陳昕 尹良紅 劉璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

·綜述·

控制血壓對(duì)慢性腎臟病患者預(yù)后的影響

陳昕 尹良紅 劉璠娜 朱月玲 李珊珊 李映燕

近年來(lái)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率持續(xù)增高，2012年中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示CKD患病率高達(dá)10.8%[1]。2012年一項(xiàng)中國(guó)CKD住院患者臨床特征及高血壓現(xiàn)狀研究結(jié)果顯示我國(guó)CKD住院患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥是高血壓，約占71.4%，其中15.3%的患者為難治性高血壓，而且入院前高血壓知曉率為87.8%、治療率為83.7%、控制率為13.9%[2-3]。Agarwal等[4]一項(xiàng)多中心研究表明，2 535例維持性血液透析患者中，血壓>150/85 mmHg者占86%。美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查，針對(duì)15 600例CKD患者，發(fā)現(xiàn)高血壓是腎病進(jìn)展和心血管疾病的危險(xiǎn)因素[4]。這些資料均表明，CKD患者多伴有高血壓，對(duì)CKD患者進(jìn)行血壓管理尤為重要，血壓控制水平將影響CKD患者的預(yù)后。為此，相關(guān)指南推薦CKD患者的血壓應(yīng)嚴(yán)格控制在靶目標(biāo)之下。2012改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦全年齡段CKD患者控制血壓≤140/90 mmHg，并建議有蛋白尿患者控制血壓≤130/80 mmHg[5]，而2013年加拿大高血壓教育計(jì)劃(CHEP)推薦所有CKD患者降壓目標(biāo)值為<140/90 mmHg[6]。2013歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESH/ESC)則基于多元化的證據(jù)及結(jié)合專家的共識(shí)，推薦所有CKD患者控制血壓<140/90 mmHg，合并大量蛋白尿患者控制血壓<130/90 mmHg，而老年人血壓控制靶目標(biāo)值為(140～150)/90 mmHg[7]。2014年美國(guó)JNC8發(fā)布的《2014成人高血壓管理指南》則基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)以及在此基礎(chǔ)上形成的專家共識(shí)，推薦<60歲的成人及全年齡段CKD患者血壓控制在140/90 mmHg以下，>60歲無(wú)CKD患者控制在150/90 mmHg以下[8]。然而，一項(xiàng)包括了3個(gè)臨床研究及2 272例非糖尿病CKD患者的薈萃分析，將血壓目標(biāo)值定為<(125～130)/(75～80) mmHg，隨訪2～4年，研究結(jié)果顯示終點(diǎn)事件并未得到進(jìn)一步改善。同時(shí)新近的REIN-2研究結(jié)果也顯示，即使尿蛋白陽(yáng)性的CKD患者也未能從嚴(yán)格控制血壓中獲益[9]。為此，本文將圍繞腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)、心血管事件發(fā)生率及病死率3個(gè)方面探索嚴(yán)格控制血壓對(duì)CKD患者預(yù)后的影響。

一、嚴(yán)格控制血壓對(duì)GFR的影響

高血壓是CKD 1～4期的危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的第二大主要原因，但非惡性高血壓本身是否足以導(dǎo)致GFR下降尚不明確。Lazich等[10]發(fā)表于美國(guó)《內(nèi)科學(xué)年鑒》的一項(xiàng)腎臟病飲食改良研究，納入840例CKD患者，中位隨訪時(shí)間為6年。研究結(jié)果顯示，血壓最低靶目標(biāo)值組(平均動(dòng)脈壓92 mmHg，即血壓<125/78 mmHg)GFR下降速度減慢，并且對(duì)于較高的基線蛋白尿的人效果更顯著，較低血壓組前4個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)血壓最低靶目標(biāo)值組顯著減少蛋白尿，但后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)GFR的下降與血壓之間的關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。一項(xiàng)AASK研究，納入1 094非裔美國(guó)人，其中ACR>0.22亞組(相當(dāng)于蛋白尿300 mg/24h)，應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem，RAS)抑制劑控制血壓<130/80 mmHg，隨訪時(shí)間為8.8～12.2年，結(jié)果顯示該組降低了肌酐倍增的風(fēng)險(xiǎn)[11]。挪威特羅姆瑟大學(xué)-挪威北極圈大學(xué)的Eriksen BO研究小組發(fā)表在《Kidney International》期刊，一項(xiàng)RENIS-T6研究共納入1 627例非糖尿病、腎病或心血管疾病的患者，中位隨訪時(shí)間為5.6年，經(jīng)多變量線性回歸分析顯示，普通中年人群高血壓與GFR下降無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[12]。但該研究未排除其他因素如環(huán)境和遺傳因素等導(dǎo)致高血壓患者進(jìn)展為高血壓性腎病的危險(xiǎn)因素。該研究結(jié)果還需進(jìn)一步研究，以全面評(píng)估血壓對(duì)腎功能的影響。Verhave等[13]對(duì)212例從未治療的單純收縮期高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲患者脈壓與GFR呈負(fù)相關(guān)，調(diào)整年齡、性別、平均動(dòng)脈壓及多種心血管病危險(xiǎn)因素后結(jié)論依然符合。一項(xiàng)關(guān)于老年高血壓患者血壓晝夜波動(dòng)與GFR下降的關(guān)系研究得出夜間收縮壓、收縮壓晨峰、24 h脈壓、夜間脈壓及夜間舒張壓下降率與eGFR呈負(fù)相關(guān)，夜間舒張壓、夜間收縮壓下降率、夜間脈壓下降率與eGFR呈正相關(guān)的結(jié)論[14]，而一項(xiàng)ESCAPE研究證實(shí)控制血壓能減緩CKD兒童GFR的下降[15]，一項(xiàng)HALT-PKD研究則證實(shí)嚴(yán)格控制血壓減緩多囊腎病患者的腎臟體積增大但不能改變GFR下降[16]，一項(xiàng)AASK研究則認(rèn)為嚴(yán)格控制血壓不會(huì)改變多囊腎病患者 CKD 的進(jìn)展。就目前研究而言，嚴(yán)格控制血壓對(duì)CKD患者預(yù)后的影響尚無(wú)定論。

二、血壓管理對(duì)CKD患者心血管事件發(fā)生率的影響

心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因，約占終末期腎病患者的50%[17]。高血壓是影響CKD患者心血管疾病發(fā)生發(fā)展最主要的因素之一，因此合理降壓極為重要。Moriya等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究納入101例血液透析患者，研究結(jié)果顯示每周平均血壓與左心室質(zhì)量指數(shù)呈明顯的正相關(guān)(r=0.387，P<0.001)，每周平均血壓與主動(dòng)脈僵硬度(即肱踝脈波速)呈明顯的正相關(guān)(r=0.226，P<0.05)。2009年的2篇薈萃分析顯示，嚴(yán)格控制血壓盡管在病死率上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但能減少心血管事件的發(fā)生率[19]。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)納入1 148例高血壓合并2型糖尿病患者，研究結(jié)果顯示強(qiáng)化降壓可顯著降低CKD患者包括死亡在內(nèi)的各種臨床事件的發(fā)生[20]，而2011年Ashish等在美國(guó)《Annals of Internal Medicine》上發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析，該研究共納入了3個(gè)臨床試驗(yàn)，該臨床試驗(yàn)從MEDLINE和Cochrane臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)中心檢索2001年7月至2011年1月的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)獲得，包括腎臟病膳食改良試驗(yàn)(the modification of diet in renal disease，MDRD)、非洲裔美國(guó)人的腎臟病及高血壓研究(African American study of kidney disease and hypertension，AASK)、降壓對(duì)非糖尿病患者腎臟保護(hù)作用研究(blood pressure control for renoprotection in patients with nondiabetes chronic kidney disease，REIN-2)，該實(shí)驗(yàn)共納入受試者2 272人(分別為840，1 094，338)，研究結(jié)果表明與對(duì)照組(控制血壓<140/90 mmHg)相比，強(qiáng)化降壓組(血壓控制在125～130/75～80 mmHg以下)患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯減少，并且血壓<120/70 mmHg時(shí)心血管事件特別是心肌梗死的發(fā)生率增高，較低質(zhì)量的證據(jù)表明強(qiáng)化降壓(血壓控制在125～130/75～80 mmHg以下)對(duì)蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利，同時(shí)作者發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓組因需要使用更多的降壓藥物導(dǎo)致不良事件發(fā)生率增高[9]。雖然MDRD研究及AASK試驗(yàn)表明強(qiáng)化降壓可能降低腎衰竭，但這一預(yù)測(cè)的可信區(qū)間過(guò)寬。該實(shí)驗(yàn)也存在一定的局限性，如研究沒(méi)有包括糖尿病患者、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間可能太短、無(wú)法檢測(cè)臨床上重要結(jié)果的差異如死亡和腎衰竭、認(rèn)定不良事件報(bào)告不統(tǒng)一等。目前現(xiàn)有的證據(jù)尚不能證明成人CKD血壓低于130/80 mmHg比低于140/90 mmHg更有利。是否強(qiáng)化降壓(血壓控制在125/75～130/80 mmHg以下)對(duì)蛋白尿在300～1 000 mg/d的患者有利仍需進(jìn)一步的研究。由以上數(shù)據(jù)分析可得，靶目標(biāo)值應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者的實(shí)際情況而定，強(qiáng)制降壓至靶目標(biāo)值不僅對(duì)患者無(wú)利，過(guò)低的血壓甚至增加心血管事件的發(fā)生率。

三、血壓管理對(duì)CKD患者病死率的影響

一項(xiàng)美國(guó)非洲裔美國(guó)人的AASK，共納入1 094例受試者，隨訪時(shí)間為8.8～12.2年，發(fā)現(xiàn)僅24 h尿白蛋白肌酐比>0.22 mg/mg亞組，控制血壓<130/80 mmHg時(shí)能夠降低患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)[21]，而一項(xiàng)非糖尿病CKD患者血壓控制的REIN-2研究則表明即使尿蛋白定量>1 000 mg/24h的患者，也未能從嚴(yán)格控制血壓中獲益[22]。美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的學(xué)者對(duì)曾經(jīng)參加強(qiáng)化降壓隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(腎臟疾病飲食控制研究和非裔美國(guó)人腎臟病與高血壓研究)的受試者進(jìn)行研究，將隨訪20年的結(jié)果進(jìn)行匯集分析發(fā)現(xiàn)，將血壓目標(biāo)值控制在低于當(dāng)前指南推薦的降壓目標(biāo)值140/90 mmHg的安全性較高，可防止患者過(guò)早死亡。此外，在蛋白尿水平較高的CKD患者中，上述強(qiáng)化降壓還對(duì)腎衰竭具有保護(hù)作用。Kovesdy等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究，納入651 749例合并CKD的美國(guó)退伍軍人，中位隨訪5.8年，旨在評(píng)估血壓和CKD患者生存率的關(guān)系。該研究顯示收縮壓130～159 mmHg并且舒張壓70～89 mmHg時(shí)，CKD患者病死率最低，高于或者低于該范圍都將升高病死率，嚴(yán)格降壓至目標(biāo)血壓值以下并不利于成年CKD患者。為此，來(lái)自美俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的Weiss等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，探究CKD患者血壓和病死率間是否為非線性關(guān)系，發(fā)表在JASN。該研究發(fā)現(xiàn)收縮壓和病死率的關(guān)系隨著年齡變化而變化。研究的所有年齡段中，收縮壓介于131～140 mmHg的病死率最小，65～70年齡段收縮壓和病死率的關(guān)系呈U型，所有年齡組舒張壓和病死率呈線性關(guān)系，舒張壓越低，病死率越高，而且不同eGFR不影響收縮壓和病死率的關(guān)系。目前研究結(jié)果看來(lái)，血壓對(duì)CKD患者病死率的影響非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，年齡因素的影響不可忽視。

四、結(jié)束語(yǔ)

過(guò)去專家組發(fā)現(xiàn)未治療成年人收縮壓>140 mmHg的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)迅速升高，即將高血壓治療目標(biāo)定為該值，但支持這一閾值的直接RCT證據(jù)極為有限。就目前研究結(jié)果來(lái)看，嚴(yán)格控制血壓(控制血壓<140/90 mmHg)對(duì)CKD患者GFR、心血管事件發(fā)生率的影響尚無(wú)定論，血壓控制水平與CKD患者病死率并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，則嚴(yán)格控制血壓對(duì)CKD患者預(yù)后的影響尚無(wú)定論。但目前的實(shí)驗(yàn)仍存在一些待驗(yàn)證的方面，如eGFR作為反映GFR的指標(biāo)，其精確度及計(jì)算方法是否一致，蛋白尿與GFR減退間是否完全平行。CKD合并高血壓患者涉及廣泛的疾病和危險(xiǎn)因素，不可根據(jù)單一的實(shí)驗(yàn)結(jié)論制定治療方案，并且血壓目標(biāo)值越低，需要的降壓藥物種類就越多，藥物間相互作用及不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)就越高。陳香美等[25]在《透析患者高血壓的治療策略：我們應(yīng)從何處開(kāi)始？》文章中則提出，盡管基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不充分，但對(duì)于透析患者的高血壓特別是高?；颊邞?yīng)積極降壓治療。未來(lái)仍需大型PCT對(duì)CKD患者群中不同降壓閾值加以比較，為制定和更新復(fù)合性實(shí)踐指南指導(dǎo)CKD血壓管理。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.10.013

廣東省奧柏仕血液凈化院士工作站(廣東省科學(xué)技術(shù)廳，2013B090400004)；基層透析中心共建設(shè)及血透網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)指導(dǎo)平臺(tái)建設(shè)(廣東省科學(xué)技術(shù)廳，2013B021400002)

510000 廣州，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科

尹良紅，E-mail:yin-yun@126.com

2017-04-04

2017-09-26)