邢怡橋 黃蓉 李敏

·綜述與講座·

視網(wǎng)膜色素變性分類的研究進展

邢怡橋 黃蓉 李敏

視網(wǎng)膜色素變性(RP) 是全球最常見的遺傳性致盲眼底病之一。近年來，隨著基因治療、視網(wǎng)膜移植等技術(shù)在動物實驗中的廣泛開展，也使其成為最有希望通過基因治療攻克的遺傳性疾病之一。但因其具有高散發(fā)性和高臨床異質(zhì)性，故其分類、診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且國內(nèi)外少有文獻對其分類及診斷進行綜合報道。因此本文回顧近年來國內(nèi)外、特別是國外相關(guān)文獻,并對RP分類及其相關(guān)知識做一綜述，旨在進一步探討RP的臨床亞型及其相關(guān)流行病學(xué)，并希望對其臨床診斷及個體化治療提供一定參考。

視網(wǎng)膜色素變性；分類；遺傳學(xué)；流行病學(xué)

[臨床眼科雜志，2017，25：173]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:173]

視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa,RP)，一詞是150年前由荷蘭眼科醫(yī)生F.C. Donders首先提出的。過去曾被稱為色素性視網(wǎng)膜炎，是一組以進行性感光細(xì)胞及色素上皮功能喪失為共同表現(xiàn)的遺傳性退行性疾病。感光細(xì)胞的變性和凋亡是視力持續(xù)性下降并最終失明的原因。流行病學(xué)調(diào)查顯示：西方國家RP發(fā)病率約為1/4000～1/3500，國內(nèi)約1/4016～1/3467[1]。該病的主要臨床特征是：進行性視野缺損、夜盲，視網(wǎng)膜骨細(xì)胞狀色素沉著和視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram,ERG)異常等。

目前學(xué)界公認(rèn)RP大多數(shù)情況下仍屬于單基因遺傳病，即單個基因突變導(dǎo)致，按單純孟德爾方式遺傳，具有高度的基因異質(zhì)性(多個突變位點引起同一疾病)及表型異質(zhì)性(同一基因的不同突變產(chǎn)生不同的表現(xiàn)型)。該病的發(fā)病、進展和嚴(yán)重程度在大多數(shù)情況下由基因和遺傳方式?jīng)Q定，同時還受外界環(huán)境的影響，使得RP表現(xiàn)多樣，有著復(fù)雜的臨床亞型，因此RP至今仍無統(tǒng)一的分類方法。目前的分類方法甚多,各有利弊。但RP的分類對于疾病的診斷、個體化治療、預(yù)后、計劃生育和職業(yè)選擇等都很重要要，故現(xiàn)總結(jié)近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻報道，旨在闡明該病的分類及不同分類下相關(guān)臨床亞型的研究進展。

一、按有無明確病因分類

1.原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性(primary retinitis pigmentosa, PRP)：指發(fā)病機制未明，多和基因以及遺傳有關(guān)系，通常指臨床上狹義上的視網(wǎng)膜色素變性；

2.繼發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性(secondary retinitis pigmentosa)：主要包括繼發(fā)于炎癥、中毒、外傷、血管病變等已知因素引起的一類視網(wǎng)膜炎癥疾病，如梅毒性視網(wǎng)膜色素變性等。

二、按有無家族遺傳史分類

1.家族遺傳型視網(wǎng)膜色素變性(familial retinitis pigmentosa, FRP)，即患者有家族遺傳史可追溯，目前有超過65個相關(guān)基因被確認(rèn)，但是這些基因的突變?nèi)灾荒芙忉?0%左右的RP。

(1)常染色體顯性遺傳視網(wǎng)膜色素變性(autosomal dominant retinitis pigmentosa, ADRP)

約占FRP的30%～40%[2]，通常情況下 50 歲以后發(fā)病，本遺傳方式中，若患者的基因表達為完全顯性遺傳，系譜分析表現(xiàn)則有連續(xù)三代以上發(fā)病、患者子女中約1/2發(fā)病、男女發(fā)病機會均等特點，患者可能具有新突變基因位點和低復(fù)發(fā)風(fēng)險的特點；若為不完全顯性，則具有病情輕重不一、發(fā)病因素多樣和復(fù)發(fā)風(fēng)險很高的特點，目前已確立的是與ADRP相關(guān)的基因數(shù)為17個，包括RHO、RP1、PRPF31、PRPF3、RDS/ROM1、PRPF8 、IMPDH1、NRL、 CRX、CA4(RP17)、FSCN2、GUCA1B、RP9、SEMA4A等[3]，其中視紫紅質(zhì)基因RHO是最早被發(fā)現(xiàn)且是ADRP中最常見的突變類型，導(dǎo)致了大約25%的ADRP的發(fā)生[2]；RP1和PRPF31突變所導(dǎo)致的RP經(jīng)常會出現(xiàn)外顯不全的現(xiàn)象。盡管如此，其臨床表現(xiàn)及癥狀往往在FRP中是最輕的。根據(jù)發(fā)病部位和嚴(yán)重程度不同，可將ADRP分為4種亞型[1]：I型表現(xiàn)為全視網(wǎng)膜病變，眼底改變嚴(yán)重且明顯，視網(wǎng)膜色素多見， ERG多呈熄滅型；lI型為區(qū)域性改變，局部見視網(wǎng)膜病變，相應(yīng)部位視野缺損，ERG桿體反應(yīng)異常；Ⅲ型為象限型或扇形眼底改變，有相應(yīng)的視野缺損和桿體異常，但視錐細(xì)胞功能正常；IV型為小的邊界清楚的灶性病變，相應(yīng)部位視野缺損，但桿錐體功能正常。

(2)常染色體隱性遺傳視網(wǎng)膜色素變性(autosomal recessive retinitis pigmentosa, ARRP)

約占FRP的50%～60%[2]，一般情況下 10 歲以前發(fā)病，患者典型的系譜圖特點是：雙親表現(xiàn)正常,但均為致病基因的肯定攜帶者、系譜圖中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象,男女性發(fā)病機會均等。研究發(fā)現(xiàn)綜合征型RP常屬于此類遺傳模式。通過連鎖分析和侯選基因篩查，已有24個與ARRP相關(guān)的基因位點被定位，如ABCA4、 CERKL、CNGA1、CNGB1、CRB1、 LRAT、 MERTK、NR2E3、NRL、PDE6A、PDE6B、RGR、RHO、RLBP1、RP1、RPE65、SAG、TULP1、USH2A等[3]；有研究[2]稱USH2A基因可能導(dǎo)致了約20%的ARRP發(fā)病，如Usher’s綜合征；而Abd El～Aziz MM等[4]通過比較基因組學(xué)支持的定位克隆方法，確定了一個染色體上的新的基因、EYS，位于引起ARRP染色體6q12中rp25軌跡，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大的眼睛特異性基因。

(3)X染色體連鎖遺傳型視網(wǎng)膜色素變性 (X-linked retinitis pigmentosa, XLRP)

包括X染色體連鎖顯性遺傳(X-linked recessive inheritance)和X染色體連鎖隱性遺傳(X-linked dominant inheritance)，約占FRP的5%～15%[2]。XLRP患者最早的癥狀是十歲之前出現(xiàn)夜盲、二十歲期間病情發(fā)展為視野縮小，之后視敏度下降，到四十歲視覺則嚴(yán)重?fù)p失。其發(fā)病早、病程進展快并且通常會引起近視(屈光度一般都在-2 D以上[5])，因此被認(rèn)為是視網(wǎng)膜變性疾病中最為嚴(yán)重的一種。已確定與XLRP有關(guān)的基因是 RPGR 和 RP2，而RP6、RP23和RP24被認(rèn)為屬于X染色體，但是還未被證實[3]。據(jù)統(tǒng)計[2]RPGR基因和大約70%的X-連鎖視網(wǎng)膜色素變性的發(fā)病有關(guān)。

(4)其他，如雙基因遺傳、線粒體遺傳[2]。

2.發(fā)型視網(wǎng)膜色素變性( sporadic retinitis pigmentosa) 或稱單純型視網(wǎng)膜色素變性(simplex retinitis pigmentosa)，約占RP的40%[2]。因其缺乏家族史，使其遺傳方式無規(guī)律可循而得名，有報道[6]推測SRP中的大多數(shù)仍然是ARRP或XLRP。不久前Liu SM等[7]利用全基因組測序(whole-exome sequencing、WES)的方法通過對兩個診斷為SRP的漢族患者及家庭成員的基因組編碼區(qū)進行分析，確定了PROM1基因12號外顯子上的一個新的純合突變位點c.1445 dupt可以導(dǎo)致RP，而此之前，35個不同的Prom1基因突變位點已被報道。目前為止，Prom1已被確定為一個造血、神經(jīng)上皮干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物。在人類組織中表達廣泛，包括桿和視錐感光細(xì)胞。目前已被證明和常染色體顯性遺傳性黃斑變性和錐桿營養(yǎng)不良有關(guān)。而PROM1上新的突變位點的發(fā)現(xiàn)是對RP基因突變未知領(lǐng)域的一次探索，有助于RP的分子學(xué)診斷以及遺傳咨詢。

三、按有無合并全身其他癥狀分類

1.綜合征型(non syndromic retinitis pigmentosa, NSRP)，患者病情常局限于眼部，而不累及其他器官的疾病表現(xiàn)，約占RP總體65%；目前已被證實有77個基因的突變都可能引起NSRP[7]。而按其眼底表現(xiàn)[8]又可將NSRP分為以下幾類：

(1)典型性視網(wǎng)膜色素變性(typical retinitis pigmentosa, TRP)：是NSRP的最常見類型，約占58.9%，眼底表現(xiàn)為視盤蠟黃色、視網(wǎng)膜血管縮窄及骨細(xì)胞樣色素沉著三聯(lián)征[2]。

(2)非典型性視網(wǎng)膜色素變性(atypical retinitis pigmentosa, ARP)：包括無色素性RP、扇形RP、單側(cè)RP、血管閉塞型RP、Bietti結(jié)晶樣視網(wǎng)膜病變等，均是RP的少見類型，有學(xué)者認(rèn)為這些并不是RP的一種特殊亞類，而是典型RP表現(xiàn)出現(xiàn)之前的病程早期階段[9]?；螂p眼發(fā)病極不平衡所致，可能為過渡到典型前的一種形態(tài)，亦可能是外傷或炎癥所致視網(wǎng)膜和(或)脈絡(luò)膜血循環(huán)受阻引起的繼發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性[10]。

①無色素性視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa sine pigmento, RPSP)，在臨床上較為少見，約占NSRP總數(shù)的10%，除眼底無色素沉著外，其他臨床癥狀與TRP沒有差異。目前尚未見與RPSP相關(guān)的基因報道，因此，對于RPSP的診斷主要依靠ERG、FFA及中周視野檢查。

②扇形視網(wǎng)膜色素變性(sector retinitis pigmentosa, Sector RP) ，臨床極為少見，色素變性局限于眼底的1或2個象限，呈扇形分布或占半側(cè)眼底，多位于下方2個象限；若僅侵犯1個象限，則以鼻下象限較常見。雙眼多為對稱發(fā)病。一般病變發(fā)展較緩慢或無進展，僅供應(yīng)病變區(qū)域的血管明顯變細(xì)，視野缺損與受累區(qū)域相符，但亦有超過病變范圍者。患者多無夜盲癥狀。電生理功能檢查多表現(xiàn)為暗適應(yīng)ERG受累較重，b波振幅降低，最大混合反應(yīng)、明適應(yīng)大致正常。此種病變多為顯性遺傳，故部分患者病情相對穩(wěn)定、發(fā)展緩慢。國內(nèi)吳志鴻等[11]也報道過一則雙眼Sector RP合并雙眼急性閉角型青光眼病例。

③結(jié)晶樣視網(wǎng)膜色素變性(bietti crystalline corneoretinal dystrophy)，也稱Bietti RP，由Bietti醫(yī)生在1937年首次描述的，在世界其他范圍內(nèi)屬于極為罕見的遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，但在亞洲人群中相對多見、尤其多見于中國與日本人群，多屬于常染色體隱性遺傳。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，在中國人群中，與該病相關(guān)的突變基因攜帶率約為0.005。除了RP典型表現(xiàn)外，眼底后極部視網(wǎng)膜會出現(xiàn)大量黃白色結(jié)晶顆粒，OCT結(jié)果顯示，結(jié)晶樣顆粒主要位于視網(wǎng)膜色素上皮層的內(nèi)層。國外學(xué)者通過眼底表現(xiàn)將BCD的病程分為3期：l期表現(xiàn)為眼底廣泛的黃白色結(jié)晶伴后極部視網(wǎng)膜色素上皮萎縮；2期視網(wǎng)膜色素上皮萎縮范圍擴大，伴脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮；3期表現(xiàn)為廣泛的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮。但隨著眼底萎縮逐漸加重，視網(wǎng)膜結(jié)晶樣的沉積逐漸減少[12]。

④單眼RP，在臨床及文獻報道中極少見，自1865年P(guān)edraglia報道第1例單眼RP以來，已有100余年的時間，但據(jù)不完全統(tǒng)計，至今單眼RP的病例報告近百例，國內(nèi)也有隨訪15年以上且僅單眼患病的病例報道[13]。但業(yè)內(nèi)仍不清楚單眼RP的本質(zhì)及其與典型的RP表現(xiàn)的關(guān)系。1952年，F(xiàn)ranois提出診斷單眼RP必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)：(1)患眼具備原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性的全部典型表現(xiàn)，包括功能上的改變，如夜盲、視野進行性缺損、ERG異常及典型的眼底形態(tài)改變。(2)另1只眼不具有RP的癥狀，且ERG表現(xiàn)正常。(3)隨診5年以上，以排除另1只眼延遲發(fā)病的可能。(4)排除炎癥等其他原因引起的患眼表現(xiàn)。但該標(biāo)準(zhǔn)至今仍有部分爭議，多數(shù)人認(rèn)為單眼RP除了以上標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者表現(xiàn)為無家族遺傳病史，且多成年發(fā)病等特點[14]。

⑤血管閉塞型RP，是近年來眼科醫(yī)師逐步認(rèn)識的一種疾病,其視網(wǎng)膜血管進行性閉塞可能是原發(fā)性RP的合并表現(xiàn)或是RP的表現(xiàn)型之一。國內(nèi)外少見類似的病例報告，單眼或雙眼視網(wǎng)膜血管已完全閉塞的患者,較易診斷;雙眼血管未完全閉塞的患者,常誤診為無色素性RP。王光璐[15]等為了分析其臨床特點及預(yù)后情況，共收集了國內(nèi)18例(36只眼)診斷為原發(fā)性RP合并視網(wǎng)膜血管進行性閉塞患者，觀察結(jié)果顯示：在視網(wǎng)膜血管改變不明顯處，視網(wǎng)膜色素上皮萎縮已很明顯，血管閉塞程度并不完全與視網(wǎng)膜色素上皮萎縮同步。視網(wǎng)膜血管熒光素充盈達后極部且視力尚好的患者，ERG檢查a、b波均為無波型或近無波型。這些均難以單純用血管閉塞解釋。而這些患者的臨床表現(xiàn)有視盤萎縮、視網(wǎng)膜血管變細(xì)、廣泛視網(wǎng)膜色素上皮萎縮、ERG顯示a、b波為無波型或近無波型，且患者多有夜盲史，既符合原發(fā)性RP的臨床表現(xiàn)，又具有血管閉塞的自身特征，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)常發(fā)生于45～ 50歲的中年人, 男性多于女性,多雙眼發(fā)病,病變部位可不對稱。

2.綜合征型視網(wǎng)膜色素變性(syndromic retinitis pigmentosa, SRP)

指患者除了眼部表現(xiàn)以外還有全身其他癥狀，以綜合征的形式表現(xiàn)。約占RP患者總體的20%～30%[2]，目前認(rèn)為這些綜合征中表現(xiàn)出的視網(wǎng)膜色素變性，其發(fā)病機制與NSRP相似。通常為常染色體隱形遺傳模式[16]，綜合征型目前報道有30多種，主要形式有兩種：Usher’s綜合征和Bardet-Biedl綜合征，故下文僅對這兩類進行深一步探討。

(1)Usher’s綜合征( usher syndrome,USH)，又稱遺傳性耳聾-視網(wǎng)膜色素變性綜合征，屬于常染色體隱性遺傳模式，1858年，現(xiàn)代眼科學(xué)的奠基人、德國眼科醫(yī)生Albrecht von Gr?fe首次描述了一個家族中聾啞合并RP的病例，并認(rèn)為這兩個癥狀之間有關(guān)聯(lián)；1914年，英國眼科醫(yī)生Usher對此病進行了大規(guī)模的病例研究工作，并首次提出該病與遺傳有關(guān)[17]。臨床表現(xiàn)為RP伴聽覺障礙，伴或不伴前庭功能障礙。臨床上以先天性感音神經(jīng)性聾、漸進性視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的視野縮小及視力障礙為主要表現(xiàn), 占SRP的20%～40%[2]，據(jù)國外統(tǒng)計結(jié)果，全世界USH發(fā)病率約為3～6/100000。截止2013年，已被追蹤到的USH致病基因有10種[17]，

Smith RJ[18]、Seeliger MW[19]等根據(jù)聽力喪失的程度將其分為三型：USH1:先天性重度或極重度非漸進性耳聾，隨有青春期前出現(xiàn)的共濟失調(diào)和運動、智力發(fā)育遲緩，視網(wǎng)膜色素變性、白內(nèi)障、視力下降等癥狀；USH2: 先天性中重度非漸進性耳聾，但前庭功能正常, 20～30 歲出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性癥狀；USH3: 成人期漸進性耳聾, 偶可伴前庭功能減退, 視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生年齡不確定。

USH 中以 USH2 最多見，USH2A基因是USH2型的主要致病基因[20]，USH2A基因的突變是RP伴或不伴有先天性感音神經(jīng)性聽力損害的重要原因，Pierrache LH等[21]通過研究基因型與表型的相關(guān)性，對比USH2和非綜合征性RP患者的視覺預(yù)后表明：大多數(shù)50歲以上USH2患者有嚴(yán)重的視力障礙，而且比NSRP患者會更早的出現(xiàn)視覺功能下降，并且有更高的視覺障礙風(fēng)險，USH2A蛋白功能的完全喪失會誘發(fā)USH2，但是部分殘存的蛋白功能則會導(dǎo)致伴或不伴有聽力喪失的RP疾病。

(2)Bardet-Biedl綜合征(Bardet-Biedl Syndrome,BBS)，是一種罕見的累及全身各系統(tǒng)的常染色體隱性遺傳疾病，由Georges Bardet 和Arthur Biedl最先對其報道而得名。BBS在SRP中占5%～6%[22]，據(jù)統(tǒng)計，BBS在北美和歐洲的發(fā)病率約為1/160000～1/125000，發(fā)病多具有家族性和地域相關(guān)性。臨床表現(xiàn)包括RP、軀干肥胖、智力低下、腎功能異常、多指/趾畸形和生殖腺發(fā)育不全六種主要癥狀，伴或不伴有共濟失調(diào)、高血壓、心血管異常、言語障礙、聽力損失、肝纖維化、代謝性缺陷和高糖尿病發(fā)病率等次要癥狀。若出現(xiàn)四個及以上主要癥狀，或者三個主要癥狀加上兩個次要癥狀就可以診斷鑒別該病。據(jù)報道，BBS具有廣泛的遺傳異質(zhì)性，至目前為止，19個BBS相關(guān)的基因已被確定并映射到不同的染色體上，包括BBS1、BBS2,、BBS3 (ARL6)、 BBS4、 BBS5、 BBS6 (MKKS)、BBS7、BBS8 (TTC8)、 BBS9 (PTHB1)、 BBS10、 BBS11(TRIM32)、 BBS12、 BBS13 (MKS1)、 BBS14 (CEP290)、BBS15 (C2ORF86)、 BBS16 (SDCCAG8)、 BBS17(LZTFL1)、 BBS18 (BBIP1) 和BBS19 (IFT27)，而其中除了BBS15目前還不能確定以外，其他的18個基因都能在RP中表達[23]，且能解釋約70%的BBS發(fā)病[24]。RP屬于BBS主要癥狀之一，臨床發(fā)病較BBS患者出現(xiàn)先天性靜止性夜盲等癥狀時間要晚，但是卻使得90%的BBS患者在成年前發(fā)生嚴(yán)重的視覺障礙，甚至在20歲之前失明。

目前的研究結(jié)果表明，對于與基因和遺傳相關(guān)的RP，治療只能延緩其視力喪失不能根治；而對于外界因素等引起的繼發(fā)性RP，積極尋找病因就有望預(yù)防和延緩RP的進程或防止失明。四大技術(shù)體系(視網(wǎng)膜移植、視網(wǎng)膜假體植入、藥物治療和基因治療)的建立，使得人類對于RP的治療有望取得可喜的進步。因此，面對RP繁瑣的分類及其復(fù)雜的臨床亞型，作為接診患者的眼科醫(yī)生應(yīng)該要學(xué)習(xí)相關(guān)的遺傳學(xué)及分類知識，學(xué)會進行家系分析和家譜繪制，分清患者的疾病類型為實現(xiàn)個體化的治療提供可能。

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(收稿：2016-09-08)

Research progress in classification of retinitis pigmentosa

XingYiqiao,HuangRong.

DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofWuhanUniversity,Wuhan,Hubei430060; ,LiMin.DepartmentofOphthalmology,People’sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning,Guangxi530000,China

Retinal pigmentosa (RP) is one of the most common genetic blinding retinal diseases. In recent years, with the development of gene therapy and retinal transplantation in animal experiments, RP has become one of the most promising genetic diseases that could be cured through gene therapy. Because RP is highly sporadic and clinically heterogeneous, there is no standard guidelines in its classification and diagnosis. This paper reviewed recent domestic and international literatures to discuss RP classification and related knowledge, to explore clinical subtypes of RP and its epidemiology, and to improve clinical diagnosis and individual treatment.

Retinitis pigmentosa; Classification; Genetics; Epidemiology

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.025

國家自然科學(xué)基金(編號81460087、81560166、81660161、81660168)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科(邢怡橋、黃蓉)；廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院眼科(李敏)

李敏(Email:limin00899@163.com)