趙立明，張海寧，尹闊場，馬如雪，崔華偉，檀國軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

·綜述·

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與其他自身免疫性疾病的相關(guān)性

趙立明，張海寧，尹闊場，馬如雪，崔華偉，檀國軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorder， NMOSD)是主要侵犯視神經(jīng)和脊髓的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。近年來，有關(guān)NMOSD患者伴發(fā)自身免疫性疾病的報道日漸增多，本文就NMOSD與其他常見自身免疫性疾病的關(guān)系研究做一綜述。

脊髓疾??；視神經(jīng)炎；自身免疫；干燥綜合征；紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；甲狀腺病

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorder， NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病因主要與水通道蛋白4(aquaporin-4， AQP-4)抗體介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答相關(guān)，臨床上以嚴重的視神經(jīng)炎(optic neuritis， ON)、縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis， LETM)或延髓最后區(qū)綜合征為主要表現(xiàn)[1]。傳統(tǒng)概念認為視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO)或Devic病的病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓[2]，尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病命名為NMOSD[3]，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)國際共識將NMO歸入NMOSD[1]。NMOSD具有復(fù)發(fā)率高、致殘率高、病死率高及預(yù)后差的特點。隨著對NMOSD的研究不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)高達20%～30%的NMOSD患者伴有非器官特異性或器官特異性自身免疫性疾病，包括干燥綜合征(Sj?gren syndrome， SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus， SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis， RA)、未分化結(jié)締組織病(undifferentiated connective tissue disease， UCTD)、自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid diseases， AITD)、重癥肌無力(myasthenia gravis， MG)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis， UC)等[4-6]，這些自身免疫性疾病中，以SS、SLE和AITD最為常見，提示NMOSD和其他自身免疫性疾病具有一定的相關(guān)性，本文復(fù)習(xí)近年來國內(nèi)外發(fā)表的文獻，對NMOSD與其他常見自身免疫性疾病的關(guān)系做一概述，以期為臨床工作提供參考。

1 NMOSD與SS

SS是一種淋巴細胞浸潤淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主要病理特征的慢性自身免疫疾病，常見臨床表現(xiàn)為口干、眼干；血清學(xué)檢測到抗干燥綜合征A(SSA)抗體或者抗干燥綜合征B(SSB)抗體和唇腺活檢證實淋巴細胞浸潤支持診斷[7]。通常認為約20%的SS患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，國外學(xué)者研究顯示，伴有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的原發(fā)性SS患者中，脊髓病變和ON所占比例分別為25%～34%和10%～16%[8-9]。Kahlenberg[10]發(fā)現(xiàn)，63例伴隨長節(jié)段性脊髓炎SS患者，ON的發(fā)生率為37%，AQP-4抗體的檢出率為86%，符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。合并NMOSD的SS患者和合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的SS患者比較，前者多為急性起病，視覺損害明顯，核磁檢查顯示，前者視神經(jīng)損害、長節(jié)段性脊髓損害出現(xiàn)頻率更高[11]。多名研究者發(fā)現(xiàn)同時患有NMOSD和SS的患者AQP-4抗體陽性率為72%～80%，而無NMOSD的SS患者沒有檢測出AQP-4抗體[11-12]。進一步證實AQP-4抗體為NMOSD的特異性抗體，也說明NMOSD不是SS的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，它們是發(fā)生在同一患者的兩種疾病。SS患者若出現(xiàn)ON或長節(jié)段性脊髓炎的表現(xiàn)，可進一步行核磁及AQP-4抗體檢測，做到對NMOSD患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷。

Zhong等[13]發(fā)現(xiàn)合并SS的NMO患者23例中30.4%的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，干燥癥狀出現(xiàn)較晚，約50%的患者兩種疾病同時診斷。另一項研究也顯示，NMOSD合并SS的患者，53%以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，27%以口干、眼干等干燥癥狀為首發(fā)癥狀[14]。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與無SS的NMO患者相比，合并SS的NMO患者血清抗SSA抗體、抗SSB抗體陽性率和免疫球蛋白均明顯升高，但兩者之間的年復(fù)發(fā)率、從起病到患者擴展殘疾狀態(tài)量表(Expanded Disability Status Scale， EDSS)評分達4分和6分的時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。NMOSD患者合并SS時，通常以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)干燥癥狀及SS的血清學(xué)表現(xiàn)，但是SS并不影響NMOSD患者的年復(fù)發(fā)率和致殘進程。

Alhomoud等[15]發(fā)現(xiàn)高達33%的伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的SS患者就診時沒有口干、眼干的癥狀，隨訪5年內(nèi)，逐漸出現(xiàn)干燥癥狀。另一項研究顯示：原發(fā)性SS伴發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者中僅21%患者在最初確診時抗SSA或抗SSB抗體陽性；隨訪7年后，可檢測到這些抗體的患者增加了22%[9-10]。NMO16例和LETM9例患者中，16%的患者符合SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，抗SSA抗體和抗SSB抗體的陽性率分別為28%和4%，然而進行活檢的20例均顯示小唾液腺有淋巴細胞浸潤，其中80%考慮為陽性(病理評分≥3分)[16]。NMOSD患者常出現(xiàn)唾液腺炎癥，干燥癥狀和血清特異性抗體出現(xiàn)的延遲可能是導(dǎo)致低估NMOSD患者存在SS的原因。

2 NMOSD和SLE

SLE是以多器官、多系統(tǒng)受累為主要臨床特征的自身免疫性結(jié)締組織?。黄溲逯芯哂幸钥购丝贵w(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體為代表的多種抗體[17]。研究顯示橫貫性脊髓炎(transverse myelitis，TM)在SLE患者中的發(fā)生率為1%～2%[18]，是特發(fā)性脊髓炎(如視神經(jīng)脊髓炎、多發(fā)性硬化)在普通人群中發(fā)病率的1 000倍[19]。盡管這些患者早期多表現(xiàn)SLE相關(guān)癥狀，但仍有23%～39%的患者首發(fā)癥狀為TM[18，20]，將近一半的患者在SLE確診之后5年內(nèi)出現(xiàn)TM，21%～55%的患者至少有1次復(fù)發(fā)[18]。回顧104例有關(guān)成人SLE合并脫髓鞘綜合征患者，70.2%的患者出現(xiàn)LETM，而這其中約80%符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。因此，合并SLE的NMOSD患者，SLE癥狀多早于脊髓炎的癥狀；與普通人群相比，SLE患者更容易出現(xiàn)脊髓病變，且多表現(xiàn)為LETM，它們很可能發(fā)展為NMOSD。

頸髓和胸髓損傷是合并SLE的NMOSD患者最常見的損傷部位[21]。Patel等[22]報道1例以嘔吐、呃逆等最后區(qū)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的NMO合并SLE的患者，MRI證實延髓脫髓鞘改變。與特發(fā)性急性橫貫性脊髓炎(acute transverse myelitis，ATM)患者相比，SLE合并ATM患者在MRI上有更長的脊髓損傷節(jié)段，60%患者損傷節(jié)段大于4個，且出現(xiàn)顱內(nèi)脫髓鞘病灶的比例更高[23]。SLE相關(guān)性TM患者中，45.5%的白質(zhì)損害(表現(xiàn)為痙攣、腱反射亢進)患者符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，72.7%患者至少出現(xiàn)2次復(fù)發(fā)，然而損害位于灰質(zhì)(表現(xiàn)為無力、腱反射減弱)的患者無1例診斷為NMO，僅1例患者復(fù)發(fā)[24]；另一項研究顯示，合并NMO的SLE患者中，超過3/4的患者出現(xiàn)白質(zhì)損害癥狀，而出現(xiàn)灰質(zhì)損害的患者不到1/4[21]。合并SLE的NMOSD患者脊髓病變多位于頸髓、胸髓，部分累及延髓；這些患者脊髓損傷節(jié)段更長，多數(shù)表現(xiàn)為白質(zhì)損害的癥狀，也更常出現(xiàn)顱內(nèi)脫髓鞘病灶。

SLE合并脊髓炎的患者中，AQP-4抗體的檢出率為57.1%[24]。Wandinger等[25]對48例SLE患者行AQP-4抗體檢測，AQP-4抗體在LETM和復(fù)發(fā)性O(shè)N的陽性率為100%，無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或合并其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的SLE患者AQP-4抗體全部為陰性。NMOSD患者ANA的陽性率為43.8%，但是僅有2%患者符合SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。SLE合并ATM患者的ANA滴度為1∶640，與特發(fā)性ATM患者ANA滴度(1∶40)相比明顯升高[22]。SLE患者中dsDNA抗體陽性率57.1%[17]，但是在合并NMOSD的SLE患者中，抗dsDNA抗體的陽性率63.5%[21]。AQP-4抗體是NMOSD的特異性抗體，合并脊髓炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的SLE患者行AQP-4抗體檢測，有助于NMOSD的早期診斷；NMOSD患者ANA滴度升高、抗dsDNA抗體陽性提示患者可能存在SLE。

3 NMOSD與AITD

AITD是免疫系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致的甲狀腺損害的器官特異性自身免疫性疾病，主要包括Graves病和橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis， HT)，分別表現(xiàn)為甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退，共同特征為甲狀腺實質(zhì)淋巴細胞浸潤和血清存在抗甲狀腺抗體(antithyroid antibodies， ATAbs)[26]。ATAbs主要包括抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies， TG-Ab)和抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroperoxidase autoantibodies， TPO-Ab)，它們在AITD的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，是診斷AITD的敏感指標(biāo)[27]，TG-Ab和TPO-Ab在HT中的陽性率分別為25%～50%和90%[26]。研究顯示：AITD在美國和國內(nèi)NMOSD患者中的發(fā)病率分別為17%和30%[4，28]，都明顯高于其在普通人群中的發(fā)病率(5%)[26]。與無延髓病變的NMOSD患者比較，伴有延髓損傷的NMOSD患者甲狀腺疾病出現(xiàn)的頻率明顯升高[29]。因此，AITD是NMOSD患者中最常見的器官特異性自身免疫性疾病，在累及延髓的NMOSD患者中更常見。

TPO-Ab和TG-Ab在NMOSD患者中的陽性率分別為37.5%和31.8%，而其在健康對照組中的陽性率分別為14.9%和16.2%[30]。國內(nèi)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的患者研究發(fā)現(xiàn)，AQP-4抗體陽性的患者血清TPO-Ab(69.6%)和TG-Ab(47.8%)陽性率和抗體滴度都較AQP-4抗體陰性患者顯著升高，而游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平無明顯區(qū)別[31]。TPO-Ab和TG-Ab陽性的NMOSD患者中，AQP-4抗體陽性率分別為95%和100%，較ATAbs陰性的NMOSD患者明顯升高[28]。另有報道顯示，與健康對照組相比，NMOSD患者血清總?cè)饧紫僭彼?T3)水平明顯降低[32]。NMOSD患者常出現(xiàn)ATAbs陽性，尤其是AQP-4抗體陽性的患者，同時ATAbs陽性的患者AQP-4抗體的陽性率也升高，部分NMOSD患者會出現(xiàn)總T3水平下降。

ATAbs陽性的NMOSD患者與ATAbs全陰性的NMOSD患者相比，兩者的臨床表現(xiàn)沒有明顯區(qū)別，但前者EDSS評分明顯升高，頭部和頸部病灶出現(xiàn)頻率更高[30]。另一項研究顯示：TPO-Ab和TG-Ab陽性的NMOSD患者中，LETM出現(xiàn)率分別為85%和86.7%，明顯高于ATAbs陰性的患者[28]。總T3水平下降常出現(xiàn)在NMOSD患者復(fù)發(fā)階段，合并低T3綜合征的患者更多伴隨脊髓損傷、EDSS評分更高[32]。這些研究結(jié)果提示：ATAbs陽性患者更易出現(xiàn)顱內(nèi)和頸部病灶，脊髓損傷節(jié)段更長，總T3滴度降低的患者脊髓損傷更常見，這類NMOSD患者EDSS評分高，病情更嚴重。

隨著對NMOSD的研究日漸增多，NMOSD和其他自身免疫性疾病之間聯(lián)系越來越受到人們的重視。NMOSD患者155例，26%合并其他自身免疫性疾病，與不伴自身免疫性疾病的NMOSD比較，其血清非器官特異性抗體(如ANA，抗SSA、抗SSB、抗dsDNA、抗Sm)和器官特異性抗體(TG-Ab)明顯升高，并且更易出現(xiàn)顱內(nèi)病灶，多為無癥狀性顱內(nèi)病灶[5]。合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者脊髓損傷節(jié)段可能更長，這在AQP-4抗體陽性的患者中表現(xiàn)更明顯。盡早對NMOSD患者行AQP-4抗體檢測，同時常規(guī)檢測血清自身抗體(如ANAs、ATAbs)，以了解其是否可能并存其他自身免疫性疾病，評估疾病嚴重程度及預(yù)后；其他自身免疫性疾病患者若出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，尤其是脊髓炎表現(xiàn)時，需要考慮是否為NMOSD的臨床表現(xiàn)，必要時行脊髓MRI和AQP-4抗體檢查，做到對NMOSD早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

目前對合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者的治療多為個案報道，尚無多中心大樣本試驗研究。急性期應(yīng)用大劑量激素沖擊治療仍是目前一線治療[33]，若治療效果欠佳，可選擇靜脈注射丙種球蛋白或血漿置換作為替代治療[34-35]，也有研究顯示大劑量環(huán)磷酰胺對頑固性NMOSD或NMOSD合并SS或SLE等非器官特異性自身免疫性疾病的患者有效[21，36-37]；緩解期建議應(yīng)用小劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，一線藥物包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等[10，21，37-38]；利妥昔單抗通過與B淋巴細胞的CD20抗原特異性結(jié)合，選擇性破壞B淋巴細胞，抑制AQP-4抗體的產(chǎn)生，從而降低疾病的復(fù)發(fā)率，改善患者臨床癥狀[38-39]，它也可以用于原發(fā)性SS患者的治療[40]，所以當(dāng)患者合并SS和NMOSD，可優(yōu)先選擇該藥治療。另有報道顯示，給予拮抗人白細胞介素6(IL-6)受體的托珠單抗可明顯降低患者的年復(fù)發(fā)率、EDSS評分[41-42]。SLE和NMOSD患者體內(nèi)干擾素活動度升高，這也許是這類患者應(yīng)用干擾素后病情加重的原因[43]。對于合并AITD的患者，需要同時針對性應(yīng)用抗甲狀腺藥物或者補充甲狀腺素[30]，監(jiān)測甲狀腺功能，根據(jù)具體情況調(diào)整藥物用量[44-45]。合并其他自身免疫性疾病的NMOSD患者免疫損傷明顯，預(yù)后差，明確診斷后應(yīng)盡早啟動激素治療，緩解期選擇合適的免疫抑制劑，但也要考慮其不良反應(yīng)，需定期隨訪，了解患者病情變化。

總之，目前認為NMOSD和其他自身免疫性疾病是并存于同一患者的疾病[4]，其并發(fā)的機制尚不清楚，可能的機制包括[46]：①共同的基因或環(huán)境因素促進自身免疫應(yīng)答；②其他自身免疫性疾病在NMOSD的發(fā)病過程中起促進作用，其他自身免疫性疾病的抗體可能促進AQP-4抗體參與的體液免疫反應(yīng)；③其他自身免疫性疾病和NMOSD可能導(dǎo)致共同的免疫病理機制，比如：血管炎。隨著對NMOSD合并其他自身免疫性疾病患者的臨床和免疫病理不斷深入的研究，可進一步探討他們之間的關(guān)系，從而完善診斷，并提供最佳的治療方案。

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檀國軍，Email: ttangjun@hotmail.com

R744.52

A

1004-583X(2017)12-1092-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.019

2017-08-07 編輯:武峪峰