王志剛

·述 評(píng)·

多功能超聲分子探針顯像與增效高強(qiáng)度聚焦超聲治療

王志剛

隨著分子影像學(xué)的迅猛發(fā)展，單一功能的超聲分子探針已不能滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)需求，多功能超聲分子探針應(yīng)運(yùn)而生。多功能超聲分子探針不僅可對(duì)活體狀態(tài)下的生物過(guò)程進(jìn)行細(xì)胞和分子水平的多種模式顯示，還能在分子成像系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行治療，為疾病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。高強(qiáng)度聚焦超聲是近年發(fā)展迅速的典型無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)，能將高能量超聲波聚焦至靶區(qū)部位，產(chǎn)生瞬態(tài)高溫，消融腫瘤組織。但其在生物組織傳播中會(huì)發(fā)生能量衰減，影響靶區(qū)能量沉積和消融效果，因此高強(qiáng)度聚焦超聲增效劑的研究也十分必要。

多功能；超聲；分子探針；高強(qiáng)度聚焦超聲

1999年美國(guó)哈佛大學(xué)首次提出了分子影像學(xué)的概念，即運(yùn)用影像學(xué)檢查技術(shù)對(duì)活體狀態(tài)下的生物進(jìn)行組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞水平的定性和定量研究。其所使用的影像分子探針對(duì)分子生物學(xué)和生物化學(xué)層面的信息進(jìn)行在體成像和綜合分析［1］。本研究團(tuán)隊(duì)于2004年提出了“超聲分子影像學(xué)的概念”［2］，即將超聲分子探針（靶向超聲微泡造影劑）從靜脈注入體內(nèi)，通過(guò)血液循環(huán)特異性地積聚于靶組織，觀察靶組織在分子或細(xì)胞水平的特異性顯像，反映其病變組織在分子基礎(chǔ)上的變化。隨著分子影像學(xué)的快速發(fā)展，單一成像功能的超聲分子探針已經(jīng)不能滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)多樣化和人性化要求。因此，多功能超聲分子探針應(yīng)運(yùn)而生，其可在體多模式顯像病變組織細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展與凋亡過(guò)程，又能在分子成像系統(tǒng)監(jiān)控下進(jìn)行靶向治療，為疾病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

一、多功能超聲分子探針顯像

1．超聲顯像：液態(tài)氟碳納米粒具有粒徑小，穩(wěn)定性好，生物化學(xué)惰性，體內(nèi)循環(huán)半衰期長(zhǎng)，以及能夠穿透血管內(nèi)皮間隙聚集在靶組織等優(yōu)點(diǎn)，體現(xiàn)出較強(qiáng)的反射和背向散射性能，實(shí)現(xiàn)超聲顯像［3］。同時(shí)F原子取代H原子后，氟碳化合物具備了射線不透過(guò)性及高核磁共振靈敏度，可用于CT和MRI等增強(qiáng)顯像。Zhou等［4］將研制的葉酸受體靶向包裹液態(tài)氟碳和硫化鉍（Bi2S3）的脂質(zhì)納米粒靜脈注入宮頸癌荷瘤裸鼠，分別對(duì)腫瘤進(jìn)行超聲、CT成像，并動(dòng)態(tài)定量監(jiān)測(cè)其強(qiáng)度及密度的變化，研究表明該納米粒能顯著增強(qiáng)裸鼠腫瘤組織的超聲回聲強(qiáng)度，提高CT密度。Hu等［5］利用靶向αvβ3整合素受體的液態(tài)氟碳納米粒觀察發(fā)現(xiàn)，兔VX2腫瘤血管形成，對(duì)腫瘤早期發(fā)現(xiàn)及診斷具有重要意義。

2．CT顯像：具有很好的空間分辨率，克服了超聲成像的缺點(diǎn)，而且不受氣體和骨骼干擾，具有較好的組織穿透力，性價(jià)比高，能進(jìn)行三維血管重建等。為了增強(qiáng)軟組織的對(duì)比度及提高檢出微小病變的靈敏度，多種CT造影劑被研發(fā)出來(lái)［6］。目前，臨床上應(yīng)用最多的是碘化物（如碘海醇）造影劑，而金、鉍等元素納米粒子或化合物也廣泛用于CT造影劑的研究。Jin等［7］將制備的采用聚乳酸（PLA）包裹金納米粒子與氧化石墨烯靜電吸附組裝成微囊，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明其能夠明顯增強(qiáng)超聲及CT成像對(duì)比，同時(shí)還能增強(qiáng)光熱治療腫瘤的效果，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

3．MRI：具有組織空間分辨率高、成像參數(shù)多、多角度成像及無(wú)電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床診斷中重要的檢查手段之一［8］。目前臨床應(yīng)用最廣泛的對(duì)比劑是釓噴酸葡甲胺鹽（Gd－DTPA），其是一種順磁性物質(zhì)，主要通過(guò)縮短T1弛豫時(shí)間來(lái)增強(qiáng)MRI。Liao等［9］采用白蛋白制備包裹Gd－DTPA的超聲/MRI雙模態(tài)造影劑，證實(shí)了白蛋白包載Gd－DTPA微泡能夠明顯增強(qiáng)超聲回聲強(qiáng)度和MRI T1信號(hào)。超順磁性氧化鐵（SPIO）是一種新型磁性納米生物材料，具備靈敏度高、粒徑小、穩(wěn)定性好、低毒性、靶向性好及表面可修飾性等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)SPIO易引起周圍質(zhì)子快速自旋產(chǎn)生相位，能夠縮短橫向弛豫時(shí)間，降低T2信號(hào)，增強(qiáng)負(fù)性顯影效果，常被用于MRI陰性對(duì)比劑。此外還可用于腫瘤熱療，以及藥物定向轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放及示蹤劑的研究；SPIO還能夠增加與組織的聲阻抗差異，從而增強(qiáng)超聲回聲強(qiáng)度。Zhou等［10］制備了高分子材料聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）包裹SPIO的微球，由于SPIO納米粒子明顯增加了與周圍組織的聲阻抗差異，從而增強(qiáng)了超聲的背向散射和反射，提高了超聲成像效果。SPIO納米粒子有望成為一種新型的、極具發(fā)展?jié)摿Φ某?MRI雙模態(tài)造影劑。

4．核素成像：具有靈敏度高、全身顯像及功能性成像等特點(diǎn)。但核素成像特異性差，空間分辨率低，圖像質(zhì)量較差，常需要與其他成像技術(shù)（如超聲、MRI、CT等）聯(lián)合來(lái)實(shí)現(xiàn)疾病的解剖結(jié)構(gòu)定位及范圍檢測(cè)。由于放射性核素具有輻射危害，目前超聲微泡與核素聯(lián)合的報(bào)道較少。Liao等［11］應(yīng)用放射I生核素N－琥珀酰亞胺－4－［18F］氟苯甲酸酯標(biāo)記的靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2白蛋白微泡，證實(shí)其能夠在體內(nèi)外用于微泡PET和微泡超聲的雙模態(tài)分子成像，而且在血池內(nèi)具有較長(zhǎng)的半衰期及對(duì)腫瘤血管高度特異性和靶向性。

5．光聲成像：是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種無(wú)創(chuàng)性和無(wú)電離輻射的新型生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，其結(jié)合了光學(xué)成像的高靈敏度、高選擇性及超聲成像的深穿透性等優(yōu)點(diǎn)，能夠獲得高對(duì)比度、高分辨率的組織結(jié)構(gòu)圖像，還能反映組織血紅蛋白氧含量等情況。Jian等［12］制備的包裹印度墨水與液態(tài)氟碳的高分子PLGA納米粒，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明在低能量的脈沖激光刺激下，印度墨水能吸收光能并產(chǎn)生熱能和明顯的光聲信號(hào)，液態(tài)氟碳吸收熱量不僅會(huì)發(fā)生液氣相變?yōu)闅馀?，增?qiáng)超聲顯影，而且還能利用光熱治療消融裸鼠腫瘤。Dove等［13］分別合成了包裹不同種類液態(tài)氟碳（C3F8、C4F10、C5F12）和金顆粒的納米粒，在脈沖激光刺激下發(fā)生光致相變，增強(qiáng)光聲成像和光熱治療；同時(shí)，該研究表明液態(tài)氟碳沸點(diǎn)越低，相變閾值需要的激光能量越低；粒徑越大，相變閾值越低。

二、多功能超聲分子探針增效高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）治療

HIFU是近幾年快速發(fā)展起來(lái)的一種微無(wú)創(chuàng)治療腫瘤的方法，具有對(duì)人體損傷小、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。目前在乳腺、子宮、肝、腎及前列腺等部位良、惡性實(shí)性腫瘤的治療中取得一定成效。HIFU治療系統(tǒng)由影像監(jiān)控和聚焦超聲治療頭組成，因此多功能超聲分子探針在HIFU實(shí)時(shí)影像監(jiān)控下治療腫瘤體現(xiàn)出極大的應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1．準(zhǔn)確定位：HIFU治療前將多功能超聲分子探針注射于體內(nèi)，其通過(guò)血液循環(huán)聚集在靶組織，在超聲或MRI模式下可清晰地確定腫瘤的位置、大小、數(shù)目、邊緣及血供情況等，使聚焦超聲的焦點(diǎn)準(zhǔn)確定位于腫瘤組織，從而保證HIFU消融過(guò)程中盡量不損傷周圍正常組織。

2．增效研究：實(shí)際治療中，由于超聲波在生物組織傳播過(guò)程中具有呈指數(shù)衰減的特性，HIFU發(fā)射的能量隨著腫瘤深度距離增加而衰減，而且組織流動(dòng)的血液亦會(huì)帶走部分能量，胃腸內(nèi)氣體、骨骼的阻擋使得治療窗減小等，均會(huì)削弱靶區(qū)能量積聚［14－15］。雖然通過(guò)增加HIFU的功率、延長(zhǎng)治療時(shí)間等方法能使其有所改善，但相應(yīng)也會(huì)增加非靶區(qū)正常組織的損傷，如皮膚灼傷、神經(jīng)、聲通道及周圍組織損傷等［16－19］。目前，主要采用多功能超聲分子探針來(lái)增效HIFU治療作用。其主要機(jī)制是微泡作為空化核，降低了HIFU的空化域值，增加了空化效應(yīng)及聲能量在靶組織的沉積［20］，使靶區(qū)升溫更高更快［21］。此外，空化效應(yīng)伴隨產(chǎn)生的高速微射流、剪切力及休克波等也有利于殺滅腫瘤細(xì)胞［22］。多功能超聲分子探針到達(dá)靶組織后，可改善組織聲環(huán)境，與周圍組織聲阻抗形成顯著差異，使靶組織內(nèi)聲阻抗高度不匹配，可提高能量在靶區(qū)的聚集，提高HIFU治療的效率，有望成為新的HIFU增效劑。

3．評(píng)價(jià)消融效果：HIFU治療后，靶區(qū)凝固性壞死區(qū)域呈無(wú)或乏血供，與周邊正常組織形成鮮明對(duì)比?？梢酝ㄟ^(guò)注射多功能超聲分子探針評(píng)價(jià)消融后凝固性壞死體積及范圍大小，明確是否有殘存腫瘤組織，引導(dǎo)續(xù)治療。Kennedy等［23］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)比肝癌組織HIFU治療前后超聲分子探針灌注情況發(fā)現(xiàn)，推算出的消融體積與組織學(xué)評(píng)估的消融體積有很好的相關(guān)性。

三、多功能超聲分子探針應(yīng)用前景

多功能超聲分子探針改變了傳統(tǒng)單一的成像模式，是一種集多模成像和治療于一體的新型診療劑，聯(lián)合超聲、CT、MRI、PET及光學(xué)等各自成像的優(yōu)勢(shì)，可在活體狀態(tài)下獲得組織、細(xì)胞或分子水平的生理、病理信息。同時(shí)，多功能超聲分子探針在多種可視化成像模式下，可實(shí)現(xiàn)藥物或基因的靶向治療。多功能超聲分子探針的研制，將為疾病提供全新的診療理念和診治手段，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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《臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志》征訂啟事

《臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志》是經(jīng)國(guó)家科委批準(zhǔn)，集超聲影像診斷、治療、工程及基礎(chǔ)研究為一體的科技刊物。國(guó)內(nèi)外公開發(fā)行，月刊。為“中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊”、“中國(guó)科技核心期刊”。設(shè)有臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、綜述、經(jīng)驗(yàn)交流、臨床報(bào)道、病例報(bào)道、述評(píng)、專家講座、工程技術(shù)及譯文等欄目。以各級(jí)超聲醫(yī)學(xué)工作者、相關(guān)臨床專業(yè)醫(yī)師及醫(yī)學(xué)院校師生為主要讀者對(duì)象。

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Multifuctional ultrasound molecular probes for imaging and synergistic high-intensity focused ultrasound therapy

WANG Zhigang
Institute of Ultrasound Imaging，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

With the rapid development of medical imaging，a single-functional ultrasound molecular probe has been unable to meet the increasing medical requirements，therefore，the multifunctional molecular probe has become an important object of investigation.The multifunctional ultrasound molecular probes can be served as not only multimodal imaging of cellular and molecular levels in biological processes in living creatures，but also for therapy under monitoring by molecular imaging systems，laying the foundation for early detection，diagnosis and treatment of disease.High-intensity focused ultrasound（HIFU）is a rapid developed，typical noninvasive therapy technology in recent years，which could focus and deposit ultrasonic energy in the target region，and then rapidly raise the tissue temperature inducing tumor ablation.However，ultrasonic energy attenuates exponentially with increasing depth in the tissue，which would affect the energy deposition and ablation effects，so it is necessary to investigate the HIFU synergistic agents.

Multifunction；Ultrasound；Molecular probes；High-intensity focused ultrasound

R445.1

A

2017－03－01）

400010 重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)超聲影像學(xué)研究所 超聲分子影像重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室