趙雪謙 劉云啟 楊敏

·綜述·

腎纖維化相關(guān)生長因子研究新進(jìn)展

趙雪謙 劉云啟 楊敏

纖維化是全身實質(zhì)臟器慢性疾病進(jìn)展過程的一部分，導(dǎo)致器官的結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失，在器官功能惡化中起著至關(guān)重要的作用。腎纖維化是多種慢性腎臟病的終末期階段，是以白細(xì)胞滲入、腎小管細(xì)胞凋亡和壞死、小管間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)沉積為重要特征的病理過程。有研究證實，損傷的腎小管上皮細(xì)胞誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞積累以及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc,ECM)的沉積，通過上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial- mesenchymal transition,EMT)，最終導(dǎo)致小管間質(zhì)纖維化和慢性腎臟病的進(jìn)展[1]。腎纖維化的發(fā)生是一個錯綜復(fù)雜的過程，涉及多種生長因子參與，例如轉(zhuǎn)化生長因子、血小板源性生長因子(plelet-derived growth factor, PDGF)等，這些生長因子相互作用共同促進(jìn)纖維化的發(fā)生與發(fā)展。目前腎纖維化的分子機(jī)制尚未完全明確，本文就近幾年腎纖維化相關(guān)生長因子研究進(jìn)展做一綜述，旨在為腎纖維化提供新的研究思路及對慢性腎臟病患者的治療尋找新的切入點。

一、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)

TGF-β是一種來源于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及分化的多肽。在各種促纖維化細(xì)胞因子中，TGF-β一直被認(rèn)為是腎纖維化的關(guān)鍵因子[2]。TGF-β是由兩個結(jié)構(gòu)或相近的、分子質(zhì)量在12 500亞單位借二硫鍵相連接的二聚體。TGF-β 具有5種亞型，TGF-β1～ 5，哺乳動物中主要亞型為TGF-β1～3，在人類TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的核苷酸序列具有高度同源性，其中TGF-β1最為重要。研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1的基因調(diào)控區(qū)5’端序列包含一個類增強(qiáng)子活性區(qū)，兩個負(fù)調(diào)控區(qū)和兩個啟動子區(qū)。TGF-β受體(transforming growth factor β receptor，TGF-βR)廣泛存在于各種細(xì)胞，如大鼠成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等。TGF-βR存在著Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種形式，Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均為糖蛋白，它們和TGF-β1的親和力要比TGF-β2的親和力大10～80倍；Ⅲ型受體是一種蛋白聚糖(proteoglycan)，它與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的親和力近似，是TGF-β主要的受體，可能在TGF-β發(fā)揮生物學(xué)功能中起著主要作用[3]。近年來隨著對TGF-β研究的深入，發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞生長、分化、胚胎發(fā)育、組織修復(fù)、臟器纖維化的發(fā)生及發(fā)展等過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。文章主要從TGF-β在腎纖維化中發(fā)揮的作用進(jìn)行總結(jié)。

在腎臟，TGF-β主要分布在腎小球系膜細(xì)胞、腎小管及腎間質(zhì)細(xì)胞。高糖培養(yǎng)基使腎臟近曲小管內(nèi)皮和腎小球上皮等多種細(xì)胞產(chǎn)生肥大，細(xì)胞中TGF-β1 mRNA 表達(dá)以及蛋白水平均顯著升高。TGF-β1在腎纖維化過程中可以通過刺激纖連蛋白、蛋白多糖及Ⅰ～Ⅴ型膠原的表達(dá)來促使ECM生成；通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶-2的活性，并改善金屬蛋白酶組織抑制劑的活性以使ECM降解受到抑制；TGF-β還可誘導(dǎo)ECM分子發(fā)生變化，從而介導(dǎo)ECM堆積。TGF -β1可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞凋亡，并促進(jìn)腎小球和間質(zhì)纖維化。此外，TGF-β1是間充質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)的強(qiáng)有力的誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮細(xì)胞和腎臟固有成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為表達(dá)α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)的肌成纖維細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是組織纖維化細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的主要來源[4-5]。

目前對TGF-β的研究熱點主要在其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，TGF-β主要通過激活下游的Smad和non-Smad信號通路參與腎纖維化的過程。TGF-β/Smad信號通路中，TGF-β1/Smad3信號通路是腎纖維化的主要的、最終的共同通路。Yeh等[6]研究表明TGF-β1誘導(dǎo)整合素β1表達(dá)增強(qiáng)，從而介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化并致腎纖維化，而剔除Smad3基因可抑制TGF-β1誘導(dǎo)整合素β1表達(dá)，從而防止腎纖維化。Non-smad信號通路包括Wnt/β-catenin信號通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路、PI3K/AKT信號通路、Notch信號通路等。研究表明[7-8]，TGF-β可以與酪氨酸激酶受體結(jié)合，迅速激活PI3K/Akt通路，這一過程在腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中有著重要的作用。在系膜細(xì)胞，TGF-β通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)信號通路刺激細(xì)胞有絲分裂、細(xì)胞分化及細(xì)胞肥大。體外研究證實，AngII、機(jī)械牽張、炎癥因子、糖基化終末期產(chǎn)物等致病因素下，在多種腎臟細(xì)胞中可觀察到MAPK上調(diào)TGF-β1的表達(dá)，包括成纖維細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞[9]。Wysk等[10]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通過MKK-3蛋白激酶參與p38 MAPK信號通路的激活，MKK-3缺陷小鼠與野生型小鼠相比，腎小球系膜細(xì)胞pro-alpha I型膠原蛋白的表達(dá)明顯減少。在體外細(xì)胞模型中，TGF-β信號可以誘導(dǎo)Notch配體Jagged-1的表達(dá)，從而激活Notch信號通路，參與EMT的發(fā)生，同時可以導(dǎo)致上皮細(xì)胞周期停滯[11]。Wnt/β-catenin信號通路是參與EMT的另外一條重要信號通路，在正常成年人的腎臟，該通路是相對沉默的，在多種腎臟損傷動物模型及人類腎臟組織功能障礙時，該信號通路可以被激活[12]。在TGF-β所介導(dǎo)的EMT過程中，β-catenin可以通過調(diào)節(jié)α-SMA的表達(dá)共同參與EMT的發(fā)生。TGF-β可以通過與其他細(xì)胞因子及信號通路相互作用促進(jìn)腎纖維化的發(fā)展。

目前對TGF-β的相關(guān)研究多數(shù)在體外水平及動物實驗水平，TGF-β能否作為臨床上評價腎功能的特異性指標(biāo)，還需更多的臨床實驗證實。

二、PDGF

PDGF是一種普遍存在的，調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移以及細(xì)胞生存及細(xì)胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化和合成的細(xì)胞因子。PDGF必須與細(xì)胞膜上相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。越來越多的研究表明，PDGF家族是腎纖維化發(fā)展的重要因素[13]。 PDGF家族包含4種不同的亞型(PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D)及兩種酪氨激酶受體(PDGFR-α、PDGFR-β)[14]。PDGF受體是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，由細(xì)胞外N端與PDGF特異識別的結(jié)構(gòu)域、疏水結(jié)構(gòu)域和C端具有酪氨酸激酶活性的肽段結(jié)構(gòu)域組成。PDGF與其受體相結(jié)合，促使酪氨酸殘基自身磷酸化，從而將信號傳遞入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。

PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖。PDGF及其受體在腎臟、血管、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中有重要的作用。PDGF-A和PDGF-B是由二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體組成。動物實驗證實在大鼠胚胎發(fā)育過程中，PDGF-A在肺、皮膚以及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中有重要作用；PDGF-B在腎臟及血管發(fā)育中發(fā)揮重要作用。PDGF家族成員不僅參與了胚胎發(fā)育過程，在傷口愈合、瘢痕形成及器官纖維化過程中有著重要作用。在肝細(xì)胞受損時，PDGF可以促進(jìn)間質(zhì)星形細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，并促使星形細(xì)胞遷移，聚集于炎癥受損區(qū)。而肌成纖維細(xì)胞合成大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積于肝細(xì)胞間質(zhì)，促進(jìn)肝臟纖維化的發(fā)生。PDGF可促進(jìn)纖維母細(xì)胞產(chǎn)生I型、III型膠原，參與瘢痕修復(fù)及組織纖維化過程。近年來對PDGF家族的研究主要集中在新發(fā)現(xiàn)的PDGF-C、PDGF-D。

PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族新發(fā)現(xiàn)的2個特殊亞型，它們存在2個結(jié)構(gòu)域，分別是C-末端的PDGF/VEGF結(jié)構(gòu)域和N-末端的CUB結(jié)構(gòu)域。PDGF-C由345個氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為36 700，其與PDGFRα相結(jié)合參與多種生理病理過程。PDGF-C在成年人多種組織表達(dá)，主要表達(dá)于腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟的發(fā)育。Reigstad等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-C在腎纖維化中發(fā)揮重要的作用。在腎纖維化過程中，PDGF-C誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，刺激成纖維細(xì)胞增生、上皮細(xì)胞遷移及中性粒細(xì)胞浸潤，從而加重腎臟炎癥和纖維化進(jìn)展[16]。研究證實在UUO小鼠模型中，遺傳的PDGF-C缺陷或者用PDGF-C中和抗體可以減輕腎臟纖維化及炎癥反應(yīng)[17]。PDGF-D由370個氨基酸殘基組成，分子質(zhì)量為40 200，PDGF-D是一種特定的PDGF配體受體，研究表明，PDGF-D在健康人類和小鼠腎間質(zhì)血管、限制成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、集合管上皮細(xì)胞的表達(dá)是完全相同的。在腎小球，PDGF-D的表達(dá)在人類和小鼠是不同的，在人類，其主要表達(dá)在足細(xì)胞，在小鼠主要表達(dá)在系膜細(xì)胞。Buhl等[18]研究發(fā)現(xiàn)PDGF-D在正常腎臟發(fā)育和生理功能作用不大，而在腎臟纖維化中可觀察到其表達(dá)上調(diào)，尤其是在腎小管中表達(dá)明顯上調(diào)，其參與腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。在系膜增生性腎小球腎炎小鼠模型中，抑制PDGF-D可以減少持續(xù)的腎小球損傷所致的腎臟纖維化。血管緊張素II或H2O2刺激血管平滑肌細(xì)胞，可以增加PDGF-D的表達(dá)，同樣，在血管緊張素II輸注的小鼠腎小管細(xì)胞PDGF-D表達(dá)上調(diào)[19-20]。此外，PDGF-D與PDGFR-β結(jié)合激活絲裂原激活蛋白激酶38(P38)從而激活MAPK信號通路，調(diào)控腎臟纖維化進(jìn)展[18]。徐聰?shù)萚21]通過檢測IgA腎病不同程度腎纖維化患者腎組織PDGF-C、PDGF-D的表達(dá)，觀察到PDGF-C在IgA腎病各組主要表達(dá)在腎小球壁層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)及動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，PDGF-D則主要表達(dá)在腎小球系膜區(qū)、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞胞漿中，隨著腎小管間質(zhì)病變程度的加重，PDGF-C、PDGF-D的表達(dá)明顯上調(diào)。動物實驗研究證實，在UUO大鼠模型中，小動脈血管平滑肌細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞及腎間質(zhì)、腎小管中均有PDGF-C的表達(dá)，且隨著建模時間的延長，PDGF-C在腎間質(zhì)及腎小管中的表達(dá)明顯升高；PDGF-D主要表達(dá)在血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞及腎間質(zhì)，隨著建模時間延長，PDGF-D在腎間質(zhì)表達(dá)明顯升高[22]。

近年來大量動物實驗及臨床實驗研究均表明，PDGF在腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的作用，其致腎纖維化的機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

三、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)

CTGF是CCN(CTGF/CYR61/NOV)蛋白家族成員之一，由349個氨基酸組成，分子質(zhì)量為34 000～38 000的富含半胱氨酸的分泌肽。CCN蛋白家族成員在氨基酸序列上具有高度同源性，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中包括N-末端的胰島素樣生長因子結(jié)合區(qū)、血管性假血友病因子C型重復(fù)區(qū)、血小板反應(yīng)蛋白1型重復(fù)區(qū)以及C-末端結(jié)合區(qū)4個主要結(jié)構(gòu)域，可以與不同的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如生長因子，細(xì)胞表面分子如整合蛋白，基質(zhì)蛋白如蛋白聚糖和纖連蛋白等相互作用，其啟動子包含一個TGF-β1效應(yīng)元件及多種調(diào)控序列[23]。因CTGF啟動子序列存在一個重要的TGF-β1調(diào)控元件，認(rèn)為CTGF是TGF-β1的直接下游效應(yīng)介質(zhì)，主要在瘢痕形成、損傷修復(fù)與病理狀態(tài)下纖維化的形成方面有著重要的作用。在許多纖維化疾病可觀察到CTGF與TGF-β1表達(dá)同步增高。TGF-β1主要在組織纖維化病變的早期表達(dá)，而CTGF持續(xù)表達(dá)被認(rèn)為是纖維化病變緩慢進(jìn)展的重要因素，CTGF表達(dá)增加可能是器官纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。

CTGF對成纖維細(xì)胞具有趨化及促進(jìn)其分裂的作用，在皮膚、眼、心肌細(xì)胞、肝臟、肺、腎臟等多種組織器官的纖維化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[24-26]。肝纖維化過程中，涉及多種細(xì)胞因子及細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)、肝星狀細(xì)胞活化、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)基因上調(diào)等多個環(huán)節(jié)。動物實驗證實，肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)發(fā)生表型轉(zhuǎn)化后可產(chǎn)生并分泌CTGF，CTGF可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖及分泌細(xì)胞外基質(zhì)，外源性的CTGF可刺激大鼠HSC增殖、黏附及增加膠原的合成。因此，在肝纖維化中，CTGF是一種與纖維化過程密切相關(guān)的細(xì)胞因子。研究表明HSC表面存在多種CTGF受體，如受體相關(guān)蛋白(LRP)、整合素(Integrin)、硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)等，CTGF能參與激活HSC，刺激HSC細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，而激活的HSC分泌TGF-β和CTGF的能力均有上升，因此，TGF-β、CTGF與HSC之間相互作用在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用。

在正常人的腎組織中，CTGF主要在腎小球上皮細(xì)胞、近端小管、間質(zhì)成纖維細(xì)胞表達(dá)。病理情況下，GTGF調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、遷移、生長、趨化以及細(xì)胞外基質(zhì)的合成與沉積。Burns等[27]研究表明CTGF在腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中起到調(diào)控作用，其通過作用于下游的糖基化終末產(chǎn)物或TGF-β誘導(dǎo)整合素連接激酶(integrin-linked kinase, ILK)蛋白的表達(dá)，影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)和肝細(xì)胞源性生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)的活性。Yang等[28]用人重組CTGF及DKK-1蛋白(Dickkopf-1,DKK-1)分別處理人腎近端小管上皮細(xì)胞，CTGF處理過的腎小管上皮細(xì)胞表現(xiàn)出了間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征，且鈣黏蛋白表達(dá)增加，α-SMA表達(dá)降低，該結(jié)果支持腎小管上皮細(xì)胞EMT，而在CTGF組，LRP6、GSK-3β磷酸化水平及β-catenin的表達(dá)均高于正常組，且內(nèi)源性LRP6受體拮抗劑DKK-1可阻斷CTGF對腎小管上皮細(xì)胞的影響，該實驗結(jié)果表明CTGF通過經(jīng)典Wnt 通路誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。CTGF可以與TGF-β直接相互作用，增強(qiáng)TGF-β與TβRII的結(jié)合，也可以通過直接綁定和激活NTRK1或TrKA增強(qiáng)TGF-β信號通路的作用[29]。Lu等[30]通過對自發(fā)性高血壓小鼠腎臟進(jìn)行研究，觀察到24周齡小鼠CTGF、α-SMA、collage III及其mRNA表達(dá)顯著高于12周齡小鼠，而足細(xì)胞標(biāo)記蛋白及其mRNA表達(dá)在24周齡小鼠顯著降低。該研究表明，CTGF通過參與高血壓所致腎臟足突細(xì)胞的損傷及凋亡，促進(jìn)腎纖維化的進(jìn)展。

四、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)

EGF是最早發(fā)現(xiàn)的生長因子，分子質(zhì)量為6 045 000，由50～60個氨基酸分子組成，是一種強(qiáng)有力的上皮細(xì)胞分裂原。EGF分子的空間結(jié)構(gòu)可分為相對獨立的N段和C段，分別由兩對和一對二硫鍵相連。此兩部分的空間位置相對可變。N端結(jié)構(gòu)域主要與其受體相結(jié)合，C端結(jié)構(gòu)域主要發(fā)揮其生物活性。表皮生長因子受體(EGFR)即erbB-1是一種跨膜的酪氨酸激酶受體，分子質(zhì)量為170 000，其家族包括erbB-2(原癌基因Neu或HER2)，erbB - 3(HER3)和erbB - 4(HER4)。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細(xì)胞中，每個上皮細(xì)胞平均約有5～10萬個受體。EGF與靶細(xì)胞膜上的EGFR結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。EGF與EGFR結(jié)合后激活EGFR自身酪氨酸激酶活性,使胞內(nèi)激酶區(qū)的數(shù)個酪氨酸位點發(fā)生自身磷酸化。EGFR二聚體化和磷酸化后，激活下游的ras /raf /MAPK級聯(lián)系統(tǒng)和磷酸肌醇激酶系統(tǒng)，通過這些系統(tǒng)將有絲分裂信號從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞內(nèi)，從而有效調(diào)節(jié)細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)、細(xì)胞增生、存活、黏附、遷移和分化、細(xì)胞存活及生長狀況等。最后EGFR與配體的復(fù)合物通過胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，被降解或再循環(huán)到細(xì)胞表面，完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[31]。

在腎臟，EGFR主要在腎小管上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞表達(dá)。激活的EGFR磷酸化并啟動了多種重要的信號通路，包括PLC-γ、Ras-Raf-MAPK、PI3K和STATs，這些信號通路被看做是傳統(tǒng)的EGF/EGFR下游的效應(yīng)器。EGFR在腎臟上皮和腎間質(zhì)表達(dá)，EGF/EGFR兩者之間的失衡，會導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生。Stangou等[32]通過檢測IgA腎病患者腎組織EGF的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，與正常腎組織相比，IgA腎病患者腎臟EGF表達(dá)水平降低，且下調(diào)水平與疾病的進(jìn)展程度成反比。Liu等[33]研究表明，在人腎小管上皮細(xì)胞EGF可以通過激活EGFR/MEK/ERK抑制TGF-β誘導(dǎo)的膠原蛋白和α-SMA的表達(dá)。EGF的拮抗作用可能是由于Smad共同抑制因子，而不依賴于Smad磷酸化和核質(zhì)之間的動態(tài)轉(zhuǎn)化。Waved-2小鼠是一種EGFR點突變小鼠模型，由于抑制酪氨酸激酶活性導(dǎo)致其EGFR信號明顯減少。Tang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，在Waved-2小鼠慢性腎臟缺血模型中，可以觀察到細(xì)胞外基質(zhì)沉積減少以及肌成纖維細(xì)胞活化的減少。在腎臟成纖維細(xì)胞，TGF-β1可以通過激活原癌基因c-Src反式激活EGFR，導(dǎo)致促纖維化分子的表達(dá)上調(diào)；敲除c-scr可以減少TGF-β1誘導(dǎo)的膠原蛋白的產(chǎn)生；在UUO小鼠模型中，敲除c-Src可以減少TGFR1和EGFR的激活并減輕腎間質(zhì)纖維化[35]。

五、結(jié)語

纖維化的發(fā)生是一個動態(tài)、進(jìn)展、不可逆的過程，在此進(jìn)程中，多種生長因子、信號通路參與并相互作用，促進(jìn)纖維化的進(jìn)展。腎纖維化是各種腎臟疾病進(jìn)展的共同途徑，目前人們對腎纖維化的認(rèn)知尚淺，多種生長因子、信號通路在腎纖維化中的作用機(jī)制尚未完全明確。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對各種生長因子參與腎纖維化的機(jī)制研究越來越深入，為臨床治療腎纖維化、延緩腎功能惡化提供了新思路。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.011

256600 山東濱州，濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

劉云啟，E-mail: liuyunqi@medmail.com.cn

2016-07-26

2016-12-01)