楊永　于明薇　楊國旺　王笑民　許煒茹

[摘要] 趨化因子及其受體被認為在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，SDF-1及其受體CXCR4目前研究較多。CXCR4在多種高轉(zhuǎn)移腫瘤中高表達，SDF-1/CXCR4軸可激活多種信號通路，參與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，可提高細胞運動、遷移與侵襲能力，促進基質(zhì)降解，細胞間黏附及血管生成。提示精準(zhǔn)干預(yù)SDF-1/CXCR4軸從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，具有潛在臨床應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞] SDF-1/CXCR4；腫瘤轉(zhuǎn)移；研究進展

[中圖分類號] R73 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（c）-0034-05

Research progress of SDF-1/CXCR4 axis and tumor metastasis

YANG Yong1 YU Mingwei2 YANG Guowang2 WANG Xiaomin2▲ XU Weiru2▲

1.Beiing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China； 2.Department of Oncology， Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China

[Abstract] Chemokines and their receptors are thought to play an important role in tumor metastasis. SDF-1 and its receptor CXCR4 are currently studied. CXCR4 is highly expressed in high metastatic tumors. SDF-1/CXCR4 axis can activate avariety of signaling pathways involved in tumor invasion and metastasis， which can enhance cell motility， migration and invasion ability， promote matrix degradation， cell adhesion and angiogenesis. It is suggested that the precision intervention of SDF-1/CXCR4 biological axis can inhibit tumor metastasis， which has potential clinical application prospects.

[Key words] SDF-1/CXCR4； Tumor metastasis； Research progress

趨化因子是細胞因子超家族中具有化學(xué)趨化性的單鏈小分子蛋白質(zhì)（分子量8～10 kDa），能與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，不僅參與血管生成、造血、胚胎發(fā)育等生理過程，因其能對嗜酸粒細胞、中性粒細胞等多種細胞產(chǎn)生趨化作用，也在機體免疫反應(yīng)、炎癥及腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用。趨化因子根據(jù)半胱氨酸（Cys）殘基和二硫鍵位置的不同分為4個亞類，C亞類（僅有一對二硫鍵）、CC亞類（二硫鍵間無氨基酸）、CXC亞類（插入一個氨基酸）和C3XC亞類（插入三個氨基酸殘基）[1]。目前共發(fā)現(xiàn)50多種趨化因子和20余種趨化因子受體[2]。基質(zhì)細胞衍生因子-1（SDF-1）及其受體CXCR4就是其中研究較多的兩個。CXCR4屬于趨化因子受體CXC亞家族，1996年發(fā)現(xiàn)時被命名為Fusin，基因定位于人染色體2q21，是由352個高度保守的氨基酸組成的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，通過胞外N端與配體SDF-1結(jié)合并啟動下游信號通路[3]。CXCR4主要表達在外周血淋巴細胞、單核細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元、肝臟干細胞等，可以非特異地與糖蛋白的硫酸肝素結(jié)合到細胞表面。SDF-1即CXCL12，屬于CXC類趨化因子家族，基因定位于10號染色體長臂[4]，基因編碼區(qū)全長267bp，編碼89個氨基酸多肽。SDF-1主要由骨髓基質(zhì)分泌，具有趨化作用。SDF-1是CXCR4已知的唯一配體，分為SDF-1α和SDF-1β兩個亞型。SDF-1與CXCR4兩者親和力高，兩者結(jié)合后激活下游多條信號通路，調(diào)節(jié)細胞存活、遷移與侵襲等過程。此軸生物學(xué)功能主要可以概括為以下幾個方面：①介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)；②調(diào)控造血干細胞遷移及歸巢；③感染；④參與胚胎發(fā)育過程；⑤惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移[5]。其在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用是近年研究熱點，多項研究表明，SDF-1/CXCR4軸與腫瘤細胞增殖、浸潤、遷移及侵襲等作用均有關(guān)，具有成為抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移重要靶目標(biāo)的潛力。

1 SDF-1/CXCR4與腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 SDF-1/CXCR4信號通路與腫瘤轉(zhuǎn)移

SDF-1和CXCR4的相互作用激活各種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和下游的效應(yīng)分子，介導(dǎo)細胞的增殖、趨化、遷移和黏附，而這些過程在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。SDF-1與CXCR4觸發(fā)多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子流出，轉(zhuǎn)錄和細胞存活[6]，如NF-κB、JAK/STAT、PI3K-AKT途徑以及mTOR和JNK/p38 MAP。在與鈣離子協(xié)同作用下，甘油二酯（DAG）激活蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），促進細胞遷移[7]。激活PI3K導(dǎo)致許多黏著斑成分的磷酸化，有助于重組肌動蛋白細胞骨架和做出有利于細胞遷移的變化。另外，JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能與其他信號通路協(xié)同作用，促進細胞形態(tài)變化，導(dǎo)致趨化反應(yīng)。目前認為，CXCR4和介導(dǎo)腫瘤細胞的致瘤性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在正反饋循環(huán)。CXCR4基因啟動子具有NF-κB結(jié)合位點，一些配體如肝細胞的刺激作用生長因子（HGF）、P65和P50的NF-κB亞單位結(jié)合CXCR4啟動子，轉(zhuǎn)錄激活CXCR4并促進腫瘤侵襲[8]，反過來SDF-1/CXCR4通路激活MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進趨化和增殖，誘導(dǎo)磷脂酶C（PLC）/蛋白激酶C（PKC）-鈣離子信號P促進細胞遷移，并影響PI3K/Akt促進細胞生存，SDF-1可以調(diào)節(jié)腫瘤的生長是通過激活PI3K/Akt通路[9]。此外，SDF-1/CXCR4信號通路還可能激活（EGFR）/Her2-neu信號通路促進侵襲信號和乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌的轉(zhuǎn)移性生長。最近的研究顯示，在胰腺癌和胃癌[10-11]中主要通過mTOR信號通路，在人腎癌細胞CXCL12誘發(fā)特異性mTOR靶點磷酸化[12]。最后，除了這些經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在套細胞淋巴瘤和原發(fā)性急性髓系白血?。ˋML中），CXCR4觸發(fā)酪氨酸激酶（BTK）磷酸化和下游MAPK通路，也提示兩者存在一個潛在的相互作用。

1.2 SDF-1/CXCR4表達與腫瘤轉(zhuǎn)移

Muller等[13]首次研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞高表達趨化因子受體CXCR4，其配體SDF-1多表達于乳腺癌的特異轉(zhuǎn)移部位肺、肝臟、骨髓等，提示其與特異性轉(zhuǎn)移有關(guān)。CXCR4的高表達在不同類型的癌癥中廣泛存在，包括食管癌[14]、胃癌[15]、結(jié)腸癌[16]、肝癌[17]、胰腺癌[18]、甲狀腺癌[19]、卵巢癌[20]、肺癌[21-22]與腦腫瘤[23-24]等，而在正常組織和器官表達量很低。一項非小細胞肺癌的薈萃分析對1049例非小細胞肺癌患者的11項研究進行分析，轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌CXCR4表達量明顯高于非轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌[25]。動物實驗表明，高表達CXCR4的腫瘤細胞，可能在SDF-1趨化、牽引下轉(zhuǎn)移至SDF-1表達較高的某些器官，形成器官特異性轉(zhuǎn)移。Castellone對表達CXCR4的甲狀腺癌細胞給予SDF-1刺激，發(fā)現(xiàn)細胞侵襲及轉(zhuǎn)移能力增強[26]。Sun等[27]發(fā)現(xiàn)，小鼠前列腺癌轉(zhuǎn)移較多的部位如肝、腎、股骨SDF-1水平更高，提示SDF-1與靶向轉(zhuǎn)移有關(guān)，而抑制CXCR4表達后，上述部位轉(zhuǎn)移明顯減少，也說明SDF-1/CXCR4在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。Kim等[28]對結(jié)、直腸癌的研究表明，高表達CXCR4患者，肝轉(zhuǎn)移和腫瘤的復(fù)發(fā)明顯增多，而且這部分結(jié)、直腸癌患者其遠期生存率也較低。臨床中顯示，CXCR4的表達水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[29]。那些有CXCR4過表達的患者，其腫瘤復(fù)發(fā)和癌癥相關(guān)性死亡的風(fēng)險明顯高于CXCR4低表達的患者[30]。所以，在多種癌癥中，CXCR4都可能是一種潛在的治療靶點。

1.3 SDF-1/CXCR4與腫瘤細胞的運動

高表達CXCR4的腫瘤細胞遷移能力較強。Niu等[31]研究人喉癌Hep-2細胞，用慢病毒介導(dǎo)的ShRNA沉默CXCR4后發(fā)現(xiàn)，Hep-2細胞的運動能力明顯下降。Mercurio等[32]通過SDF-1刺激人惡性膠質(zhì)瘤細胞U87MG，Transwell實驗顯示，較單純下室加血清的對照組，細胞遷移能力明顯增加。Kim等[33]用100 ng/mL的SDF-1誘導(dǎo)C6膠質(zhì)瘤細胞24 h后，發(fā)現(xiàn)細胞遷移率增加了215%，用Boyden小室實驗進一步驗證為226.3%，結(jié)果一致。Muller等[13]發(fā)現(xiàn)，SDF-1作用于乳腺癌細胞后，不僅F-肌動蛋白的數(shù)量快速增加，而且分布也迅速出現(xiàn)變化，伴隨骨架蛋白數(shù)量和厚度增加，PI3K激活、鈣流量增加和偽足形成，細胞遷移能力大大增強。

1.4 SDF-1/CXCR4與基質(zhì)降解

腫瘤細胞完成轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生降解細胞外基質(zhì)和基底膜的蛋白酶是必要條件。SDF-1可以通過結(jié)合CXCR4受體激活NF-kB通路，影響細胞因子的分泌。比如SDF-1刺激后細胞會分泌更多的MMP-2和MMP-9，分解血管基底膜較遠，促進腫瘤細胞穿過。在宮頸癌，SDF-1不但提高宮頸癌HeLa細胞MMP-2的mRNA水平，其活性也得到增強[34]。Yu等[35]在研究人卵巢癌中發(fā)現(xiàn)SDF-1/CXCR4軸通過p38 MAPK信號通路上調(diào)MMP-9的表達從而增加了卵巢癌SKOV3細胞的侵襲潛力。同樣，用SDF-1誘導(dǎo)CXCR4高表達的前列腺癌細胞時，MMP-2基因表達和蛋白分泌明顯上調(diào)[36]。有學(xué)者用SDF-1刺激膠質(zhì)瘤細胞C6同樣發(fā)現(xiàn)引起MMP-2和MMP-9的表達上調(diào)。胰腺癌也有類似現(xiàn)象，SDF-1不僅誘導(dǎo)胰腺癌增加MMP的表達，還能刺激內(nèi)皮細胞提高蛋白酶活性，增加局部微環(huán)境中MMP含量，降解腫瘤細胞外基質(zhì)，從而增強胰腺癌的轉(zhuǎn)移能力。另外，乳腺癌細胞受到SDF-1刺激后，MMP-2、MMP-9、MMP-13分泌增多，分解構(gòu)成上皮組織和血管基底膜的Ⅳ型膠原，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損，協(xié)助腫瘤細胞穿透基底膜向周圍組織浸潤、轉(zhuǎn)移[37-38]。由此可見，SDF-1/CXCR4軸通過調(diào)控多種蛋白酶的表達或活性來降解細胞外基質(zhì)和基底膜，從而在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。

1.5 SDF-1/CXCR4與黏附

腫瘤細胞的黏附能力也是決定轉(zhuǎn)移能否成功的關(guān)鍵因素，SDF-1/CXCR4軸可以活化細胞表面多種黏附分子，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞與層粘連蛋白、纖維蛋白原、間質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞的黏附。整合素是細胞黏附分子中的一員，有報道發(fā)現(xiàn)，SDF-1可以激活造血干細胞表面整合素LFA-1、VLA-4和VLA-5的表達，增強細胞的黏附能力[39]。體外實驗表明，乳腺癌和卵巢癌細胞用SDF-1刺激后，整合素β1表達增強，上調(diào)的整合素β1可以增加腫瘤細胞與膠原Ⅳ和纖連蛋白的黏附[40]。Yu等[35]的研究表明，暴露于SDF-1因子刺激下24 h的SKOV3卵巢癌細胞，黏附于層粘連蛋白和纖連蛋白能力明顯提高，與對照組有顯著差異，而用趨化因子受體SiRNA可以減弱這種黏附，說明趨化因子通過與受體結(jié)合而發(fā)揮細胞黏附作用。值得注意的是，黏附分子和CXCR4的表達之間存在正反饋，如CXCR4陽性的淋巴細胞中，CXCR4調(diào)節(jié)細胞表面黏附分子的功能，而L-選擇素激活后又能增加CXCR4的表達，從而增強了腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力[41]。

1.6 SDF-1/CXCR4促進腫瘤血管生成

越來越多的證據(jù)表明，CXCR4在癌細胞的表達水平與微血管密度呈正相關(guān)，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)瘤等癌癥類型。席妍等[42]用免疫組化方法檢測了62例非小細胞肺癌組織及12例肺癌組織，發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌組織中CXCR4和微血管密度（MVD）均明顯升高，且兩者顯著正相關(guān)。此外，CXCR4表達在腫瘤浸潤性漿細胞和腫瘤間質(zhì)中大血管的內(nèi)皮細胞，表明SDF-1/CXCR4的相互作用在腫瘤血管生成中起重要作用。SDF-1/CXCR4對腫瘤血管生成的四種可能作用機制：①SDF-1/CXCR4通過激活PI3K/Akt信號通路上調(diào)VEGF在腫瘤組織中的表達，促進血管生成[43]；卵巢癌中VEGF和SDF-1病理性的聚集，協(xié)同作用且高效能誘導(dǎo)體內(nèi)血管生成[44]，因此，有可能在SDF-1/CXCR4和VEGF間存在一個促進血管生成的正反饋回路，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤和乳腺癌細胞自身分泌VEGF，反過來VEGF又能誘導(dǎo)CXCR4的表達，從而促進SDF-1對細胞的趨化性遷移[45]。②SDF-1降低糖酵解酶激酶1（PGK1）的表達，從而減少VEGF分泌導(dǎo)致血管生成；PGK1是糖酵解酶，催化1，3-二磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸甘油酸，PGK1可以減少二硫鍵絲氨酸蛋白酶，從而導(dǎo)致腫瘤的血液釋放血管抑素；過表達PGK1可以減少VEGF和IL-8的分泌，增加血管抑素從而抑制血管生成，SDF-1可抑制PGK1表達和促進血管生成。③明顯上調(diào)多種血管生成相關(guān)的基因表達，如癌細胞中的干擾素誘導(dǎo)蛋白27α，IL-6，骨形態(tài)發(fā)生蛋白、SOCS2和環(huán)氧合酶-2，其中，IL-6是最早與上調(diào)表達最高的基因，轉(zhuǎn)錄SDF-1調(diào)節(jié)IL-6轉(zhuǎn)錄是通過ERK1/2的磷酸化和NF-κB復(fù)合物的激活介導(dǎo)的IL-6可間接誘導(dǎo)血管生成，促進血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細胞生長因子或環(huán)氧酶的表達[46]，因此，SDF-1可通過誘導(dǎo)IL-6促進血管生成。④SDF-1可以招募內(nèi)皮祖細胞附近的新生血管，Orimo等[47]表明，腫瘤相關(guān)成纖維細胞分泌的SDF-1負責(zé)招募內(nèi)皮祖細胞，使細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤腫塊，從而促進腫瘤血管生成，而打斷這些途徑有可能成為抑制腫瘤新生血管的有效方法。

2 展望

SDF-1/CXCR4趨化因子及趨化因子受體軸對全身多個器官有重要的生理功能，如介導(dǎo)免疫及炎性反應(yīng)，參與胚胎發(fā)育及感染等。其腫瘤轉(zhuǎn)移中，與腫瘤細胞增殖、浸潤、遷移、侵襲及血管生成等作用均有關(guān)。雖然SDF-1/CXCR4在腫瘤轉(zhuǎn)移中作用已經(jīng)明確，但不同類型腫瘤轉(zhuǎn)移中具體機制仍不清楚，下一步應(yīng)分類并深入研究其分子機制。另外，目前研究大多集中在動物實驗，真實模擬人體環(huán)境進行研究仍需探索。作為抗腫瘤治療有前景的靶點，CXCR4阻斷劑具有良好的臨床應(yīng)用潛力，在大量體內(nèi)外實驗中，抑制SDF-1/CXCR4的功能對控制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移有顯著效果，但此類方法治療腫瘤過程中必須針對治療靶細胞，使用特異性干擾機制，避免對趨化正常細胞歸巢的損害。精準(zhǔn)的靶向性干預(yù)SDF-1/CXCR4生物軸從而抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，有望為腫瘤治療開辟一條新的道路。

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（收稿日期：2016-08-08 本文編輯：李亞聰）