梁曉翠 綜述 周煉紅 審校

·綜述與講座·

早期光照對(duì)早產(chǎn)兒近視發(fā)生的影響

梁曉翠 綜述 周煉紅 審校

早產(chǎn)兒發(fā)生近視性屈光不正的幾率較足月兒明顯增高，其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。而早期光照是早產(chǎn)兒視力發(fā)育的重要影響因素，可能參與調(diào)控視網(wǎng)膜多種生物活性物質(zhì)的表達(dá)，從而促進(jìn)近視的發(fā)生發(fā)展。探討早期光照對(duì)早產(chǎn)兒近視發(fā)生的影響，為早產(chǎn)兒視覺發(fā)育和視力保健提供研究基礎(chǔ)。

早產(chǎn)兒；早期光照；近視

[臨床眼科雜志，2017，25：188]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:188]

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，早產(chǎn)兒存活率得到明顯的提高。研究顯示早產(chǎn)兒近視發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率明顯高于足月兒[1，2]。由于過早離開母體環(huán)境，早產(chǎn)兒經(jīng)受光線刺激、環(huán)境溫度、壓力、雌激素水平等改變，眼球發(fā)育可能會(huì)受到影響而導(dǎo)致近視的發(fā)生[3，4]。在眾多環(huán)境因素中光信號(hào)對(duì)于眼球早期發(fā)育十分重要，它既是視網(wǎng)膜成像的必要條件，又可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜細(xì)胞與神經(jīng)中樞建立聯(lián)系。國(guó)內(nèi)外研究者探討早期光照對(duì)早產(chǎn)兒屈光發(fā)育影響的研究在不斷發(fā)展，但對(duì)于其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。本文就早期光照對(duì)早產(chǎn)兒近視影響的研究現(xiàn)狀作如下綜述。

一、早期光照條件下早產(chǎn)兒近視形成的一般解剖特點(diǎn)

早產(chǎn)兒出生后，新環(huán)境造成了眼部結(jié)構(gòu)的光暴露及視覺系統(tǒng)的早期刺激。多數(shù)臨床研究表明早產(chǎn)兒初期眼軸較短，角膜曲率值較高，前房深度較淺，表現(xiàn)為非軸性近視[2，3，5]，且近視程度與胎齡、出生體重等關(guān)系密切[6-8]。新生小鼠眼瞼是閉合的，到出生后14 d左右才自然睜眼[9，10]。因此，睜眼之前小鼠眼球的發(fā)育，尤其是視網(wǎng)膜血管和神經(jīng)的發(fā)育水平相當(dāng)于人眼球發(fā)育的胚胎后期，這為早產(chǎn)近視動(dòng)物模型的建立奠定了理論基礎(chǔ)[11]。研究者通過人工開啟小鼠單側(cè)眼瞼的方法，成功建立了過早接受形覺刺激的動(dòng)物模型，該研究發(fā)現(xiàn)：提前光照可誘導(dǎo)小鼠形成近視，其主要特點(diǎn)是：眼軸變短、晶狀體厚度與眼軸之比變大、眼球重量與晶狀體重量均降低，為非軸性近視[9，10，12]。龔紅華等通過提前開瞼動(dòng)物模型的建立，發(fā)現(xiàn)模型眼誘導(dǎo)形成(-9.77±0.09)D的相對(duì)近視，且提前光照時(shí)間與形成近視程度成正比，提示提前光照是早產(chǎn)兒近視形成的主要原因之一[13]。流行病學(xué)研究表明胎齡越小，早產(chǎn)兒近視發(fā)生幾率越大，近視程度越深，與此研究結(jié)果一致[14，15]。早期光照條件下，胎齡與早產(chǎn)兒近視的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制研究能否以此為模型基礎(chǔ)，尚需進(jìn)一步的研究。

二、早期光照條件下早產(chǎn)兒近視形成的細(xì)胞分子機(jī)制

雖然人們對(duì)早產(chǎn)近視的病因及特點(diǎn)有所了解，但對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制仍所知甚少，只有明確了病因和機(jī)制才能提出有效的防治方法。研究發(fā)現(xiàn)，多種生物活性物質(zhì)能夠參與近視發(fā)生過程的調(diào)控，如調(diào)控眼球生長(zhǎng)的視網(wǎng)膜生物活性物質(zhì)包括多巴胺(dopamine，DA)、褪黑素(melatonin，MLT)、視黃酸(RA)、乙酰膽堿、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、一氧化氮(NO)以及生長(zhǎng)因子如b FGF、TGF-β、HGF-11等[16-18]。

1.早期光照對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞生長(zhǎng)的影響

早產(chǎn)兒眼球發(fā)育尚未成熟，幼稚的視網(wǎng)膜受到異常光信號(hào)刺激，通過視神經(jīng)將該信號(hào)傳到視覺中樞，反饋性引起視網(wǎng)膜局部細(xì)胞因子及其相應(yīng)受體的表達(dá)改變，通過直接或間接的方式影響角膜、晶狀體乃至整個(gè)眼球的發(fā)育，最終導(dǎo)致近視。研究表明早期光照對(duì)小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)及血管的發(fā)育在組織形態(tài)結(jié)構(gòu)上不產(chǎn)生明顯影響，但可使小鼠基因表達(dá)譜發(fā)生改變，其中有390個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，590個(gè)基因表達(dá)下調(diào)[13，19]。故探討早期光照對(duì)視網(wǎng)膜發(fā)育的影響，是尋找早產(chǎn)兒屈光異常的突破點(diǎn)之一。

Liu等利用早期光刺激小鼠模型，對(duì)早期光刺激影響新生小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞的增殖與凋亡情況進(jìn)行了分時(shí)段的觀察與研究，發(fā)現(xiàn)早期光刺激并不顯著改變視網(wǎng)膜各個(gè)核層、視桿視錐、內(nèi)外網(wǎng)層等結(jié)構(gòu)的分化過程，但能明顯的改變視網(wǎng)膜細(xì)胞的數(shù)量[20]。

在探討過早光刺激對(duì)視網(wǎng)膜發(fā)育的分子機(jī)制方面，研究者發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜細(xì)胞外基質(zhì)Lumican轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的異常表達(dá)，且該糖蛋白的異位積累在很大程度上緣自于Lumican基因轉(zhuǎn)錄活性的重新開啟[20]。以往的研究表明Lumican對(duì)間充質(zhì)來源細(xì)胞(如角膜細(xì)胞)具有抑增殖促凋亡的調(diào)控作用[21，22]，故推測(cè)光刺激引發(fā)Lumican轉(zhuǎn)錄水平的激活以及其糖蛋白產(chǎn)物在生長(zhǎng)抑制期的迅速蓄積，作用于神經(jīng)上皮的視網(wǎng)膜細(xì)胞，導(dǎo)致早期光暴露下視網(wǎng)膜細(xì)胞發(fā)育由促進(jìn)轉(zhuǎn)為抑制。這一作用可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞生長(zhǎng)活性被抑制，新生的中間神經(jīng)元與視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞(RGCs)等數(shù)量減少，不利于正常的突觸聯(lián)系的建立及視覺投射形成。

2.多巴胺在早期光照對(duì)早產(chǎn)兒屈光影響中的作用

在探討早產(chǎn)兒早期屈光發(fā)育異常的機(jī)制時(shí)，目前大部分研究者認(rèn)為DA作為一個(gè)重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)在光照對(duì)眼屈光發(fā)育中起重要作用。

Jeffery的研究發(fā)現(xiàn)DA的缺乏可導(dǎo)致視網(wǎng)膜有絲分裂過度，使過多的細(xì)胞死亡，視網(wǎng)膜變薄，視網(wǎng)膜感受器數(shù)目也減少，從而影響視力[23]。董楓和瞿佳在探究DA D2受體和腺苷A2A受體在豚鼠眼中的表達(dá)與實(shí)驗(yàn)性近視中視網(wǎng)膜D2受體表達(dá)變化時(shí)，首次從mRNA水平探討了在形覺剝奪性近視(form-deprivation myopia, FDM)和鏡片誘導(dǎo)性近視(lens induced myopia, LIM)中，實(shí)驗(yàn)眼和對(duì)側(cè)眼視網(wǎng)膜DA D2受體表達(dá)水平的變化，揭示了D2受體參與試驗(yàn)性近視，為揭示DA、腺苷對(duì)豚鼠試驗(yàn)性近視的作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)[24]。已有研究發(fā)現(xiàn)在形覺剝奪性近視眼視網(wǎng)膜中DA含量減少，而玻璃體腔注射DA激動(dòng)劑可以延緩近視發(fā)展[25，26]。Bartmann M等的研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)光照可以影響視網(wǎng)膜DA的含量，并阻止形覺剝奪性近視進(jìn)展[27]，這提示特殊光照條件下有可能通過影響視網(wǎng)膜DA含量而調(diào)控眼球屈光發(fā)育。有研究發(fā)現(xiàn)提前光照可使視網(wǎng)膜中酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的mRNA表達(dá)明顯下降[10]。TH是DA合成的限速酶，TH的變化會(huì)影響DA的含量，推測(cè)提前光照通過TH影響早產(chǎn)性近視的發(fā)生發(fā)展過程。此外，DA可能作為轉(zhuǎn)錄因子參與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)的感光視蛋白melanopsin基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)控，melanopain在視覺發(fā)育過程中具有重要作用，而早期光照使melanopsin陽性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組進(jìn)一步減少[28，29]，這一生理變化發(fā)生的機(jī)制尚不清楚。

目前早期光照對(duì)多巴胺的調(diào)控是如何作用于眼球生長(zhǎng)及其中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、涉及的二級(jí)信使尚無定論，DA系統(tǒng)的中介作用受到一定的重視將對(duì)指導(dǎo)兒童近視防控具有重要意義，因此這有望成為早期光照影響屈光發(fā)育的研究機(jī)制熱點(diǎn)。

3.褪黑素在早期光照對(duì)早產(chǎn)兒屈光影響中的作用

MLT可能也是光照晝夜節(jié)律調(diào)控屈光發(fā)育的重要介質(zhì)之一。MLT是松果體在生理?xiàng)l件下于夜間分泌的一種甲氧吲哚，分泌節(jié)律由交叉上核團(tuán)根據(jù)晝夜節(jié)律來控制，其作用的發(fā)揮主要通過MLT受體介導(dǎo)來完成。在鞏膜內(nèi)外纖維層、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜內(nèi)的光感受器、多巴胺能無長(zhǎng)突細(xì)胞神經(jīng)元及水平細(xì)胞、角膜上皮、基質(zhì)及內(nèi)皮組織都含有MLT受體[30-32]。已有研究顯示,非洲爪蟾屬鞏膜中成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中的MLT受體，能調(diào)節(jié)眼球軸性伸長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致近視發(fā)生。許思思等[33]研究發(fā)現(xiàn)豚鼠形覺剝奪性近視眼視網(wǎng)膜組織MLT受體表達(dá)較對(duì)照眼明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示缺乏MLT受體的調(diào)節(jié)可能影響了豚鼠眼球的生長(zhǎng)。一氧化氮作為視網(wǎng)膜的神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)，不僅與視覺生理有關(guān)，還參與了FDM的形成過程。而MLT又是一氧化氮合酶(iNOS)的抑制劑。研究表明MLT與iNOS在視網(wǎng)膜中的表達(dá)有一定的負(fù)相關(guān)性[34，35]，與近視的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。

4.其他相關(guān)因子的改變

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等都可能與近視的形成和發(fā)展密切相關(guān)。研究報(bào)道TGF-β可通過鞏膜成纖維細(xì)胞的受體，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解參與鞏膜基質(zhì)的重塑過程，從而參與近視眼的形成與發(fā)展過程[36，37]。在形覺剝奪性近視眼動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜中TGF-β的含量及活性發(fā)生改變，導(dǎo)致鞏膜基質(zhì)主動(dòng)重塑，從而異常生長(zhǎng)誘發(fā)近視眼的形成[38，39]。

值得關(guān)注的是，在形覺剝奪性近視和光學(xué)離焦性近視動(dòng)物模型眼中可以觀測(cè)到視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞上述近視相關(guān)因子的改變，推測(cè)視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞可能通過改變細(xì)胞因子的合成與分泌，參與近視眼的形成[40]。夏靜等[41]發(fā)現(xiàn)在單色光光照誘導(dǎo)近視形成的過程中，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞通過合成與釋放TGF-β、iNOS、b FGF等近視相關(guān)細(xì)胞因子參與單色光照射誘導(dǎo)近視眼的形成與發(fā)展過程。此外，Müller細(xì)胞還可分泌神經(jīng)活性物質(zhì)參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，其具體調(diào)控機(jī)制也是視網(wǎng)膜疾病研究的熱點(diǎn)。

三、總結(jié)與展望

早產(chǎn)兒近視多與視網(wǎng)膜病變相伴發(fā)生，危害大，致盲率高。但其發(fā)生和發(fā)展受多種因素的綜合影響，具體的發(fā)病機(jī)理目前尚未明確。通過鏡片和近視手術(shù)等臨床方法可以解決近視患者生活中的一些問題，但并不能矯正、減少對(duì)視覺系統(tǒng)的器質(zhì)性損傷，因此亟需通過臨床和基礎(chǔ)研究闡明早產(chǎn)兒近視發(fā)生的生理、生化機(jī)制，尋求有效的治療靶點(diǎn)和藥物。早期光照對(duì)屈光發(fā)育的影響是一個(gè)較新的研究領(lǐng)域，目前通過臨床研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)獲取的相關(guān)成果，將有力促進(jìn)對(duì)早產(chǎn)兒屈光問題的進(jìn)一步研究，對(duì)以后開展早產(chǎn)兒近視的防治工作具有重要的指導(dǎo)作用。

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(收稿：2016-03-22)

Effects of premature visual exposure on premature myopia progress in the research of refractive and visual development in preterm infants

LiangXiaocui,ZhouLianhong.

DepartmentofOphthalmology,WuhanRenminHospital,Wuhan430060,China

The rate of myopia was significantly higher than that normal full-term infants, the pathogenesis has not yet been confirmed. Lighting in advance is a vital factor on the visual development, which participates in the retinal expression of biologically active substance and promotes the processes of myopia. Investigation on the influence of premature visual exposure on the premature myopia provides research basis of ocular development and visual acuity protection in preterm children.

Preterm infants; Premature visual exposure; Myopia

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.028

湖北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2015BCA311)；湖北省衛(wèi)計(jì)委項(xiàng)目(編號(hào)：WJ2015MB093)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科

周煉紅(Email:zlh681102@aliyun.com)