盧杰 任慧青

原發(fā)性肝癌是全世界第五大惡性腫瘤，并且發(fā)病人數(shù)在歐洲，美國(guó)、日本逐年上升［1］。它的預(yù)后較差，在腫瘤相關(guān)死亡率中排名第三。我國(guó)肝癌發(fā)生的最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素是慢性病毒性肝炎，黃曲霉素感染及長(zhǎng)期酗酒。不論肝臟疾病的病因，80%～90%的肝癌患者由肝硬化發(fā)展而來(lái)，我國(guó)是乙肝高發(fā)地區(qū)，乙肝成為肝硬化的高危因素。肝硬化的病人中，每年有3%～5%發(fā)展為肝癌［2］。

肝癌巴塞羅那臨床分期（Barcelona-Clinic Liver Cancer，BCLC）系統(tǒng)在西方國(guó)家被廣泛應(yīng)用于肝硬化導(dǎo)致的肝癌患者的分級(jí)，而且被歐洲肝病學(xué)會(huì)和美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)推薦作為肝癌的治療指南［3］。BCLC分級(jí)系統(tǒng)涵蓋了預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)（腫瘤分期，肝功能，身體狀態(tài)）和治療相關(guān)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的有效性在不同的臨床驗(yàn)證中得到確認(rèn)。臨床實(shí)踐中，指南僅能作為治療參考，最終的治療決策應(yīng)該根據(jù)患者情況采用個(gè)體化治療［4］。

1 外科手術(shù)

對(duì)于早期肝癌，即BCLC分期0或者A期的患者，R0手術(shù)切除是最好的治療選擇。對(duì)于非肝硬化的肝癌患者，我們能夠切除最多70%～80%的肝臟組織。與此相反，肝功能Child A級(jí)的肝硬化患者必須保留至少40%的肝臟體積，所以，預(yù)先計(jì)算殘留肝體積對(duì)于術(shù)后的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。通過(guò)CT三維立體重建能有效評(píng)估肝臟手術(shù)后殘余肝臟體積，對(duì)手術(shù)切除范圍選擇起到重要作用。隨著技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于殘余肝臟體積不足的患者，門靜脈栓塞是目前擴(kuò)大切除術(shù)前重要的治療方法。

非肝硬化肝癌患者術(shù)后5年無(wú)瘤生存率約50%，The Union for International Cancer Control（UICC）分級(jí)，有無(wú)血管侵犯以及腫瘤分級(jí)是判斷預(yù)后的重要因素［5］。肝硬化患者手術(shù)后5年生存率大約為45%［6］。非肝硬化肝癌患者在根治性切除術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的概率大約50%。肝硬化肝癌患者術(shù)后5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)80%［7］。對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，再次手術(shù)可延長(zhǎng)生存時(shí)間，且預(yù)后與初次手術(shù)無(wú)顯著差異，但手術(shù)適應(yīng)癥及手術(shù)方式選擇應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況決定［8］。

同時(shí)，隨著醫(yī)療器械的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，腹腔鏡肝切除、精準(zhǔn)肝切除等被廣泛應(yīng)用于臨床。越來(lái)越多的研究表明，腹腔鏡肝切除能有效縮短住院時(shí)間，減少并發(fā)癥發(fā)生。

2 肝移植

肝移植既能完全清除腫瘤，同時(shí)也能清除腫瘤發(fā)生的肝硬化環(huán)境。肝移植理論上是治療肝癌的最有效辦法，但有研究表明對(duì)于早期肝癌患者（BCLC 0期），與肝切除或射頻消融比較，生存期未見(jiàn)明顯延長(zhǎng)。對(duì)于終末期肝癌，肝移植仍是唯一有效方法［9］。世界上第一例肝移植是在1963年。Mazzaferro等提出了第一個(gè)肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)Milan標(biāo)準(zhǔn)，被廣泛應(yīng)用，隨著肝移植的開(kāi)展及醫(yī)療水平的進(jìn)步，其表現(xiàn)出一定的局限性。鄭樹(shù)森院士及其團(tuán)隊(duì)結(jié)合中國(guó)的實(shí)際及多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了杭州標(biāo)準(zhǔn)，其科學(xué)有效性得到了世界的認(rèn)可［10］。腫瘤大小和腫瘤數(shù)量（單發(fā)腫瘤＜5 cm或者＜3 cm）用來(lái)預(yù)測(cè)移植后無(wú)瘤生存率。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯與高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，肝移植是禁忌癥。肝移植后5年生存期率50%～80%［11］。目前由于肝源短缺，活體肝移植是未來(lái)發(fā)展的趨勢(shì)。研究表明活體肝移植后5年生存率達(dá)80%，與肝移植后生存率具有可比性［12］。

3 射頻消融（RA）/經(jīng)皮無(wú)水酒精注射（PEIT）

多年以前，對(duì)于早期肝癌不適合手術(shù)切除的患者，最早采用的是局部消融治療。經(jīng)皮無(wú)水酒精注射是最早引入臨床實(shí)踐的方法。在3 cm以內(nèi)的腫瘤有效率達(dá)90%，3～5 cm腫瘤有效率為75%，但是，超過(guò)3 cm的腫瘤無(wú)水酒精注射后復(fù)發(fā)概率達(dá)43%［13］。目前，射頻消融是標(biāo)準(zhǔn)治療方法，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明射頻消融在抗腫瘤效果上優(yōu)于經(jīng)皮無(wú)水酒精注射。射頻消融作為一線方案治療肝功能良好的小肝癌的10年長(zhǎng)期生存率達(dá)到33.9%，且術(shù)后并發(fā)癥少。特別是對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能良好且凝血酶原活動(dòng)度＞75%的患者其10年生存率更優(yōu)［14］。黃等選擇了230個(gè)肝癌患者，他們都符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)，適合手術(shù)切除或者射頻消融。射頻消融組5年總體生存率為54.8%，手術(shù)切除組為75.7%［15］。研究表明，TACE聯(lián)合RFA這種序貫治療模式在治療中晚期肝癌方面較單一的TACE治療方式能更好的保護(hù)肝臟功能，控制病灶，提高患者的遠(yuǎn)期生存率［16］。射頻消融或者聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療可能成為輔助治療方法，使患者免于腫瘤進(jìn)展。但當(dāng)前射頻消融要求準(zhǔn)確評(píng)價(jià)病灶邊緣，合理選擇影像學(xué)方法引導(dǎo)穿刺，采用正確的消融方法，術(shù)后及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估和必要的重復(fù)射頻消融［17］。

4 微波消融（MCT）

這一方法通過(guò)在腫瘤中心區(qū)域置入微波針，通過(guò)微波磁場(chǎng)使腫瘤熱破壞。Liang等的一個(gè)回顧性研究，288個(gè)肝癌患者，平均腫瘤大小為3.75±1.58 cm，治療后5年總體生存率為46.5%［18］。黎升等的對(duì)2～4個(gè)病灶患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明微波組患者的5年生存率為62.0%，手術(shù)切除組為41.0%。微波組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分52.0%，切除組分別為36.0%，與肝切除術(shù)比較，微波消融能延長(zhǎng)2～4個(gè)病灶肝細(xì)胞癌患者的生存時(shí)間［19］。另外潘景深報(bào)道大肝癌16例22個(gè)病灶（5.2～10.5 cm，平均6.8 cm），共進(jìn)行56次MCT，36次PEIT，結(jié)果1年生存期為72.7%［20］。因此，對(duì)于一般情況差，無(wú)法耐受手術(shù)，或者腫瘤多發(fā)，無(wú)法手術(shù)患者，微波消融能取到更好的效果。

5 動(dòng)脈栓塞化療

肝動(dòng)脈栓塞化療是已經(jīng)獲得認(rèn)可的治療不能切除的肝癌的介入技術(shù)。它能有效延長(zhǎng)患者生存期。動(dòng)脈栓塞化療的作用是局部化療聯(lián)合腫瘤血供阻斷。經(jīng)典的動(dòng)脈化療栓塞將碘油作為藥物載體聯(lián)合化療藥物乳劑進(jìn)行栓塞。但目前化療藥物的選擇尚未形成共識(shí)。有研究表明TACE術(shù)中動(dòng)脈灌注OXA/5-Fu/THP治療原發(fā)性肝癌，同單純動(dòng)脈栓塞相比，前者療效更好，不良反應(yīng)少［21］。Bonomo等的研究支持，使用不含化療藥物的球形微粒栓塞效果與經(jīng)典的動(dòng)脈化療栓塞相似［22］。歐美國(guó)家常在碘油或微球中單用阿霉素或表阿霉素做化療栓塞。而在國(guó)內(nèi)，還會(huì)應(yīng)用以?shī)W沙利鉑為主的化療藥物。究竟何種方式能取得更好的效果，仍需進(jìn)一步的研究。

6 系統(tǒng)治療

C期的肝癌患者，可能顯著改善生存期的是口服靶向藥物。在西方研究中，索拉非尼能延長(zhǎng)安慰劑組的中位生存期7.9個(gè)月到實(shí)驗(yàn)組的10.7個(gè)月（HR=0.69；95%CI：0.55-0.87；P=0.00058）［23］。有一些隊(duì)列研究表明肝功A級(jí)患者與肝功B級(jí)患者經(jīng)索拉非尼治療的安全性相似，但是肝功B級(jí)的患者生存期明顯縮短，這可能與肝功能較長(zhǎng)相關(guān)［24］。GIDEON試驗(yàn)中，肝功A級(jí)和肝功B級(jí)的患者的安全性進(jìn)行比較，肝功B級(jí)的患者停用索拉非尼概率為38%，而肝功A級(jí)為24%。關(guān)于肝功B級(jí)的肝癌患者接受索拉非尼后生存期與未治療患者生存期比價(jià)的對(duì)照研究仍然缺乏，因此，目前還不推薦這些患者服用索拉非尼［25］。

索拉非尼適用于C期肝功能A級(jí)的肝癌患者，局部治療后進(jìn)展的患者，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較小且有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可以索拉非尼聯(lián)合局部治療。索拉非尼是否適用手術(shù)切除后或消融后的輔助治療仍有待進(jìn)一步研究。

BCLC分級(jí)系統(tǒng)是一個(gè)治療指南，但是因?yàn)樗木窒扌裕颊哌x擇治療方案是應(yīng)根據(jù)個(gè)體采用個(gè)體化的治療，而不能簡(jiǎn)單的基于指南選擇。非肝硬化肝癌患者沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的行手術(shù)R0切除是最佳選擇。肝硬化肝癌患者BCLC 0期或A期，肝功能A級(jí)的患者可以采用手術(shù)治療。肝癌患者符合標(biāo)準(zhǔn)的可以行肝移植。不能手術(shù)切除的肝癌患者可選擇局部治療。中期肝癌的姑息性介入治療，需要較好的肝功能。索拉非尼是晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。單純的手術(shù)或者化療已不能滿足臨床需求，聯(lián)合治療已經(jīng)成為目前的趨勢(shì)，如何根據(jù)患者個(gè)體情況選擇合適的治療方案，何種聯(lián)合治療方案將使患者受益是今后關(guān)注的重點(diǎn)。

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