由于人血白蛋白同樣是血液制品，價格不低，因此白蛋白和代血漿聯(lián)合使用可以取長補短，使血漿替代量達到最大化。Agreda-Vásquez等[15]研究表明相較于單獨應用5%白蛋白，羥乙基淀粉聯(lián)合白蛋白作為置換液應用于PE治療是更安全有效的。多項研究[16-18]均表明使用5%白蛋白聯(lián)合代血漿進行PE治療后，肝衰竭患者臨床癥狀、肝功能指標均有顯著改善，并且與完全使用血漿進行PE治療的效果無明顯差異，具有較好的安全性，同時最多可節(jié)省50%的血漿?？梢姴捎醚獫{+白蛋白+代血漿部分代替血漿進行PE治療的模式，療效確切，在減少血漿用量的同時降低患者的治療費用，也減少了血漿所帶來的過敏、未知感染等不良反應發(fā)生的風險，值得臨床進一步研究推廣。

1.3 血漿濾過透析(plasma diafiltration，PDF) 傳統(tǒng)的單純PE所用的普通血漿分離器孔經(jīng)大約為0.2～0.6 μm，在清除毒素的同時也丟棄了補體、纖維蛋白、免疫球蛋白和凝血因子等物質(zhì)。而選擇性PE可以根據(jù)病情需要選擇不同孔徑的血漿分離器。常用的血漿分離器包括：Evacure EC-2A、3A、4A型，膜孔徑分別為 0.01 μm、0.02 μm和0.03 μm，白蛋白篩選系數(shù)分別是0.25、0.65和0.75。其毒素清除范圍介于普通血漿分離器和血濾器之間(膜孔徑為0.006 μm)，在保留有益物質(zhì)和清除毒素之間達到了新的平衡[19]。選擇性PE在不影響膽紅素等蛋白結(jié)合毒素清除率的情況下，相對于單純PE一次治療大約可節(jié)省20%的血漿用量[7]。

PDF即是在選擇性PE的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，將其與連續(xù)性濾過透析結(jié)合起來的一種人工肝聯(lián)合治療模式，即在一個血漿分離器內(nèi)同時進行PE、透析和濾過[20]。該方法具有能夠維持水電解質(zhì)平衡和血流動力學穩(wěn)定、同時去除蛋白結(jié)合毒素和水溶性毒素、保留更多凝血因子及減少白蛋白丟失等優(yōu)點，從而在最大程度上避免了PE治療容易導致的置換失衡綜合癥，有利于肝性腦病和肝腎綜合征等并發(fā)癥的防治。不僅節(jié)約血漿，還可以節(jié)省時間、提高效率，同時也節(jié)省了管路費用。

國內(nèi)一項研究[21]分別使用3種型號不同的血漿分離器進行高流量PDF治療，對比其清除水溶性毒素和蛋白結(jié)合毒素的能力，透析液流量設(shè)置為標準床旁透析流量3000 ml/h, 新鮮冰凍血漿補充總量約3000 ml,治療時間6～12 h 。結(jié)果表明Evacure EC-2A、3A和4A型分別能夠使總膽紅素下降32.9%、35.3%和47.2%，白蛋白分別下降-2.7%、-2.8%和8.4%，同時能夠顯著降低水溶性毒素如尿素氮、肌酐和血氨。該研究建議在高流量PDF治療時常規(guī)選用EC-3A型；EC-2A型由于蛋白篩選系數(shù)較低，蛋白丟失較少，可節(jié)省新鮮冰凍血漿用量，而延長治療時間，可明顯提高尿素氮、肌酐的清除率，因此建議伴有肝腎綜合征、腦水腫的患者選用；而對于膽紅素基礎(chǔ)水平高并且上升快的患者, 可考慮使用EC-4A型，但必須注意治療后及時補充白蛋白并適當利尿脫水。一項隨機對照研究[22]將肝衰竭患者分為PDF與PE兩組，其中治療用血漿量PDF組約為1200～1600 ml，PE組約為2200～2800 ml。結(jié)果表明PDF組總膽紅素下降幅度、電解質(zhì)紊亂糾正率明顯高于PE組(P<0.01)，且治療48 h后PDF組總膽紅素“反彈”幅度小于PE組(P<0.01)。PDF組患者每次治療的血漿用量及置換出的廢棄血漿量均明顯少于PE組(P<0.01)，并且PDF組患者治愈好轉(zhuǎn)率高于PE組(P<0.01)，該結(jié)果提示同PE相比PDF治療既可節(jié)省血漿又能夠提高療效。

自2002年使用至今，多數(shù)研究[23-25]表明PDF治療能夠顯著改善肝衰竭患者肝功能，提高存活率。近年來Komura等[26]學者嘗試將PDF治療時間延長(由6～8 h延長至24～48 h)，治療用血漿量為120 ml/h。結(jié)果顯示在治療后的5 d內(nèi)急性肝衰竭(ALF)患者的MELD評分由34.5降至28.0，總膽紅素由10.9 mg/dl降至7.8 mg/dl，國際標準化比值由1.89降至1.31，SOFA評分由10降至7.5，提示持續(xù)PDF不僅能去除毒素改善肝腎功能、凝血功能，并且有利于多器官功能衰竭的恢復，提高患者的生存率。可以預見PDF作為一種有效的血液凈化方法，其臨床應用前景廣闊。

1.4 PE與其他類型NBAL的組合應用 由于各種NBAL治療方法都有其有缺點，單一機制的人工肝治療模式可能不足以達到肝衰竭患者的治療需求，因此將不同類型的NBAL有效組合，利用其各自優(yōu)勢取長補短的治療模式已經(jīng)成為國內(nèi)外新的研究熱點和應用趨勢。而聯(lián)合治療不僅可以提高療效，還可以減少血漿的用量，從而緩解血漿資源緊缺的局面。目前以PE聯(lián)合其他類型NBAL的臨床研究應用最為多見，上文所提到的PDF即是其中的一種模式。

一項回顧性研究[27]證實相較于單獨PE治療，接受PE聯(lián)合血漿膽紅素吸附治療的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者預后更好，且該治療模式可以節(jié)省一半的血漿量。周漸等[28]學者按照治療方法不同將72例ACLF患者分為兩組，聯(lián)合組在血漿灌流治療后進行PE治療，置換血漿量1000～1200 ml/次，對照組進行單純PE治療，置換血漿量2500～3000 ml/次。結(jié)果顯示聯(lián)合組與對照組均可有效改善ACLF患者的臨床療效，兩組治療有效率接近，但聯(lián)合組可節(jié)省40%～50%血漿，且降低了PE治療不良反應的發(fā)生率，安全性更高，更符合目前血源緊缺的社會現(xiàn)實。近期一項前瞻性、隨機對照研究[29]將23例ALF豬模型按照治療方式不同分為內(nèi)科治療組、低流量PE組、血漿濾過吸附(plasma filtration adsorption，PFA)組以及低流量PE聯(lián)合PFA組，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組豬模型的轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血氨水平等明顯下降，肝細胞再生指數(shù)更高，存活時間明顯長于其他組。提示低流量PE聯(lián)合PFA增強了治療效果，血漿使用量少，值得臨床進一步研究。

目前北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝中心應用半量PE聯(lián)合雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorption system，DPMAS)治療肝衰竭患者也取得了較好的療效，即先進行PE治療后序貫DPMAS治療，PE置換液為1000 ml新鮮冰凍血漿+500 ml代血漿，結(jié)果顯示半量PE+DPMAS模式可以有效降低肝衰竭患者的膽紅素水平，在節(jié)省約50%血漿的同時還可以節(jié)省一個血漿分離器，值得進一步研究推廣。

2 無血漿的治療模式

2.1 無血漿模式的血液置換初探 近年來選擇性PE的出現(xiàn)大大節(jié)省了血漿使用量。由于其所使用的血漿成分分離器孔徑較小，從而能夠相對選擇性清除血液中白蛋白及其結(jié)合毒素，減少免疫球蛋白、凝血因子等物質(zhì)丟失?；诖嗽?，是否可以使用白蛋白等血漿代用品完全替代血漿進行PE治療，從而緩解臨床血漿緊缺的壓力？Gong等[30]學者對5例高膽紅素患者應用血漿分離器EC20W/30W作血濾器，以適量濃度的白蛋白-碳酸氫鹽液作置換液，行稀釋血漿濾過治療，治療后患者膽紅素水平顯著下降，與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)的膽紅素清除率相似，且EC20W對分子量更大的免疫球蛋白影響不明顯。

本課題組也在嘗試應用5%白蛋白1500～2000 ml+代血漿500 ml作為置換液對肝衰竭患者進行PE治療，并在治療后給患者補充一定量凝血酶原復合物。結(jié)果顯示這種無血漿模式的PE也可有效降低肝衰竭患者的膽紅素水平，且與全部使用血漿作為置換液的PE相比，其療效相當。目前關(guān)于無血漿模式的血液置換研究報道較少，尚需要進一步的臨床研究來驗證其療效及可行性。

2.2 其他不使用血漿的NBAL 除PE外，血液灌流、血液透析、血液濾過及雙重血漿分子吸附系統(tǒng)等不使用血漿的NBAL也是國內(nèi)常用的治療模式。但由于血液透析、血液濾過等模式單獨使用對肝衰竭患者治療效果有限，故目前常與其他類型人工肝聯(lián)合應用。

以吸附功能為主的人工肝技術(shù)是肝衰竭、高膽紅素血癥等肝病重要且常用的治療方法之一。其原理是將血液或血漿送入血液灌流器中與活性炭或樹脂等吸附劑充分接觸，利用吸附劑特殊的孔隙結(jié)構(gòu)將血液中的毒性物質(zhì)吸附并清除后再返回體內(nèi)。上文所提到的DPMAS即是采用中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)和離子交換樹脂(BS330)兩種吸附劑聯(lián)合進行血漿吸附治療, 其中HA330-Ⅱ血灌流器中的樹脂是相對廣譜性的吸附劑，可以吸附炎性介質(zhì)等中大分子毒素；而BS330膽紅素吸附柱內(nèi)的樹脂則是針對膽紅素的特異性吸附劑。DPMAS具有對設(shè)備要求低、兼容性好，在全面大量持續(xù)清除中大分子及蛋白結(jié)合毒素的同時又可特異性清除膽紅素，不受血漿緊缺的限制等優(yōu)點，目前在國內(nèi)已逐步開展應用。

近期有研究[31]對19例ALF患者進行DPMAS治療，結(jié)果顯示DPMAS可顯著改善ALF患者的臨床癥狀及肝功能，同時安全性良好。張寶文等[32]比較了DPMAS、膽紅素吸附及PE治療肝衰竭的臨床療效，結(jié)果顯示DPMAS療效明顯優(yōu)于膽紅素吸附，與PE相當，且無明顯不良反應，又能顯著清除炎癥因子，克服血漿缺乏和過敏等缺點，可作為替代PE的新模式。但近期一項前瞻性研究[33]顯示，與DPMAS相比，PE能更顯著地降低HBV-ACLF患者膽紅素、超敏C-反應蛋白水平，但兩者對于其12周生存率的改善程度是相似的。目前國內(nèi)外關(guān)于DPMAS報道并不多，尚需要大樣本、隨機對照研究進一步評估其療效。但可以肯定，在沒有血漿的情況下，選擇DPMAS治療肝衰竭是有效且安全的方式。

3 基于基線生化指標的個體化人工肝治療新模式

接受人工肝治療的肝病患者病因各不相同，病情嚴重程度也不同，基于患者基線生化指標選擇合適的人工肝方法單獨或聯(lián)合應用，形成可調(diào)節(jié)的人工肝治療組合是當前發(fā)展的方向。

如對于膽紅素水平較高的患者，一味的追求減少血漿用量是不合理的。本課題組回顧性分析了2013年-2016年在北京佑安醫(yī)院人工肝中心進行PE治療的肝衰竭患者臨床數(shù)據(jù)，將其按照TBil水平不同分為高TBil組和低TBil組，結(jié)果顯示高TBil組患者TBil下降幅度明顯大于低TBil組，而兩組24 h反彈幅度無明顯差異，提示對于TBil水平高的患者，PE治療效果更顯著。又按照置換液不同將患者分為A組(2000 ml血漿+500 ml代血漿)與B組(2000 ml血漿)，結(jié)果顯示無論TBil水平高低，A組TBil的下降幅度均大于B組；而在TBil水平較高時，兩組TBil 24 h反彈幅度無明顯差異，TBil水平較低時，A組TBil 24 h反彈幅度大于B組。提示對于TBil水平較低的患者可能更適合選擇2000 ml血漿作為置換液進行PE治療，從而避免不必要的資源浪費。

對于合并不同并發(fā)癥的患者也應根據(jù)人工肝原理不同選擇恰當?shù)娜斯じ沃委煼椒?。伴有高膽紅素血癥時，可選用血漿膽紅素吸附或PE；伴有腦水腫或腎衰竭時，可選用PE聯(lián)合血液濾過或血漿濾過透析；伴有水、電解質(zhì)紊亂時，可選用血漿濾過透析或血液濾過；對嚴重感染所致肝衰竭感染控制后可應用PE聯(lián)合血液濾過治療[34]。合并肝性腦病的患者，選用DPMAS可能效果更佳。而對于擬擇期行肝移植手術(shù)的患者，血液透析對肝腎綜合征的控制性治療則有積極意義[35]。

除此之外，選擇最佳治療時機也是至關(guān)重要的。新版人工肝治療指南[7]對人工肝治療適應證做了明確規(guī)定，對于肝衰竭早、中期患者，PTA介于20%～40%為宜；而晚期肝衰竭患者病情重、并發(fā)癥多應權(quán)衡利弊，慎重進行治療。

由此可見，基于基線生化指標及并發(fā)癥不同，恰當選擇人工肝治療模式、精確把握人工肝治療時機可以有效避免不必要的血資源浪費，從而達到醫(yī)療資源分配最優(yōu)化，緩解目前臨床血漿資源緊張的局面，并做到個體化、精準化的人工肝治療。

4 小結(jié)與展望

隨著血漿資源短缺問題日益嚴重，人工肝治療新模式的開展不容忽視：(1)在PE治療初始采用血漿代用品，可節(jié)約血漿、提高療效；(2)采用吸附、透析、濾過等不使用血漿的方法，如DPMAS；(3)選擇性PE，采用合適的血漿分離器；(4)不同人工肝組合應用，如PDF、半量PE聯(lián)合DPMAS等；(5)開展無血漿模式PE治療；(6)基于基線生化指標的可調(diào)節(jié)、個體化人工肝治療組合等。這些新的人工肝治療模式，為解決血漿資源緊缺問題提供了切實可行的方法。

綜上所述，血漿緊缺并不會阻礙人工肝治療的腳步，隨著研究的不斷深入、各學科領(lǐng)域的交叉發(fā)展，人工肝治療模式勢必會不斷改進與優(yōu)化，為肝臟疾病的治療提供更加行之有效的方法。

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(本文編輯：王 瑩)

Copingwithshortageofplasma-Thenewtherapeuticpatternofnon-bioartificialliver

LIShuang,CHENYu.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYou'anHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

With the increase in patients with liver failure, the artificial liver support system is facing great opportunities and challenges. Although artificial liver has achieved remarkable results in the treatment of patients with liver failure, non-bioartificial liver techniques commonly used in China, mainly plasma exchange, are facing the issue of limited plasma supply. This article focuses on plasma exchange and discusses how to deal with the shortage of plasma in non-bioartificial liver treatment from various aspects, in order to provide a reference for clinical physicians.

liver failure； liver, artificial； plasma exchange； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.012

2017-06-23；

：2017-06-23。

國家科技重大專項“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”(2017ZX10203201-005)；北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才培養(yǎng)計劃基金資助項目(DFL20151601)；北京衛(wèi)生系統(tǒng)高技術(shù)人才培養(yǎng)項目基金(2013-3-071)

李爽(1993-)，女，主要從事人工肝臨床應用及肝衰竭診療研究。

陳煜，電子信箱：chybeyond@163.com。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1687-06